GMP計(jì)算機(jī)系統(tǒng)驗(yàn)證操作指南一、引言在藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理中，計(jì)算機(jī)系統(tǒng)（如生產(chǎn)管理系統(tǒng)、實(shí)驗(yàn)室信息管理系統(tǒng)、設(shè)備控制系統(tǒng)等）的廣泛應(yīng)用對(duì)數(shù)據(jù)完整性與系統(tǒng)可靠性提出了嚴(yán)格要求。GMP計(jì)算機(jī)系統(tǒng)驗(yàn)證通過(guò)規(guī)范的流程確認(rèn)系統(tǒng)符合法規(guī)要求、滿足業(yè)務(wù)需求，是保障藥品質(zhì)量、應(yīng)對(duì)監(jiān)管審計(jì)的核心環(huán)節(jié)。本文結(jié)合法規(guī)要求與實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，梳理驗(yàn)證全流程的操作要點(diǎn)，為企業(yè)提供實(shí)用的驗(yàn)證指引。二、驗(yàn)證的法規(guī)與指南依據(jù)（一）國(guó)內(nèi)法規(guī)《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》附錄《計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)》：要求計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)的生命周期管理（從設(shè)計(jì)到退役）需通過(guò)驗(yàn)證或確認(rèn)，確保數(shù)據(jù)完整、可追溯。藥品監(jiān)管部門(mén)發(fā)布的相關(guān)指導(dǎo)原則：如《計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)驗(yàn)證》技術(shù)指南，明確驗(yàn)證階段劃分、文檔要求等。（二）國(guó)際規(guī)范與指南歐盟GMP附錄11：強(qiáng)調(diào)電子數(shù)據(jù)的完整性、審計(jì)追蹤、權(quán)限管理，驗(yàn)證需覆蓋系統(tǒng)全生命周期。GAMP5（良好自動(dòng)化生產(chǎn)規(guī)范第5版）：提供“基于風(fēng)險(xiǎn)的驗(yàn)證”方法，將系統(tǒng)分為4類(lèi)（如類(lèi)別4為“定制系統(tǒng)”），指導(dǎo)企業(yè)根據(jù)系統(tǒng)復(fù)雜度調(diào)整驗(yàn)證深度。FDA21CFRPart11：規(guī)范電子記錄與電子簽名的合規(guī)性，驗(yàn)證需確保電子數(shù)據(jù)的真實(shí)性、不可篡改性。三、驗(yàn)證生命周期的操作要點(diǎn)（一）需求分析與規(guī)劃1.用戶需求規(guī)范（URS）編寫(xiě)URS是驗(yàn)證的“源頭”，需明確系統(tǒng)的功能、性能、合規(guī)性要求：功能需求：結(jié)合業(yè)務(wù)流程（如生產(chǎn)排程、檢驗(yàn)流程、設(shè)備控制），描述系統(tǒng)需實(shí)現(xiàn)的操作（如數(shù)據(jù)錄入、審批、報(bào)表生成）。性能需求：定義系統(tǒng)響應(yīng)時(shí)間（如“報(bào)表生成≤30秒”）、并發(fā)用戶數(shù)（如“支持50人同時(shí)在線”）、數(shù)據(jù)存儲(chǔ)周期（如“關(guān)鍵數(shù)據(jù)保存10年”）。合規(guī)性需求：明確審計(jì)追蹤（如“記錄所有數(shù)據(jù)修改操作，含修改人、時(shí)間、原因”）、電子簽名（如“符合FDAPart11要求”）、權(quán)限分級(jí)（如“管理員/操作員/審核員權(quán)限分離”）。2.項(xiàng)目計(jì)劃制定組建跨部門(mén)驗(yàn)證團(tuán)隊(duì)（IT、質(zhì)量、生產(chǎn)、用戶代表），明確：各階段時(shí)間節(jié)點(diǎn)（如URS編寫(xiě)2周、IQ實(shí)施1周）；資源分配（如硬件/軟件測(cè)試工具、文檔模板）；風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估計(jì)劃（識(shí)別潛在風(fēng)險(xiǎn)，如“數(shù)據(jù)丟失風(fēng)險(xiǎn)”，提前制定應(yīng)對(duì)措施）。（二）設(shè)計(jì)確認(rèn)（DQ）DQ的核心是驗(yàn)證“設(shè)計(jì)是否滿足URS”，需審核系統(tǒng)設(shè)計(jì)文檔（如供應(yīng)商提供的功能設(shè)計(jì)說(shuō)明書(shū)、硬件架構(gòu)圖）：硬件設(shè)計(jì)：檢查服務(wù)器配置（如CPU、內(nèi)存）、網(wǎng)絡(luò)拓?fù)洌ㄈ缛哂鄠浞輽C(jī)制）是否滿足性能需求。軟件設(shè)計(jì)：驗(yàn)證模塊功能（如“檢驗(yàn)數(shù)據(jù)自動(dòng)計(jì)算”）、數(shù)據(jù)流程（如“生產(chǎn)數(shù)據(jù)從設(shè)備自動(dòng)采集至系統(tǒng)”）是否符合URS。合規(guī)性設(shè)計(jì)：確認(rèn)審計(jì)追蹤、電子簽名、權(quán)限管理的設(shè)計(jì)邏輯（如“修改數(shù)據(jù)需二級(jí)審批”）。若設(shè)計(jì)存在偏差（如“審計(jì)追蹤未記錄修改原因”），需要求供應(yīng)商整改，記錄偏差及整改結(jié)果，直至設(shè)計(jì)完全滿足URS。（三）安裝確認(rèn)（IQ）IQ聚焦“系統(tǒng)安裝是否符合設(shè)計(jì)要求”，分為硬件安裝確認(rèn)與軟件安裝確認(rèn)：1.硬件安裝確認(rèn)核對(duì)硬件清單（服務(wù)器、工作站、打印機(jī)等）與設(shè)計(jì)一致，記錄型號(hào)、序列號(hào)；確認(rèn)安裝環(huán)境（如機(jī)房溫濕度18-26℃、供電穩(wěn)定、網(wǎng)絡(luò)連通性）；測(cè)試硬件功能（如服務(wù)器開(kāi)機(jī)自檢、工作站外設(shè)連接）。2.軟件安裝確認(rèn)核對(duì)軟件版本（如“ERP系統(tǒng)V3.0”）、安裝介質(zhì)（如正版光盤(pán)、授權(quán)文件）；按設(shè)計(jì)文檔執(zhí)行安裝步驟，記錄安裝路徑、配置參數(shù)（如數(shù)據(jù)庫(kù)連接字符串）；驗(yàn)證軟件與硬件的兼容性（如“WindowsServer2019上成功安裝LIMS系統(tǒng)”）；檢查權(quán)限設(shè)置（如“普通用戶無(wú)系統(tǒng)配置修改權(quán)限”）。（四）運(yùn)行確認(rèn)（OQ）OQ通過(guò)測(cè)試用例驗(yàn)證系統(tǒng)功能是否符合設(shè)計(jì)，需覆蓋“正常、邊界、故障”場(chǎng)景：1.功能測(cè)試編寫(xiě)測(cè)試用例（如“用戶A錄入生產(chǎn)數(shù)據(jù)后，審核員B可在2小時(shí)內(nèi)收到審批提醒”）；執(zhí)行測(cè)試，記錄“預(yù)期結(jié)果”與“實(shí)際結(jié)果”，若存在偏差（如“審批提醒延遲3小時(shí)”），需分析原因（如“郵件服務(wù)器配置錯(cuò)誤”）并整改。2.邊界測(cè)試模擬極限場(chǎng)景（如“50人同時(shí)提交檢驗(yàn)報(bào)告”“導(dǎo)入數(shù)萬(wàn)條歷史數(shù)據(jù)”），驗(yàn)證系統(tǒng)穩(wěn)定性（如“無(wú)崩潰、響應(yīng)時(shí)間≤1分鐘”）。3.故障測(cè)試模擬硬件故障（如“斷開(kāi)服務(wù)器網(wǎng)絡(luò)”“關(guān)閉數(shù)據(jù)庫(kù)服務(wù)”）、軟件異常（如“輸入非法字符”）；驗(yàn)證系統(tǒng)的錯(cuò)誤處理（如“彈出明確報(bào)錯(cuò)提示”）、恢復(fù)能力（如“重啟后數(shù)據(jù)無(wú)丟失”）；檢查審計(jì)追蹤是否記錄故障事件（如“系統(tǒng)自動(dòng)記錄‘?dāng)?shù)據(jù)庫(kù)服務(wù)中斷’，含時(shí)間、影響范圍”）。（五）性能確認(rèn)（PQ）PQ需在模擬或?qū)嶋H生產(chǎn)環(huán)境中驗(yàn)證系統(tǒng)的“實(shí)用性與可靠性”：1.模擬生產(chǎn)環(huán)境測(cè)試搭建接近實(shí)際的測(cè)試環(huán)境（如“按日常生產(chǎn)負(fù)荷生成數(shù)百條批記錄”）；驗(yàn)證數(shù)據(jù)準(zhǔn)確性（如“系統(tǒng)計(jì)算的收率與手工計(jì)算一致”）、流程合規(guī)性（如“檢驗(yàn)報(bào)告審批流程符合SOP”）、響應(yīng)時(shí)間（如“批記錄查詢(xún)≤5秒”）。2.實(shí)際生產(chǎn)環(huán)境測(cè)試（可選）在生產(chǎn)期間同步運(yùn)行系統(tǒng)，收集真實(shí)數(shù)據(jù)（如“記錄1個(gè)月內(nèi)的生產(chǎn)排程執(zhí)行情況”）；確認(rèn)系統(tǒng)在真實(shí)場(chǎng)景下的穩(wěn)定性（如“無(wú)數(shù)據(jù)錯(cuò)誤、流程卡頓”）。（六）驗(yàn)證報(bào)告與批準(zhǔn)匯總各階段文檔（URS、DQ報(bào)告、IQ/OQ/PQ方案與報(bào)告、偏差處理記錄），編寫(xiě)驗(yàn)證總結(jié)報(bào)告：說(shuō)明系統(tǒng)是否滿足“法規(guī)要求、URS、設(shè)計(jì)要求”；總結(jié)驗(yàn)證過(guò)程中的偏差及整改結(jié)果；推薦“系統(tǒng)是否批準(zhǔn)投入使用”。報(bào)告需經(jīng)質(zhì)量部門(mén)/驗(yàn)證委員會(huì)審核，批準(zhǔn)后方可正式運(yùn)行。（七）再驗(yàn)證與變更控制1.再驗(yàn)證觸發(fā)條件系統(tǒng)升級(jí)（如軟件版本從V3.0升至V4.0）；硬件更換（如服務(wù)器遷移至新機(jī)房）；關(guān)鍵參數(shù)變更（如數(shù)據(jù)存儲(chǔ)周期從5年改為10年）；法規(guī)要求變化（如新增“電子數(shù)據(jù)加密”要求）；系統(tǒng)故障修復(fù)后（如數(shù)據(jù)庫(kù)損壞后恢復(fù)）。2.變更控制流程任何系統(tǒng)變更需經(jīng)“評(píng)估→審批→實(shí)施→驗(yàn)證”：評(píng)估：分析變更對(duì)系統(tǒng)功能、合規(guī)性的影響（如“更換服務(wù)器是否影響數(shù)據(jù)完整性”）；審批：質(zhì)量部門(mén)或驗(yàn)證委員會(huì)批準(zhǔn)變更方案；實(shí)施：按方案執(zhí)行變更，記錄操作過(guò)程；驗(yàn)證：對(duì)變更部分進(jìn)行驗(yàn)證（如僅重做OQ/PQ），確保系統(tǒng)仍符合要求。四、文檔管理：驗(yàn)證的“證據(jù)鏈”驗(yàn)證全過(guò)程需形成可追溯的文檔體系，包括：前期文檔：URS、設(shè)計(jì)文檔、項(xiàng)目計(jì)劃、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估報(bào)告；過(guò)程文檔：IQ/OQ/PQ方案與報(bào)告、測(cè)試記錄（含測(cè)試用例、原始數(shù)據(jù)、偏差處理）；后期文檔：驗(yàn)證總結(jié)報(bào)告、批準(zhǔn)文件、變更記錄、培訓(xùn)記錄（如“用戶操作培訓(xùn)簽到表”）。文檔需編號(hào)、歸檔，保存至系統(tǒng)退役后至少5年（或法規(guī)要求的更長(zhǎng)時(shí)間），便于監(jiān)管審計(jì)時(shí)快速追溯。五、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與管理采用“基于風(fēng)險(xiǎn)的驗(yàn)證”方法（如FMEA），識(shí)別系統(tǒng)潛在風(fēng)險(xiǎn)并制定控制措施：（一）風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別數(shù)據(jù)風(fēng)險(xiǎn)：如“數(shù)據(jù)篡改”“審計(jì)追蹤失效”；系統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)：如“硬件故障導(dǎo)致生產(chǎn)停滯”“軟件漏洞被攻擊”；合規(guī)風(fēng)險(xiǎn)：如“電子簽名不符合FDAPart11”。（二）風(fēng)險(xiǎn)控制數(shù)據(jù)風(fēng)險(xiǎn)：設(shè)置“雙人復(fù)核+電子簽名”、定期備份數(shù)據(jù)（如“每日增量備份，每周全量備份”）、審計(jì)追蹤自動(dòng)歸檔；系統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)：配置冗余硬件（如雙機(jī)熱備）、部署防火墻與殺毒軟件、制定應(yīng)急預(yù)案（如“系統(tǒng)故障時(shí)切換至手工流程”）；合規(guī)風(fēng)險(xiǎn)：在URS階段明確合規(guī)要求，DQ階段審核設(shè)計(jì)合規(guī)性，驗(yàn)證過(guò)程中重點(diǎn)測(cè)試合規(guī)功能。六、常見(jiàn)問(wèn)題及應(yīng)對(duì)策略（一）數(shù)據(jù)完整性問(wèn)題表現(xiàn)：數(shù)據(jù)被篡改、審計(jì)追蹤記錄不完整；應(yīng)對(duì)：加強(qiáng)權(quán)限管理（如“禁止普通用戶修改歷史數(shù)據(jù)”）、定期檢查審計(jì)追蹤（如“每月導(dǎo)出審計(jì)日志，質(zhì)量部門(mén)審核”）、采用“寫(xiě)保護(hù)”存儲(chǔ)（如WORM光盤(pán)備份）。（二）系統(tǒng)兼容性問(wèn)題表現(xiàn)：新軟件與現(xiàn)有系統(tǒng)（如ERP與LIMS）數(shù)據(jù)互通失??；應(yīng)對(duì)：在IQ階段進(jìn)行兼容性測(cè)試，提前評(píng)估升級(jí)/更換的影響，要求供應(yīng)商提供“接口開(kāi)發(fā)文檔”，驗(yàn)證數(shù)據(jù)傳輸?shù)臏?zhǔn)確性。（三）驗(yàn)證文檔不規(guī)范表現(xiàn)：測(cè)試記錄模糊（如“功能正?！睙o(wú)具體數(shù)據(jù)）、偏差處理無(wú)結(jié)論；應(yīng)對(duì)：制定文檔模板（如“測(cè)試用例需包含‘步驟、預(yù)期結(jié)果、實(shí)際結(jié)果、偏差描述、整改措施’”）、培訓(xùn)驗(yàn)證人員（如“組織文檔編寫(xiě)專(zhuān)項(xiàng)培訓(xùn)”）、嚴(yán)格審核文檔（如“質(zhì)量部門(mén)逐頁(yè)審核測(cè)試