創(chuàng)新與融合:下一代創(chuàng)新藥十年探索細(xì)胞基因療法、抗體偶聯(lián)藥物、雙/多特異性抗體研究報告InnovationandConvergence:ADecadeofNext-GenerationDrugDiscovery前言01細(xì)胞基因療法04細(xì)胞基因療法基本概念CGT監(jiān)管政策簡介CGT領(lǐng)域投融資情況分析重點(diǎn)上市產(chǎn)品市場規(guī)模雙靶點(diǎn)細(xì)胞療法設(shè)計(jì)：避免腫瘤細(xì)胞抗原逃逸表達(dá)細(xì)胞因子/抗體：增強(qiáng)細(xì)胞增殖和療效邏輯門控CAR-T：提高安全性的新策略通用細(xì)胞療法：縮短患者等待周期，提高產(chǎn)品一致性iPSC來源細(xì)胞：具有無限擴(kuò)增潛力，理想的細(xì)胞來源invivo細(xì)胞療法：體內(nèi)定向修飾細(xì)胞，無需體外處理CGT重點(diǎn)類型研發(fā)格局分析08?全球整體產(chǎn)品數(shù)量及研發(fā)階段分布08?CAR-T細(xì)胞療法09?TCR-T細(xì)胞療法13?腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞15?干細(xì)胞療法16?外泌體22中國CGT療法注冊進(jìn)展23?中國細(xì)胞療法注冊進(jìn)展23?中國基因療法注冊進(jìn)展25干細(xì)胞療法生產(chǎn)工藝32免疫細(xì)胞療法生產(chǎn)工藝35基因療法生產(chǎn)工藝3602抗體偶聯(lián)藥物4040ADC監(jiān)管政策簡介40ADC產(chǎn)品數(shù)量及研發(fā)階段分布ADC基本作用機(jī)制40熱門靶點(diǎn)分析ADC領(lǐng)域投融資情況重點(diǎn)適應(yīng)癥分析ADC領(lǐng)域醫(yī)藥交易情況42主要研發(fā)機(jī)構(gòu)分析ADC上市產(chǎn)品及市場規(guī)模44中國ADC注冊申報情況49Payload的趨勢及新型設(shè)計(jì)49ADC的生產(chǎn)工藝的特點(diǎn)linker的趨勢及新型設(shè)計(jì)ADC的偶聯(lián)工藝及方案偶聯(lián)方式的趨勢及新型設(shè)計(jì)ADC的超濾工藝及方案特殊類型偶聯(lián)藥物的研發(fā)進(jìn)展ADC的過濾工藝方案適應(yīng)癥拓展及聯(lián)合用藥策略ADC的層析工藝及方案ADC的制劑工藝方案ADC創(chuàng)新一次性解決方案雙/多抗藥物發(fā)展背景62雙抗基本作用機(jī)制62雙/多抗產(chǎn)品數(shù)量及研發(fā)階段分布68雙抗領(lǐng)域投融資情況63熱門靶點(diǎn)及靶點(diǎn)組合分析68雙/多抗領(lǐng)域醫(yī)藥交易情況64重點(diǎn)適應(yīng)癥分析69雙抗上市產(chǎn)品及市場規(guī)模66主要研發(fā)機(jī)構(gòu)分析70中國雙/多抗注冊申報情況71雙抗/多抗藥物發(fā)展趨勢TCE療法72特殊類型雙抗藥物的研發(fā)進(jìn)展73聯(lián)合用藥策略未來展望75前言前言醫(yī)療需求驅(qū)動創(chuàng)新藥研發(fā)范式變革。長期以來，以傳統(tǒng)小分子和單抗為代表的藥物顯著改善了眾多患者的健康狀況，但在應(yīng)對諸多復(fù)雜疾病，尤其是癌癥、遺傳性疾病、神經(jīng)退行性疾病、自身免疫性疾病時仍面臨多重挑戰(zhàn)，傳統(tǒng)療法在靶向性、療效深度、持久性以及可及靶點(diǎn)范圍等方面存在局限性。同時，許多疾病的根源在于基因異?；蛱囟?xì)胞功能喪失，傳統(tǒng)療法難以根本性治愈。在這樣的背景下，以突破性技術(shù)為驅(qū)動力的“下一代創(chuàng)新藥”研發(fā)浪潮正在全球范圍內(nèi)洶涌澎湃，這些醫(yī)藥最前沿的創(chuàng)新力量，有望為患者帶來治愈或長期緩解的曙光，并深刻重塑藥物研發(fā)的格局。作用機(jī)制、復(fù)雜工程技術(shù)和深刻生物學(xué)見解開發(fā)出來的一類具有突破性治療潛力的創(chuàng)新療法。其核心特征可概括為以下幾點(diǎn)：?作用機(jī)制創(chuàng)新：不局限于傳統(tǒng)的作用模式，而是通過更直接地干預(yù)疾病根源（如基因編輯修復(fù)?高度靶向性與靶點(diǎn)突破：能夠精準(zhǔn)作用于傳統(tǒng)療法難以企及的靶點(diǎn)，如胞內(nèi)靶點(diǎn)（靶向蛋白降?治療潛力：有潛力達(dá)到比傳統(tǒng)療法更深入、更持久、甚至是一次性功能性治愈的療效。近十年，下一代創(chuàng)新藥已成為全球醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)關(guān)注的焦點(diǎn)。聚焦關(guān)鍵維度如投融資、跨國巨頭戰(zhàn)略布局、重大交易并購、明星產(chǎn)品表現(xiàn)、積極臨床數(shù)據(jù)以及研發(fā)管線及臨床試驗(yàn)的動態(tài)趨勢來看，細(xì)胞療法(CellTherapy)、基因療法(GeneTherapy)、抗體偶聯(lián)藥Therapeutics)、靶向蛋白降解劑(TargetedProteinDegradation)等類型產(chǎn)品在這十年里管線數(shù)量和臨床試驗(yàn)快速增加，不斷取得積極臨床結(jié)果，也獲得了頭部投資機(jī)構(gòu)和藥企的布局，促成多筆重磅交易/并購，上市產(chǎn)品銷售規(guī)模持續(xù)增長，重磅炸彈產(chǎn)品已經(jīng)出現(xiàn)，已經(jīng)無可爭議地確立為下一代創(chuàng)新藥的核心支柱。中國企業(yè)這十年掀起了一場創(chuàng)新浪潮，下一代藥物在其中扮演著日益重要的角色。根據(jù)此前NatureReviewsDrugDiscovery文章，下一代創(chuàng)新藥在中國企業(yè)在研管線中的占比從2021年的62%，已經(jīng)成為驅(qū)動中國本土醫(yī)藥創(chuàng)新能力系統(tǒng)性崛起的關(guān)鍵基石和最具象的體現(xiàn)。表1下一代創(chuàng)新藥主要類型數(shù)據(jù)來源：醫(yī)藥魔方NextPharma?數(shù)據(jù)庫下一代創(chuàng)新藥不僅是技術(shù)上的創(chuàng)新，更在多個維度上展現(xiàn)出超越傳統(tǒng)小分子和單抗的顯著優(yōu)勢。例如：細(xì)胞療法以活細(xì)胞作為治療藥物，通過多種機(jī)制發(fā)揮作用，在腫瘤和組織損傷等疾病領(lǐng)域能夠提供更有效的治療；基因療法從基因?qū)用娓深A(yù)疾病，能夠一次性修復(fù)基因缺陷，針對遺傳性疾病具有顯著優(yōu)勢；抗體偶聯(lián)藥物利用抗體實(shí)現(xiàn)特異性，能夠帶來療效和安全性的提升；靶向蛋白降解劑能夠攻克傳統(tǒng)小分子不可成藥靶點(diǎn)，實(shí)現(xiàn)靶蛋白深度降解。表2下一代創(chuàng)新藥潛在優(yōu)勢總結(jié)下一代創(chuàng)新藥正處于前所未有的研發(fā)活躍期，近年上市產(chǎn)品快速增加，市場規(guī)模不斷取得突破，細(xì)胞基因療法、抗體偶聯(lián)藥物、雙/多特異性抗體等領(lǐng)域均已出現(xiàn)了銷售額超10億美元的產(chǎn)品，重磅交易并購頻發(fā)。中國企業(yè)緊跟全球新興技術(shù)迭代的腳步，已成為全球生物制藥創(chuàng)新的重要力量，尤其在細(xì)胞基因療法、抗體偶聯(lián)藥物、雙/多特異性抗體三大領(lǐng)域，在研產(chǎn)品數(shù)量位于全球首位，比例占全球的一半甚至以上。圖1全球在研下一代創(chuàng)新藥數(shù)量統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)來源：醫(yī)藥魔方NextPharma?數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)說明：統(tǒng)計(jì)研發(fā)階段為申報臨床-申請上市且研發(fā)狀態(tài)為Active的創(chuàng)新藥管線；國家/地區(qū)以參與研發(fā)的企業(yè)所在地區(qū)分，中國數(shù)據(jù)包含港澳臺，同一管線具有多個國家/地區(qū)的企業(yè)重復(fù)統(tǒng)計(jì)；統(tǒng)計(jì)時間截至2025.05.22靶向蛋白降解劑等多個技術(shù)平臺數(shù)以千計(jì)的項(xiàng)目，昭示著下一代創(chuàng)新藥正從探索階段邁入成熟發(fā)展和臨床驗(yàn)證的高峰期。本報告將重點(diǎn)分析以下三類在全球特別是中國研發(fā)管線數(shù)量龐大、商業(yè)前景廣闊、臨床關(guān)注度極高、且對中國醫(yī)藥創(chuàng)新和患者可及性具有戰(zhàn)略意義的核心領(lǐng)域：細(xì)胞基因療法、抗體偶聯(lián)藥物、雙/多抗。通過對這三類核心下一代創(chuàng)新藥的深度剖析，本報告旨在勾勒其技術(shù)精髓、評估其現(xiàn)狀挑戰(zhàn)、細(xì)胞與基因療法（CellandGeneTherapy,CGT）是生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的革命性技術(shù)，近年來產(chǎn)品研發(fā)呈爆發(fā)式增長，每年均有多款產(chǎn)品獲批上市，為難治疾病提供了有效的治療手段。細(xì)胞與基因療法通過修飾或操縱人類細(xì)胞或基因以治療疾病，產(chǎn)品類型復(fù)雜多樣，其核心分為細(xì)胞療法和基因療法兩大方向。細(xì)胞療法指自體、異體或異種細(xì)胞通過離體增殖、擴(kuò)增、選擇、藥理處理或以其他方式改變生物學(xué)特性得到的產(chǎn)品，例如免疫細(xì)胞、干細(xì)胞以及其他類型的體細(xì)胞。對于經(jīng)基因修飾的細(xì)胞療法（如CAR-T細(xì)胞療法具有基因療法和細(xì)胞療法的雙重特征，因其最終藥物形式為細(xì)胞，一般認(rèn)定為細(xì)胞療法，在本報告中亦作為細(xì)胞療法進(jìn)行分析。基因療法在廣義上指使用遺傳物質(zhì)以修飾或操縱基因產(chǎn)物的表達(dá)或改變活細(xì)胞的生物學(xué)特性且用于治療用途的產(chǎn)品，具體包括經(jīng)典基因療法（以病毒或非病毒載體遞送的遺傳物質(zhì)）、基因編輯療法（對人體基因組特定位點(diǎn)醫(yī)學(xué)療法一般也被納入CGT的范疇。圖2細(xì)胞基因療法的分類CGT療法自體、異體或異種細(xì)胞通過離體增方式改變生物學(xué)特性得到的產(chǎn)品?免疫細(xì)胞胞等）?干細(xì)胞（造血干細(xì)胞、間充質(zhì)干細(xì)胞、神經(jīng)干細(xì)胞等）?基因修飾細(xì)胞細(xì)胞等）?其他細(xì)胞使用遺傳物質(zhì)以修飾或操縱基因產(chǎn)物的表達(dá)或改變活細(xì)胞的生物學(xué)特性且用于治療用途的產(chǎn)品使用遺傳物質(zhì)以修飾或操縱基因產(chǎn)物的表達(dá)或改變活細(xì)胞的生物學(xué)特性且用于治療用途的產(chǎn)品?基因療法（以病毒或非病毒載體遞送的遺傳物質(zhì)）?基因編輯療法（對人體基因組特定位點(diǎn)進(jìn)行插入、?RNA編輯療法?表觀遺傳編輯其他新興生物醫(yī)學(xué)療法?溶瘤病毒?溶瘤細(xì)菌（沙門氏菌等）?細(xì)胞外囊泡?外泌體無實(shí)質(zhì)修改，且僅用于移植替代原有組織功能的細(xì)胞/組織產(chǎn)品?組織療法（組織工程皮膚、組織工程軟骨、組織工程角膜等）細(xì)胞基因療法細(xì)胞基因療法細(xì)胞與基因療法技術(shù)復(fù)雜，個性化程度高，研發(fā)制造難度大，這對企業(yè)和監(jiān)管機(jī)構(gòu)提出了更高的要求。各個國家地區(qū)對于細(xì)胞和基因療法的監(jiān)管政策也在不斷改進(jìn)和完善中，以下對美國、歐盟、日本和中國的細(xì)胞和基因療法監(jiān)管政策進(jìn)行簡要介紹。?美國細(xì)胞與基因療法監(jiān)管政策章節(jié)）兩大類進(jìn)行管理。低風(fēng)險的產(chǎn)品不采用藥品的監(jiān)管模式，只需要在FDA對其細(xì)胞產(chǎn)品機(jī)構(gòu)和產(chǎn)品進(jìn)行登記，不需要申請上市前評估，定期接受FDA檢查。高風(fēng)險細(xì)胞治療以及基因治療產(chǎn)品被視為生物藥類產(chǎn)品，除需進(jìn)行機(jī)構(gòu)?歐盟細(xì)胞與基因療法監(jiān)管政策歐盟藥品管理局（EMA）對于細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品按照人用藥品進(jìn)行管理。將基因治療產(chǎn)品、細(xì)胞治療產(chǎn)品和組織工程產(chǎn)品定義為先進(jìn)醫(yī)療產(chǎn)品（ATMPs包括體細(xì)胞治療、基因治療或組織工程為基礎(chǔ)的人用藥產(chǎn)品。EMA以專門的規(guī)定對此類產(chǎn)品進(jìn)行集中審評管理，包括產(chǎn)品生產(chǎn)要求、技術(shù)要求、獲準(zhǔn)上市的程序、臨床試驗(yàn)要求等。細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品按照藥品申報，由EMA下設(shè)的先進(jìn)療法委員會這一多學(xué)科委員會進(jìn)行審評，審評意見交由人用藥歐盟《先進(jìn)治療醫(yī)學(xué)產(chǎn)品法規(guī)》中提出了“醫(yī)院豁免”條款，允許醫(yī)生在經(jīng)過安全性和有效性驗(yàn)證后，為患者個體進(jìn)行治療，主要限定于在醫(yī)療機(jī)構(gòu)中進(jìn)行的個體細(xì)胞治療。?日本細(xì)胞與基因療法監(jiān)管政策日本將細(xì)胞治療、基因治療、組織工程產(chǎn)品從藥品、醫(yī)療器械的再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品中獨(dú)立出來單獨(dú)監(jiān)管，并于2013供了法律依據(jù)。日本對細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品實(shí)行雙軌制管理。僅在診所或醫(yī)院等機(jī)構(gòu)內(nèi)部實(shí)施的免疫細(xì)胞采集和治療，以及目的的細(xì)胞治療產(chǎn)品或如果有第三方企業(yè)等介入免疫細(xì)胞的基因操作、加工制備、生產(chǎn)銷售等，則由藥品醫(yī)療器械?中國細(xì)胞與基因療法監(jiān)管政策我國細(xì)胞和基因治療基礎(chǔ)研究和臨床試驗(yàn)開展的相對較早，經(jīng)歷了多個階段、多種模式的探索。2009年開始，中國對于細(xì)胞和基因療法加強(qiáng)監(jiān)管，原國家衛(wèi)生部發(fā)布《醫(yī)療技術(shù)臨床應(yīng)用管理辦法》，將細(xì)胞治療和基因治療作開展干細(xì)胞臨床研究機(jī)構(gòu)備案工作的通知》，禁止干細(xì)胞和免疫細(xì)胞等第三類醫(yī)療技術(shù)的臨床應(yīng)用，同時對干細(xì)胞臨床研究進(jìn)行備案管理。2017年12月，國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布施行《生物制品注冊分類及申報資臨床研究和轉(zhuǎn)化應(yīng)用管理辦法(試行)》，體細(xì)胞療法允許在備案醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)用，將干細(xì)胞產(chǎn)品劃分為生物醫(yī)學(xué)新技術(shù)(高風(fēng)險)，實(shí)行干細(xì)胞臨床研究機(jī)構(gòu)和項(xiàng)目的雙備案。至此，我國現(xiàn)行的細(xì)胞治療臨床研究及應(yīng)用的監(jiān)督管理制度形成以風(fēng)險管理為基礎(chǔ)的雙軌制，包括藥品路徑向NMPA申報，按照生物制品審評審批上市，或由國家衛(wèi)生健康委員會對醫(yī)療技術(shù)施行備案管理。2024年以來，藥品審評中心發(fā)布了一系列關(guān)于CGT的究、臨床研究提出了更加明確的規(guī)范和指導(dǎo)。2024年7月，國務(wù)院常務(wù)會議審議通過《全鏈條支持創(chuàng)新藥發(fā)展實(shí)施方此外，廣州、北京、上海等地紛紛發(fā)布具體支持創(chuàng)新藥高質(zhì)量發(fā)展的文件，支持細(xì)胞與基因治療產(chǎn)品的研發(fā)和臨床轉(zhuǎn)化。海南博鰲樂城出臺生物醫(yī)學(xué)新技術(shù)促進(jìn)規(guī)定，將細(xì)胞治療、基因治療、組織工程等生物醫(yī)學(xué)新技術(shù)納入適用范圍，建立覆蓋臨床研究、轉(zhuǎn)化應(yīng)用、監(jiān)督管理的全鏈條規(guī)范，促進(jìn)國內(nèi)外CGT產(chǎn)品的臨床研究和轉(zhuǎn)化應(yīng)用。圖3中美歐日CGT監(jiān)管體系總結(jié)以藥品監(jiān)管為主以藥品監(jiān)管為主《先進(jìn)治療技術(shù)醫(yī)學(xué)產(chǎn)品法規(guī)》上市許可集中審評程序各成員國監(jiān)管機(jī)構(gòu)不適用雙軌制上市許可申請條件/時間限制許可員會/基因治療臨床研究審查《再生醫(yī)學(xué)安全法》不適用雙軌制《藥品注冊管理辦法》《生物制品注冊分類及申報資料要求》認(rèn)定程序衛(wèi)健委《體細(xì)胞治療臨床研究和轉(zhuǎn)化應(yīng)用管理辦法(試行)》備案制不適用單軌制《21世紀(jì)治愈法案》認(rèn)定備案制不適用監(jiān)管機(jī)構(gòu)法規(guī)指南申報方式加速審評政策監(jiān)管機(jī)構(gòu)法規(guī)指南申報方式加速審評政策藥品監(jiān)管路徑數(shù)據(jù)說明：1.OTP:治療性產(chǎn)品辦公室；2.CBER：生物制品審評與研究中心；3.CAT:先進(jìn)療法委員會；4.OCTP:細(xì)胞與組織產(chǎn)品辦公室；5.PMDA:藥品醫(yī)療器械綜合數(shù)據(jù)來源：盧加琪,劉丹,寇雅真,等.我國先進(jìn)治療藥品的范圍及分類研究和建議[J].中國食品藥品監(jiān)管,2024,(05):10-25.引用來源：虞淦軍,吳艷峰,汪珂,等.國際細(xì)胞和基因治療制品監(jiān)管比較及對我國的啟示[J].中國食品藥品監(jiān)管,2019(8):4-19.近10年國內(nèi)外CGT研發(fā)企業(yè)融資事件數(shù)量逐年增加，在2021年達(dá)到頂峰，但由于整體經(jīng)濟(jì)環(huán)境受冷，2022年后有所回落。即使如此，中國CGT企業(yè)融資事件占比總體呈現(xiàn)增長趨勢，顯示出資本市場對國內(nèi)CGT企業(yè)較高的關(guān)注度。圖4中外醫(yī)藥企業(yè)歷年融資事件數(shù)量統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)來源：醫(yī)藥魔方InvestGO?數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)說明：數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)截至2025.04.22國內(nèi)外CGT企業(yè)發(fā)展階段相對不同，中國CGT企業(yè)大多尚處于早期發(fā)展階段，完成IPO的企業(yè)很少。從融資輪次看，中國CGT企業(yè)融資事件主要為早期至A輪融資，而IPO事件及上市后融資事件極少，而國外CGT企業(yè)IPO事件及上市后融資事件占比約為一半。而且中國CGT企業(yè)的融資金額相較于國外企業(yè)也有較大的差距。相對而言，中國CAR-T企業(yè)格外受資本市場青睞，2016-2021年期間，中國CAR-T企業(yè)融資金額占中國CGT企業(yè)融資總金額比例均和基因療法領(lǐng)域，中國企業(yè)融資金額與國外差距較大。CGT研發(fā)對合同開發(fā)制造組織（CDMO）依賴性展迅速，完成大額融資。圖5中外CGT研發(fā)企業(yè)融資金額及IPO數(shù)量統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)來源：醫(yī)藥魔方InvestGO?數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)說明：數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)截至2025.04.22；僅統(tǒng)計(jì)公開披露的金額，不包含并購事件。細(xì)胞基因療法細(xì)胞基因療法CGT療法技術(shù)新穎，研發(fā)生產(chǎn)工藝復(fù)雜，成本高，導(dǎo)致CGT上市產(chǎn)品普遍定價昂貴，動輒在百萬美元以上，而CGT上市產(chǎn)品針對的大多為罕見病患者，目標(biāo)群體較窄，導(dǎo)致CGT的商業(yè)化面臨巨大挑戰(zhàn)。不過，憑借優(yōu)異的療效，近年CGT上市產(chǎn)品數(shù)量快速增加，重磅炸彈產(chǎn)品已經(jīng)出現(xiàn)，整體市場銷售額增長迅速，基因療法市場規(guī)模年復(fù)合增速在30%以上，CAR-T細(xì)胞療法市場規(guī)模年復(fù)合增速在40%以上。2021年，Novartis的SMN1基因療法Zolgensma銷售額達(dá)到13.6億美元，成為基因療法領(lǐng)域首款重磅炸彈產(chǎn)品，Zolgensma是一種一次性基因療法，通過AAV9載體遞送SMN1基因，用于治療兩歲以下患有脊髓性肌萎縮癥(SMA)且SMN1基因存在雙等位基因突變的兒科患者，最早于2019年5月在美國獲批，2020年3月和5月分別在日本和歐洲獲批。2022年，阿基侖賽（YescartaB細(xì)胞淋巴瘤的治療。2017年，復(fù)星凱瑞將阿基侖賽引進(jìn)中國，并于2021年6月在中國批準(zhǔn)上市，成為中國首個獲批上市的細(xì)胞療法。圖6CGT重點(diǎn)上市產(chǎn)品銷售額統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)來源：醫(yī)藥魔方NextPharma?數(shù)據(jù)庫，企業(yè)財(cái)報數(shù)據(jù)說明：部分CGT上市產(chǎn)品銷售額缺失?全球整體產(chǎn)品數(shù)量及研發(fā)階段分布細(xì)胞基因療法細(xì)胞基因療法和1636個（23%在細(xì)胞療法中，以T細(xì)胞和干細(xì)胞為主，NK細(xì)胞數(shù)量增長較快，目前已有524款產(chǎn)品；在基因療法300款，其中已開展臨床試驗(yàn)的有31款。洲、韓國開發(fā)的CGT產(chǎn)品也相對較多。圖7全球CGT療法類型及研發(fā)階段分布數(shù)據(jù)來源：醫(yī)藥魔方NextPharma?數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)說明：僅統(tǒng)計(jì)研發(fā)狀態(tài)active的產(chǎn)品，統(tǒng)計(jì)時間截至2025.05.15；同屬多種類型的產(chǎn)品重復(fù)統(tǒng)計(jì)；按地區(qū)統(tǒng)計(jì)時多個地區(qū)合作開發(fā)的產(chǎn)品重復(fù)統(tǒng)計(jì)T細(xì)胞是目前最多的CGT類型，其中，CAR-T細(xì)胞療法、TCR-T細(xì)胞療法和TIL細(xì)胞療法是當(dāng)前研發(fā)的熱點(diǎn)，近年持續(xù)取得研發(fā)注冊里程碑進(jìn)展。CAR-T細(xì)胞療法數(shù)量最多，有1901款，在T細(xì)胞療法中占比71%，自2017年8月TCR-T細(xì)胞療法和TIL細(xì)胞療法均迎來首款上市產(chǎn)品：Li?leucel是由美國IovanceBiotherapeutics公司開發(fā)的TIL療法，于2024年2月16日獲得美國FDA加速批準(zhǔn)，用于治療PD-1/PD-L1抑制劑治療后進(jìn)展的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者，這是全球首個獲批的腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞，標(biāo)志著細(xì)胞療法從血液瘤的治療成功拓展到實(shí)體瘤。Afamitresgeneautoleucel是由AdaptimmuneTherapeutics公司開發(fā)的一款靶向MAGE-A4抗原的TCR-T細(xì)胞療法，于2024年8月1日獲得美國FDA加速批準(zhǔn)，用于治療表達(dá)MAGE-A4抗原的不可切除或轉(zhuǎn)移性滑膜肉瘤成人患者，這是全球首個獲批的TCR-T療法，驗(yàn)證了TCR-T在實(shí)體瘤治療中的可行性，為CAR-T難以靶向的細(xì)胞內(nèi)抗原提供了新策略。CAR-T細(xì)胞療法代表了腫瘤免疫治療領(lǐng)域的一項(xiàng)革命性突破，其核心在于通過基因工程手段，將來自患者或者供體的T細(xì)胞改造為能夠精準(zhǔn)識別并高效清除腫瘤細(xì)胞的活體藥物。嵌合抗原受體（CAR）是一種人工設(shè)計(jì)的融合蛋白分子，其結(jié)構(gòu)包含多個關(guān)鍵功能域，最外側(cè)是抗原識別域，通常來源于抗體的單鏈可變區(qū)片段（scFv直接異性地識別腫瘤細(xì)胞表面的特定抗原；鉸鏈區(qū)提供了必要的空間靈活性，確保scFv能夠有效接觸到靶抗原；跨膜區(qū)則將整個CAR結(jié)構(gòu)錨定在T細(xì)胞膜上；胞內(nèi)信號域融合了激活信號（通常為CD3ζ鏈）和一個或多個共刺激分子（如CD28或4-1BB）的信號域。這種將抗原識別信號與T細(xì)胞內(nèi)在激活和共刺激信號偶聯(lián)的結(jié)構(gòu)，賦予了CAR-T細(xì)胞強(qiáng)大的、抗原特異性的免疫攻擊能力。圖8CAR結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)數(shù)據(jù)來源：TomasikJ,JasińskiM,BasakGW.NextgenerationsofCAR-Tcells-newtherapeuticopportunitiesinhematology?[J].FrontiersinImmunology,2022,13:1034707市產(chǎn)品共13款；國外CAR-T細(xì)胞療法有994款，國內(nèi)略低，為946款（中外共同開發(fā)的產(chǎn)品重復(fù)統(tǒng)計(jì)國外企業(yè)管線主要處于臨床前階段，而國內(nèi)大量產(chǎn)品已開展IIT臨床試驗(yàn)，大部分產(chǎn)品處于臨床前或1期臨床階段，3期臨床及上市產(chǎn)品非常少。異體（通用型）CAR-T細(xì)胞療法在生產(chǎn)和應(yīng)用方面具有顯著優(yōu)勢，數(shù)量有所增加，但目前在研產(chǎn)品仍以自體來源圖9中外企業(yè)開發(fā)的CAR-T全球最高研發(fā)階段分布數(shù)據(jù)來源：醫(yī)藥魔方NextPharma?數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)說明：僅統(tǒng)計(jì)研發(fā)狀態(tài)active的產(chǎn)品，統(tǒng)計(jì)時間截至2025.05.15；中外合作開發(fā)的產(chǎn)品重復(fù)統(tǒng)計(jì)中國企業(yè)開展的臨床試驗(yàn)主要為早期IIT臨床試驗(yàn)，試驗(yàn)開展地區(qū)主要為中國內(nèi)地。圖10中外企業(yè)申辦的CAR-T臨床試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)，201數(shù)據(jù)來源：醫(yī)藥魔方TrialiCube?數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)說明：按申辦方所在國家地區(qū)統(tǒng)計(jì)，同一臨床試驗(yàn)在不同登記平臺多次登記的，僅統(tǒng)計(jì)一次CAR-T細(xì)胞療法的靶點(diǎn)集中度較高，中外熱門靶點(diǎn)基本一致，CD19和BCMA是目前唯二有產(chǎn)品獲批的靶點(diǎn)，也是研發(fā)最為熱門的靶點(diǎn)，產(chǎn)品分別有393個和158個，獲批產(chǎn)品各有9個和4個。此外，針對血液瘤的CD22和CD20產(chǎn)品也相對較多。CAR-T細(xì)胞療法的應(yīng)用正在從血液瘤向?qū)嶓w瘤領(lǐng)域拓展，在國外企業(yè)TOP20靶點(diǎn)中，有13個靶點(diǎn)針對實(shí)體瘤。圖11中外企業(yè)開發(fā)的CAR-T管線TOP20靶點(diǎn)數(shù)據(jù)來源：醫(yī)藥魔方NextPharma?數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)說明：僅統(tǒng)計(jì)研發(fā)狀態(tài)active的產(chǎn)品，統(tǒng)計(jì)時間截至2025.05.15；中外合作開發(fā)的產(chǎn)品重復(fù)統(tǒng)計(jì)；針對實(shí)體瘤的靶點(diǎn)標(biāo)注為紫色CAR-T細(xì)胞療法在血液瘤領(lǐng)域顯示出革命性的治療效果，針對B細(xì)胞淋巴瘤和急性淋巴細(xì)胞白血病部分患者能夠?qū)崿F(xiàn)完全治愈，當(dāng)前在研CAR-T細(xì)胞療法正向?qū)嶓w瘤領(lǐng)域和免疫領(lǐng)域拓展，并取得了一定突破。在血液瘤領(lǐng)域，多發(fā)性骨髓瘤和B細(xì)胞淋巴瘤/白血病是CAR-T細(xì)胞療法的研發(fā)熱點(diǎn)，產(chǎn)品數(shù)量均在100個以上；如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、系統(tǒng)性硬化癥、重癥肌無力也是CAR-T研究的熱點(diǎn)，在初步臨床試驗(yàn)中觀察到積極的療效。圖12CAR-T細(xì)胞療法熱點(diǎn)疾病統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)來源：醫(yī)藥魔方NextPharma?數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)說明：僅統(tǒng)計(jì)研發(fā)狀態(tài)active的產(chǎn)品，統(tǒng)計(jì)時間截至2025.05.15；針對多個疾病的產(chǎn)品重復(fù)統(tǒng)計(jì)現(xiàn)已成為CAR-T細(xì)胞療法數(shù)量最多的企業(yè)；GileadSciences于2017年并購KitePharma，目前手握2款上市產(chǎn)品；Bristol-MyersSquibb也并購了JunoTherapeutics和2seventybio。圖13國內(nèi)外CAR-T細(xì)胞療法數(shù)量TOP10企業(yè)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)來源：醫(yī)藥魔方NextPharma?數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)說明：僅統(tǒng)計(jì)研發(fā)狀態(tài)active的產(chǎn)品，統(tǒng)計(jì)時間截至2025.05.15程技術(shù)，將特異性識別腫瘤相關(guān)抗原的T細(xì)胞受體（TCR）基因?qū)隩細(xì)胞，表達(dá)外源TCR的T細(xì)胞在體內(nèi)歸巢至腫瘤組圖14TCR-T細(xì)胞療法作用機(jī)制數(shù)據(jù)來源：AdaptimmuneTCR-T細(xì)胞療法全球范圍內(nèi)共有316個產(chǎn)品，目前僅afamitresgeneautoleucel1款獲批上市，大多仍處于臨床圖15國內(nèi)外TCR-T細(xì)胞療法數(shù)量及研發(fā)階段統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)來源：醫(yī)藥魔方NextPharma?數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)說明：僅統(tǒng)計(jì)研發(fā)狀態(tài)active的產(chǎn)品，統(tǒng)計(jì)時間截至2025.05.15TCR-T細(xì)胞療法臨床試驗(yàn)數(shù)量較少，近十年國內(nèi)外登記臨床試驗(yàn)數(shù)量分別為87項(xiàng)和111項(xiàng)，國內(nèi)企業(yè)TCR-T細(xì)胞療法臨床試驗(yàn)數(shù)量逐漸增加。圖16TCR-T細(xì)胞療法臨床試驗(yàn)登記數(shù)量統(tǒng)計(jì)，2015-2024數(shù)據(jù)來源：醫(yī)藥魔方TrialiCube?數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)說明：按申辦方所在國家地區(qū)統(tǒng)計(jì)，同一臨床試驗(yàn)在不同登記平臺多次登記的，僅統(tǒng)計(jì)一次TCR-T細(xì)胞療法靶點(diǎn)的選擇不受細(xì)胞表面抗原的限制，NY-ESO-1是目前在研管線最多的靶點(diǎn)，有26個產(chǎn)品，TCR-T細(xì)胞療法相較于CAR-T細(xì)胞療法對實(shí)體瘤的浸潤性更強(qiáng)，當(dāng)前主要在研的適應(yīng)癥為實(shí)體瘤，例如胰腺癌、非小細(xì)胞肺癌和結(jié)直腸癌等，此外，在急性髓系白血病和多發(fā)性骨髓瘤等血液瘤領(lǐng)域，TCR-T細(xì)胞療法也相對較多。圖17TCR-T細(xì)胞療法熱門靶點(diǎn)及適應(yīng)癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)來源：醫(yī)藥魔方NextPharma?數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)說明：僅統(tǒng)計(jì)研發(fā)狀態(tài)active的產(chǎn)品，統(tǒng)計(jì)時間截至2025.05.15TCR-T細(xì)胞療法開發(fā)企業(yè)分布較為分散，目前僅Adaptimmune有1款產(chǎn)品成功獲批上市，其他企業(yè)管線基本均在早期臨床階段，國內(nèi)香雪制藥、可瑞生物、新景智源、思安生物和天科雅等企業(yè)在TCR-T細(xì)胞療法領(lǐng)域布局了較多管線，部分產(chǎn)品已經(jīng)進(jìn)入I期臨床。?腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞療法（Tumor-In?ltratingLymphocyteTherapy,TIL）是一種利用患者自身腫瘤組織中天然存在的抗腫瘤免疫細(xì)胞進(jìn)行擴(kuò)增回輸?shù)倪^繼性細(xì)胞治療策略，尤其在晚期實(shí)體瘤（如惡性黑色素瘤、宮頸癌等）中展現(xiàn)出顯著臨床潛力。其依賴于腫瘤微環(huán)境中天然存在的、經(jīng)過腫瘤抗原選擇的T淋巴細(xì)胞群體，通過體外大規(guī)模擴(kuò)增活化后再回輸給患者，實(shí)現(xiàn)對腫瘤的精準(zhǔn)而強(qiáng)烈的免疫攻擊。TIL療法的治療流程復(fù)雜、高度個體化，包括手術(shù)切除患者腫瘤組織，對TIL的原代分離培養(yǎng)，體外大規(guī)模擴(kuò)增與活化，從而獲得數(shù)十億至上千億數(shù)量的細(xì)胞?；颊呋剌斍靶枰馨颓宄A(yù)處理，給予患者強(qiáng)化的化療藥物，為后續(xù)回輸?shù)腡IL定植和活化創(chuàng)造有利條件。最終，TIL輸注回患者體內(nèi)，并接受大劑量IL-2治療，以支持TIL在體內(nèi)的存活、增殖和維持效應(yīng)功能。圖18TIL細(xì)胞療法治療流程數(shù)據(jù)來源：IovanceTIL細(xì)胞療法全球范圍內(nèi)共有122個產(chǎn)品，目前僅IOVANCE開發(fā)的Li?leucel1款產(chǎn)品獲批上市，大多仍處于臨床前或1期臨床試驗(yàn)階段。國內(nèi)產(chǎn)品數(shù)量為69款，超過國外數(shù)量（53款）。在研TIL細(xì)胞療法主要為未經(jīng)修飾的細(xì)胞，此外也有一些企業(yè)通過表達(dá)CAR或者抗體來增強(qiáng)TIL細(xì)胞療法在體內(nèi)的療效，例如昭泰細(xì)胞開發(fā)了一系列CAR-TIL細(xì)胞療法，萊芒生物開發(fā)代謝增強(qiáng)型TIL細(xì)胞療法，表達(dá)IL-10Fc融合蛋白，有望顯著提高細(xì)胞治療的療效。圖19TIL細(xì)胞療法管線研發(fā)階段分布數(shù)據(jù)來源：醫(yī)藥魔方NextPharma?數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)說明：僅統(tǒng)計(jì)研發(fā)狀態(tài)active的產(chǎn)品，統(tǒng)計(jì)時間截至2025.05.152017年，甘肅省人民醫(yī)院開展了自體樹突狀細(xì)胞激活的腫瘤浸潤性淋巴細(xì)胞治療實(shí)體腫瘤的Ⅰ期臨床研究，這是中國首個TIL細(xì)胞療法的臨床試驗(yàn)，2020年之后，TIL細(xì)胞療法臨床試驗(yàn)數(shù)量有大幅增加，國內(nèi)企業(yè)申辦的臨床圖20全球TIL細(xì)胞療法臨床試驗(yàn)數(shù)量，2015-2024數(shù)據(jù)來源：醫(yī)藥魔方NextPharma?數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)說明：僅統(tǒng)計(jì)研發(fā)狀態(tài)active的產(chǎn)品圖21TIL細(xì)胞療法主要適應(yīng)癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)來源：醫(yī)藥魔方NextPharma?數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)說明：僅統(tǒng)計(jì)研發(fā)狀態(tài)active的產(chǎn)品，統(tǒng)計(jì)時間截至2025.05.15TIL細(xì)胞療法開發(fā)企業(yè)以Iovance為代表，大部分企業(yè)管線仍在早期階段，國內(nèi)近年出現(xiàn)一批專注于開發(fā)TIL細(xì)胞療法的新興企業(yè)，如沙礫生物、君賽生物等，已有多款產(chǎn)品獲批臨床。?干細(xì)胞療法干細(xì)胞（StemCells）是一類具有自我更新能力和多向分化潛能的特殊細(xì)胞，干細(xì)胞療法是再生方向，應(yīng)用領(lǐng)域廣泛。干細(xì)胞在特定微環(huán)境信號指導(dǎo)下，遷移至損傷部位并定向分化為功能性細(xì)胞，直接替換受損或缺失細(xì)胞，實(shí)現(xiàn)結(jié)構(gòu)修復(fù)；此外，干細(xì)胞可以分泌各種調(diào)節(jié)因子和調(diào)節(jié)性外泌體，這些因子具有抑制凋亡、促進(jìn)血管新生、激活內(nèi)源性修復(fù)細(xì)胞、減輕炎癥反應(yīng)和纖維化等多重功能。間充質(zhì)干細(xì)胞具有免疫調(diào)節(jié)作用，可以用于自身免疫性疾病和移植物抗宿主病的治療。17干細(xì)胞療法整體開發(fā)階段集中于2期臨床及以前，全球批準(zhǔn)上市產(chǎn)品27款。中國干細(xì)胞療法管線數(shù)量為326個，全球占比達(dá)34%，間充質(zhì)干細(xì)胞215款，在中國管線中占比高達(dá)66%，中國造血干（祖）細(xì)胞數(shù)量相對較少，在全球占比僅為23%，中國產(chǎn)品整體研發(fā)階段略落后于國外，目前大多數(shù)產(chǎn)品仍處于II期臨床試驗(yàn)以前，僅1款產(chǎn)品在國內(nèi)批準(zhǔn)。圖22全球干細(xì)胞療法細(xì)分類型統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)來源：醫(yī)藥魔方NextPharma?數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)說明：僅統(tǒng)計(jì)研發(fā)狀態(tài)active的產(chǎn)品，統(tǒng)計(jì)時間截至2025.05.15間充質(zhì)干細(xì)胞是最主要的干細(xì)胞療法類型，目前已有15款產(chǎn)品上市，主要上市地區(qū)在日本和韓國，用于治療組織損傷性疾病。間充質(zhì)干細(xì)胞來源廣泛，主要來源于臍帶、脂肪有16款產(chǎn)品細(xì)胞來自于iPSC。間充質(zhì)干細(xì)胞主要用于治療炎癥性疾病，發(fā)揮抑制炎癥作用，例如膝骨關(guān)節(jié)炎、新冠病毒感染等，此外，針對組織損傷性疾病，如缺血性卒中、脊髓損傷等，在研產(chǎn)品也表3全球已上市的間充質(zhì)干細(xì)胞療法Cartil-S骨關(guān)節(jié)炎OrgenesisChondroseal軟骨損傷Orgenesis2009/01(比利時)Queencell皮下組織缺損Anterogen2010/03/26(韓國)Hearticellgram-AMI心肌梗塞Pharmicell2011/07(韓國)Cupistem克羅恩病合并瘺管Anterogen2012/01/18(韓國)Cartistem軟骨缺損Medipost2012/01/18(韓國)倫邁托賽肌萎縮側(cè)索硬化癥Corestem2014/07(韓國)remestemcel-L移植物抗宿主病JCR;Mesoblast;Osiris;Novartis2015/9/18(日本),2024/12/18(美國)Messestrocell骨關(guān)節(jié)炎Celltechphamed2018(伊朗)darvadstrocel克羅恩病合并肛周瘺管TiGenix;Mesoblast2018/3/22(歐洲),2021/9/27(日本)Stemirac脊髓損傷Nipro2018/12/28(日本)Stempeucel嚴(yán)重肢體缺血Stempeutics2020/08/21(印度)Whartocell腦性癱瘓Celltechphamed2020(伊朗)vande?temcel外傷性腦損傷SanBio;歐康維視2024/07/31(日本)艾米邁托賽移植物抗宿主病鉑生卓越2025/01/02(中國)數(shù)據(jù)來源：醫(yī)藥魔方NextPharma?數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)說明：統(tǒng)計(jì)時間截至2025.05.15圖23間充質(zhì)干細(xì)胞來源及主要適應(yīng)癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)來源：醫(yī)藥魔方NextPharma?數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)說明：僅統(tǒng)計(jì)研發(fā)狀態(tài)active的產(chǎn)品，統(tǒng)計(jì)時間截至2025.05.15各有2款產(chǎn)品上市，中國僅鉑生卓越1款產(chǎn)品上市。此外，出現(xiàn)了一批致力于開發(fā)間充質(zhì)干細(xì)胞療法的新興企業(yè)，例圖24間充質(zhì)干細(xì)胞主要研發(fā)企業(yè)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)來源：醫(yī)藥魔方NextPharma?數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)說明：僅統(tǒng)計(jì)研發(fā)狀態(tài)active的產(chǎn)品，統(tǒng)計(jì)時間截至2025.05.15造血干細(xì)胞和神經(jīng)干細(xì)胞具有很大開發(fā)潛力，中國進(jìn)度與國外基本同步。經(jīng)體外基因修飾的造血干細(xì)胞在血液領(lǐng)域罕見病、神經(jīng)領(lǐng)域疾病、免疫疾病具有極大潛力，β-地中海貧血和鐮狀細(xì)胞病產(chǎn)品較多，目前全球已有7款產(chǎn)品獲批上市。神經(jīng)干細(xì)胞療法的開發(fā)仍處于早期階段，目標(biāo)適應(yīng)癥較為集中，主要用于神經(jīng)系統(tǒng)疾病，例如帕金森病，中國研發(fā)進(jìn)度與國外基本同步，士澤生物、睿健醫(yī)藥、安集協(xié)康等企業(yè)產(chǎn)品已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。圖25造血干細(xì)胞和神經(jīng)干細(xì)胞主要適應(yīng)癥造血干細(xì)胞和祖細(xì)胞療法主要適應(yīng)癥神經(jīng)干細(xì)胞療法主要適應(yīng)癥數(shù)據(jù)來源：醫(yī)藥魔方NextPharma?數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)說明：僅統(tǒng)計(jì)研發(fā)狀態(tài)active的產(chǎn)品，統(tǒng)計(jì)時間截至2025.05.15治療用途的產(chǎn)品，其核心功能在于從根源上糾正致病基因缺陷或賦予細(xì)胞新的治療性功能，突破了傳統(tǒng)藥物僅調(diào)控蛋白功能的局限?；虔煼ㄖ饕?種類型：經(jīng)典基因療法（以病毒或非病毒載體遞送的遺傳物質(zhì)）、基因編輯目的基因表達(dá)）和表觀遺傳編輯（對人體基因組特定位點(diǎn)進(jìn)行甲基化或組蛋白修飾，調(diào)控目的基因表達(dá)）?；蚓庉嫰煼?、RNA編輯療法和表觀遺傳編輯產(chǎn)品數(shù)量分別為300個、63個和43個。基因療法整體研發(fā)處于早期階段，中國產(chǎn)品數(shù)量與國外差距較大，中外產(chǎn)品數(shù)量分別為342個和1311個。全球基因療法上市產(chǎn)品有15款，均為經(jīng)典基因療法，中國企業(yè)上市產(chǎn)品有3款，包括重組人p53腺病毒、波哌達(dá)可基和圖26國內(nèi)外基因療法管線及全球最高研發(fā)階段分布數(shù)據(jù)來源：醫(yī)藥魔方NextPharma?數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)說明：僅統(tǒng)計(jì)研發(fā)狀態(tài)active的產(chǎn)品，統(tǒng)計(jì)時間截至2025.05.15中國基因療法的開發(fā)相對滯后，2021年之前，的基因療法臨床試驗(yàn)數(shù)量快速上升，202圖27中外企業(yè)申辦的基因療法臨床試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)，2015-2024數(shù)據(jù)來源：醫(yī)藥魔方TrialiCube?數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)說明：按申辦方所在國家地區(qū)統(tǒng)計(jì)，同一臨床試驗(yàn)在不同登記平臺多次登記的，僅統(tǒng)計(jì)一次基因療法靶點(diǎn)較為分散，主要為針對罕見疾病的靶點(diǎn)，例如針對假肥大性肌營養(yǎng)不良的dystrophin、針對A型血友病的factorVIII等，此外，針對濕性年齡相關(guān)性黃斑變性等眼科疾病的VEGF是目前研發(fā)熱度最高的靶點(diǎn)，針對高脂血癥的PCSK9靶點(diǎn)管線快速增加，成為基因療法開發(fā)的熱點(diǎn)。圖28基因療法熱門靶點(diǎn)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)來源：醫(yī)藥魔方NextPharma?數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)說明：僅統(tǒng)計(jì)研發(fā)狀態(tài)active的產(chǎn)品，統(tǒng)計(jì)時間截至2025.05.1521作為載體的基因療法也有產(chǎn)品獲批。腺相關(guān)病毒（AAV）不同的亞型具有不同的性質(zhì)，目前在研產(chǎn)品中AAV9和AAV8是最常見的腺相關(guān)病毒類型，分別有118個和53個產(chǎn)品。圖29基因療法載體類型統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)來源：醫(yī)藥魔方NextPharma?數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)說明：僅統(tǒng)計(jì)研發(fā)狀態(tài)active的產(chǎn)品，統(tǒng)計(jì)時間截至2025.05.15基因療法主要針對神經(jīng)肌肉領(lǐng)域和眼科領(lǐng)域疾病，尤其是罕見病。神經(jīng)肌肉領(lǐng)域的肌萎縮側(cè)索硬化癥、假肥大性肌營養(yǎng)不良、帕金森病以及眼科領(lǐng)域的視網(wǎng)膜色素變性在研產(chǎn)品數(shù)量均超過40個，是目前基因療法較為集中的適應(yīng)癥。此外，腫瘤領(lǐng)域有138個基因療法產(chǎn)品，其中3個已經(jīng)獲批，最新獲批的是nado表達(dá)IFNα2b于2022年12月在美國獲批，用于治療非肌層浸潤性膀胱癌。圖30基因療法主要適應(yīng)癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)來源：醫(yī)藥魔方NextPharma?數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)說明：僅統(tǒng)計(jì)研發(fā)狀態(tài)active的產(chǎn)品，統(tǒng)計(jì)時間截至2025.05.15Lilly通過并購Akouos和PrevailTherapeutics布局基因療法領(lǐng)域，同時與BeamTherapeutics合作開發(fā)基因編輯療法，是目前基因療法產(chǎn)品數(shù)量最多的企業(yè)。Roche和Sano?等TOPMNC也通過并購或自研完善基因療法的開發(fā)。中國基因療法開發(fā)企業(yè)主要為新興biotech，其中錦籃基因、天澤云泰、輝大生物等企業(yè)均有自身獨(dú)特的基因療法開發(fā)平臺，產(chǎn)品開發(fā)進(jìn)度較快。外泌體（Exosomes）是細(xì)胞外囊泡的一種，廣泛存在于細(xì)胞培養(yǎng)上清液以及各種體液中，同時外泌體也存在于組織和細(xì)胞間隙中。幾乎所有類型的細(xì)胞（包括腫瘤細(xì)胞在內(nèi)）均能產(chǎn)生外泌體。外泌體可以包含多種多樣的物質(zhì)，包含DNA，RNA，蛋白質(zhì)，脂質(zhì)和小分子代謝物等物質(zhì)。外泌體具有高度異質(zhì)性，可以有很多生物體活性物質(zhì)類似的結(jié)構(gòu)和功能，這賦予了外泌體強(qiáng)大的生物醫(yī)藥功能。外泌體管線增長迅速，目前全球在研管線186個，國內(nèi)外管線分別為69個和53個，外泌體大部分仍處于臨床前圖31外泌體在研管線及臨床試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)來源：醫(yī)藥魔方NextPharma?數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)說明：僅統(tǒng)計(jì)研發(fā)狀態(tài)active的產(chǎn)品，統(tǒng)計(jì)時間截至2025.05.15不同細(xì)胞來源的外泌體具有不同的性質(zhì)，所針對的適應(yīng)癥有所不同，間充質(zhì)干細(xì)胞是最主要的外泌體來源，此外泌體所針對的適應(yīng)癥范圍非常廣泛，針對新型冠狀病毒感染、傷口愈合、缺血性卒中以及腫瘤的產(chǎn)品較多。外泌體在研產(chǎn)品主要通過2種功能發(fā)揮作用，RION、安齡生物、Exopharm等企業(yè)直接將外泌體用于組織損傷性疾病，發(fā)揮外泌體抗炎、促進(jìn)組織修復(fù)的功能；而大部分企業(yè)，如亦諾微、Capricor、Codiak等則以外泌體作為遞送載體，將RNAi藥物或其他類型藥物遞送至體內(nèi)，發(fā)圖32外泌體主要適應(yīng)癥及代表企業(yè)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)來源：醫(yī)藥魔方NextPharma?數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)說明：僅統(tǒng)計(jì)研發(fā)狀態(tài)active的產(chǎn)品，統(tǒng)計(jì)時間截至2025.05.15此外，溶瘤病毒有42個（10%溶瘤細(xì)菌和外泌體也有少量產(chǎn)品申報。?中國細(xì)胞療法注冊進(jìn)展2001-2012年，中國有24款細(xì)胞療法申報臨床，這些產(chǎn)品主要為干細(xì)胞療法、樹突細(xì)胞療法和細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞，由于技術(shù)不成熟、臨床療效不確切等原因，其中至少19款產(chǎn)品已經(jīng)藥研發(fā)水平的提升以及注冊路徑的通暢，每年在中國申報臨床的細(xì)胞療法數(shù)量呈快速增長趨勢，其中，2023年有66款細(xì)胞療法首次在中國申報臨床，是數(shù)量最多的一年。圖33中國歷年細(xì)胞療法申報臨床數(shù)量統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)來源：醫(yī)藥魔方NextPharma?數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)說明：統(tǒng)計(jì)時間截至2025.05.15目前已有101款CAR-T細(xì)胞療法在中國申報臨床，在T細(xì)胞療法中占主導(dǎo)地位，占比高達(dá)66%，CAR-T細(xì)胞療法產(chǎn)品靶點(diǎn)集中度高，CD19和BCMA是競爭最激烈的兩個靶點(diǎn)，主要針對血液領(lǐng)域惡性腫瘤的治療，產(chǎn)品數(shù)量分別為圖34中國已申報臨床的T細(xì)胞療法類型及CAR-T熱門靶點(diǎn)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)來源：醫(yī)藥魔方NextPharma?數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)說明：統(tǒng)計(jì)時間截至2025.05.15為中國首款上市的細(xì)胞療法，用于治療既往接受二線或以上系統(tǒng)性治療后復(fù)發(fā)或難治性大B細(xì)胞淋巴瘤成人患者。2025年1月，國家藥品監(jiān)督管理局通過優(yōu)先審評審批程序附條件批準(zhǔn)鉑生卓越開發(fā)的艾米邁托賽上市，用于治療14歲以上消化道受累為主的激素治療失敗的急性移植物抗宿主病，這是我國首款獲批的間充質(zhì)干細(xì)胞療法。表4在中國獲批的細(xì)胞療法大B細(xì)胞淋巴瘤/二線及以上復(fù)星凱瑞瑞基奧侖賽大B細(xì)胞淋巴瘤/三線濾泡性淋巴瘤/三線套細(xì)胞淋巴瘤/三線藥明巨諾伊基奧侖賽多發(fā)性骨髓瘤/四線馴鹿生物/信達(dá)生物納基奧侖賽B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病/二線99.9萬元/袋合源生物澤沃基奧侖賽多發(fā)性骨髓瘤/四線科濟(jì)藥業(yè)/華東醫(yī)藥西達(dá)基奧侖賽多發(fā)性骨髓瘤/四線傳奇生物艾米邁托賽間充質(zhì)干細(xì)胞急性移植物抗宿主病鉑生卓越數(shù)據(jù)來源：醫(yī)藥魔方NextPharma?數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)說明：統(tǒng)計(jì)時間截至2025.05.15?中國基因療法注冊進(jìn)展中國基因療法發(fā)展起步較早，但前期發(fā)展緩慢，2002-2018年間僅10款基因療法申報臨床，且其中大多已經(jīng)不再活躍。自2021年開始，中國基因療法快速發(fā)展，每年申報臨床的產(chǎn)品數(shù)量驟增，2023年有27款基因療法首次在中國申報臨床，創(chuàng)歷史新高，2024年數(shù)量降至15款。截至2025年5月，已有80款基因療法申報臨床，成為首款在中國申報臨床的基因編輯療法，用于單純皰疹病毒性角膜炎的治療。圖35中國歷年基因療法申報臨床數(shù)量統(tǒng)計(jì)8數(shù)據(jù)來源：醫(yī)藥魔方NextPharma?數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)說明：統(tǒng)計(jì)時間截至2025.05.15當(dāng)前，中國申報臨床的基因療法主要針對罕見疾病領(lǐng)域、眼科領(lǐng)域和血液領(lǐng)域，眼科領(lǐng)域中濕性年齡相關(guān)性黃斑變性、糖尿病黃斑水腫、比埃蒂晶體營養(yǎng)不良、視網(wǎng)膜色素變性已有多款產(chǎn)品申報臨床，血液領(lǐng)域中B型血友病、A型血友病是研發(fā)的熱點(diǎn)。圖36中國已申報臨床產(chǎn)品主要適應(yīng)癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)來源：醫(yī)藥魔方NextPharma?數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)說明：統(tǒng)計(jì)時間截至2025.05.15細(xì)胞基因療法細(xì)胞基因療法是全球首個獲批的基因療法，用于鼻咽癌的治療，但市場表現(xiàn)不佳。2025年4月，信念醫(yī)藥開發(fā)的波哌達(dá)可基在中國獲批，用于B型血友病的治療，這是時隔22年后中國再次有基因療法獲批，具有里程碑意義。此外，2款HGF基因療法在中國正處于申請上市階段，均用于嚴(yán)重下肢缺血性疾病的治療，包括諾思蘭德引進(jìn)的塞多明基（重組人肝細(xì)胞生長因子裸質(zhì)粒）以及軍科院放射與輻射醫(yī)學(xué)研究所與人福醫(yī)藥開發(fā)的重組質(zhì)粒-肝細(xì)CGT療法在腫瘤、遺傳性疾病及罕見病領(lǐng)域展現(xiàn)出突破性治療潛力，但其臨床轉(zhuǎn)化仍面臨多維度復(fù)雜挑戰(zhàn)，涵蓋療效局限性、安全性風(fēng)險、研發(fā)技術(shù)壁壘及生產(chǎn)制造瓶頸等領(lǐng)域。圖37CGT療法面臨的問題療效方面療效方面在療效方面，當(dāng)前細(xì)胞療法針對實(shí)體瘤面臨靶點(diǎn)選擇、腫瘤浸潤和細(xì)胞耗竭等挑戰(zhàn)；需要篩選高特異性的靶點(diǎn)或靶點(diǎn)組合，降低對正常組織的殺傷，同時克服抗原逃逸導(dǎo)致的耐藥；實(shí)體瘤存在免疫抑制性腫瘤微環(huán)境以及物理障礙，需要提高細(xì)胞療法針對腫瘤的浸潤性，并克服免疫抑制；此外，細(xì)胞療法在體內(nèi)逐漸耗竭，如何提升細(xì)胞的體內(nèi)存活時間，維持更加持久的療效，也是細(xì)胞療法面臨的問題。在安全性方面，細(xì)胞療法的on-target毒性、T細(xì)胞療法注射后可能會引起細(xì)胞因子釋放綜合征和神經(jīng)毒性，造細(xì)胞基因療法細(xì)胞基因療法成不良事件的發(fā)生，對于異體細(xì)胞療法，可能會導(dǎo)致GvHD及HvGR，影響藥品的療效和安全性。時面臨在人體基因組的隨機(jī)整合導(dǎo)致的潛在致瘤風(fēng)險。研發(fā)制造方面的挑戰(zhàn)也使得細(xì)胞療法制備成本居高不下，患者可及性差。針對這些問題，有多種新型療法設(shè)計(jì)，有望帶來更好的療效和安全性。在細(xì)胞療法的研發(fā)制造方面，目前有些企業(yè)已經(jīng)開發(fā)了具備明顯優(yōu)勢的技術(shù)平臺，有望解決這些問題。使用CAR-T細(xì)胞治療的患者中，至少有50%仍會出現(xiàn)復(fù)發(fā)或進(jìn)展，復(fù)發(fā)的主要機(jī)制在于CAR-T細(xì)胞的有限持久單靶點(diǎn)CAR混合、雙順反子CAR、二價串聯(lián)CAR和二價環(huán)形CAR等。近年雙靶點(diǎn)CAR-T成為行業(yè)關(guān)注的熱點(diǎn)，進(jìn)展較快的產(chǎn)品已經(jīng)發(fā)布了積極的初步臨床結(jié)果，此外，也產(chǎn)生了重磅交易。圖38雙靶點(diǎn)CAR-T主要結(jié)構(gòu)類型數(shù)據(jù)來源：NextPharma?數(shù)據(jù)庫，CurrentStatusandPerspectivesofDual-TargetingChimericAntigenReceptorT-CellTherapyfortheTreatmentofHematologicalMalignancies.Cancers(Basel).2022Jul;14(13):3230研發(fā)較為集中的雙靶點(diǎn)CAR-T的靶點(diǎn)組合包括CD19+CD20、CD19+BCMA、CD19+CD22這三類，在研產(chǎn)品數(shù)量率71%，均為1-2級，1例患者在DLT劑量發(fā)生1級ICANS。圖39雙靶點(diǎn)CAR-T主要靶點(diǎn)組合數(shù)據(jù)來源：NextPharma?數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)說明：統(tǒng)計(jì)時間截至2025.05.152025年7月22日，科弈藥業(yè)將其開發(fā)的雙靶點(diǎn)CAR-T及俄羅斯）的全球權(quán)益轉(zhuǎn)讓給美國企業(yè)ERIGEN，總交易金額達(dá)13.35億美元。引用來源:ZhouD，etal..Anti-BCMA/GPRC5Dbispeci?cCARTcellsinpatientswithrelapsedorrefractorymultiplemyeloma:asingle-arm,phase1trial.TheLancetHaematology.)T細(xì)胞的募集、存活和增殖是CAR-T細(xì)胞療法在實(shí)體瘤治療中的重要限制。表達(dá)細(xì)胞因子或趨化因子有助于增強(qiáng)細(xì)胞在體內(nèi)的增殖與存活，提高實(shí)體瘤治療效果，此外，部分細(xì)胞療法可表達(dá)PD-1抗體等，克服腫瘤免疫抑制。例如科濟(jì)藥業(yè)的CycloCAR技術(shù)平臺，通過設(shè)計(jì)表達(dá)細(xì)胞因子IL-7和趨化因子CCL21，有望顯著增強(qiáng)針對實(shí)體瘤CAR-T巴細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞募集到腫瘤部位。圖40科濟(jì)藥業(yè)CycloCAR示意圖圖片來源：科濟(jì)藥業(yè)圖41細(xì)胞療法主要表達(dá)細(xì)胞因子/抗體類型數(shù)據(jù)說明：統(tǒng)計(jì)時間截至2025.05.15門控（圖a,b)僅在同時識別到兩個腫瘤相關(guān)抗原時才可誘導(dǎo)T細(xì)胞的完全活化，進(jìn)而發(fā)揮殺傷作用，從而避免殺傷表達(dá)靶向蛋白的正常細(xì)胞導(dǎo)致的在靶脫瘤現(xiàn)象。IF/Then邏輯門控（圖c）synNotchCAR-T在啟動抗原被SynNotch受體識別后，才會誘導(dǎo)CAR-T轉(zhuǎn)基因表達(dá)；split-AND邏輯門控（d,e)可以通過調(diào)節(jié)抗原識別或共刺激信號調(diào)節(jié)CAR-T細(xì)胞活性；AND/NOT組合門控中CAR-T細(xì)胞不直接識別抗原，而是通過識別由可溶性蛋SentiBiosciences等企業(yè)均有布局。2024年7月，原啟生物開發(fā)的OriC613在中國申報臨床，這是首個且唯一一個在中國申報臨床的邏輯門控CAR-T，OriC613采用具有高結(jié)合活性的抗CLDN18.2單鏈抗體片段和具有中等結(jié)合親和圖42邏輯門控細(xì)胞療法設(shè)計(jì)類型圖片來源：ChristianL.Flugel,et.al,(2022)NatRevDrugOnco圖片說明：(a,b)AND邏輯門控；(c)IF/Then邏輯門控；(d,e)split-AND邏輯門控；(f)AND/NOT組合門控異體或通用細(xì)胞療法采用健康供者/干細(xì)胞來源細(xì)胞，經(jīng)改造后得到目標(biāo)產(chǎn)品，可以大批量生產(chǎn)，顯著降低細(xì)胞療法生產(chǎn)成本和價格，同時可以立即用于患者，提高患者用藥可及性。圖43異體CAR-T細(xì)胞生產(chǎn)流程示意圖圖片來源：S.Depil,et.al,(2020)NatRevDrugDiscov；LockeFL,etal.JClinOncol.供體供體1.CAR相關(guān)基因修飾2.神經(jīng)毒性3.CRS1.需更強(qiáng)烈的淋巴清掃2.CAR相關(guān)基因修飾3.神經(jīng)毒性4.更嚴(yán)重的CRS6.HvGR制備2.T細(xì)胞特性不定3.存在給藥延遲1.大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)2.可標(biāo)準(zhǔn)化T細(xì)胞特性3.立即用于患者不受細(xì)胞數(shù)量限制但存在免疫風(fēng)險健康人群/干細(xì)胞來源受細(xì)胞數(shù)量限制通用<10萬元數(shù)月~數(shù)年數(shù)周~數(shù)月重復(fù)給藥患者本人持久性風(fēng)險成本數(shù)據(jù)來源：醫(yī)藥魔方圖45國內(nèi)外通用CAR-T細(xì)胞研發(fā)階段分布國內(nèi)通用CAR-T細(xì)胞療法的總體研發(fā)數(shù)量少于國外，分別為148款和215款，進(jìn)度最快的產(chǎn)品已處于II期臨床階段，中國產(chǎn)品大部分處于早期臨床階段，國外產(chǎn)品主要為臨床前階段。Allogene、Cellectis、科濟(jì)生物、邦耀生物等企業(yè)已有多款產(chǎn)品進(jìn)入臨床階段。數(shù)據(jù)說明：統(tǒng)計(jì)時間截至2025.05.15Allogene開發(fā)的cema-cel是第一個進(jìn)入II期關(guān)鍵臨床試驗(yàn)的異體CAR-T產(chǎn)品，采用TALEN基因編輯技術(shù)破壞了至治療時間中位值僅為2天。誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞（iPSC）指通過導(dǎo)入特定的轉(zhuǎn)錄因子將終末分化的體細(xì)胞重編程為多能性干細(xì)胞，iPSC作為細(xì)胞療法的來源具有顯著優(yōu)勢：iPSC具有無限擴(kuò)增潛力，細(xì)胞可以長期儲存；iPSC可以分化為各種所需的細(xì)胞類型，圖46源自iPSC的間充質(zhì)干細(xì)胞制備流程圖片來源：CynataTherapeutics圖47iPSC來源細(xì)胞療法類型、研發(fā)階段及國家地區(qū)分布當(dāng)前iPSC來源細(xì)胞療源CARNK細(xì)胞療法、神經(jīng)進(jìn)入臨床試驗(yàn)，研發(fā)進(jìn)度最快的產(chǎn)品已經(jīng)開展III期臨床試驗(yàn)，例如Cynata開發(fā)的CYP-001（iPSC來源間充質(zhì)干細(xì)胞）已針對GvHD和骨關(guān)節(jié)炎分別開展了II期和III期臨床。iPSC來源的細(xì)胞療法研發(fā)機(jī)構(gòu)主要為中國、美國和日本企業(yè)，中國管線占比達(dá)38%。數(shù)據(jù)說明：統(tǒng)計(jì)時間截至2025.05.15近兩年，invivo細(xì)胞療法受到行業(yè)內(nèi)高度關(guān)注，invivo細(xì)胞療法直接在體內(nèi)定向修飾細(xì)胞，實(shí)現(xiàn)細(xì)胞療法的制備，不需要經(jīng)過細(xì)胞采集-細(xì)胞修飾-細(xì)胞回輸?shù)葌鹘y(tǒng)細(xì)胞療法處理流程，使用簡單，可以直接用于患者，具有多重潛在優(yōu)勢。但invivo細(xì)胞療法設(shè)計(jì)更加體內(nèi)目標(biāo)細(xì)胞，將體內(nèi)細(xì)胞改造為具有治療功能的細(xì)胞療法，進(jìn)一步發(fā)揮治療作用。目前已有多家企業(yè)開發(fā)出了非術(shù)平臺。10億美元收購EsoBiotec；2025年6月，AbbVie以21億美元收購CapstanTherapeutics，CapstanTherap圖48CellSeekertLNP技術(shù)平臺數(shù)據(jù)來源：CapstanTherapeutics圖49ENaBL慢病毒技術(shù)平臺數(shù)據(jù)來源：EsoBiotec細(xì)胞基因療法細(xì)胞基因療法干細(xì)胞療法從科學(xué)設(shè)想轉(zhuǎn)化為安全、有效且可規(guī)模化的臨床應(yīng)用產(chǎn)品，關(guān)鍵在于一套精密、規(guī)范且不斷演進(jìn)的體的工藝通常在干細(xì)胞培養(yǎng)和收獲后，再經(jīng)澄清，超濾，純化和等步驟，流程較長，工藝復(fù)雜，經(jīng)過細(xì)胞療法研發(fā)生產(chǎn)工藝的不斷發(fā)展完善，之前面臨的諸多難點(diǎn)已經(jīng)有了更好的解決方案。圖片來源：賽多利斯2.原代細(xì)胞分離：按照樣本類型分別按照血液分選法/貼壁分選法/胰酶消化法初步分離干細(xì)胞。如一些組織來胞進(jìn)行精準(zhǔn)分離。3.細(xì)胞擴(kuò)增培養(yǎng)：獲取原代細(xì)胞后開始細(xì)胞擴(kuò)增培養(yǎng)。對于貼壁類干細(xì)胞，可使用傳統(tǒng)的2D培養(yǎng)技術(shù)：將細(xì)胞接種于2D方瓶中，在細(xì)胞生長至80%-100%匯合度后進(jìn)行胰酶消化，逐級放大至細(xì)胞工廠中。2D培養(yǎng)適合前期實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)，操作繁瑣，不易放大且產(chǎn)能較低。結(jié)合生物反應(yīng)器的微載體3D培養(yǎng)技術(shù)在可放大性，批間一致性和規(guī)?；a(chǎn)上具有明顯優(yōu)勢，是后未來工藝的主流方向。工藝難點(diǎn)：?擴(kuò)增效率與成本控制：培養(yǎng)基、生長因子占生產(chǎn)成本60%以上，在研發(fā)早期，如何更高效并節(jié)省培養(yǎng)基等物料成本是一大重點(diǎn)。細(xì)胞基因療法細(xì)胞基因療法?工藝控制與放大挑戰(zhàn)：在早期研發(fā)采用傳統(tǒng)培養(yǎng)瓶培養(yǎng)，對過程中參數(shù)缺乏監(jiān)控，后續(xù)無法進(jìn)行快速的工藝轉(zhuǎn)移與放大。傳統(tǒng)方法依賴經(jīng)驗(yàn)，工藝開發(fā)周期長。而GMP生產(chǎn)時，培養(yǎng)瓶工藝轉(zhuǎn)移至生物反應(yīng)器培養(yǎng)需對工藝所需的培養(yǎng)基或微載體，培養(yǎng)參數(shù)等進(jìn)行篩選和研究，存在一定的研發(fā)周期。解決方案：?高通量微型生物反應(yīng)器（Ambr?)：在早期工藝開發(fā)階載250ml培養(yǎng)罐體，能節(jié)省大量的培養(yǎng)基及生長因子。攪拌方式、過程參數(shù)監(jiān)控、通氣等條件與大型4.細(xì)胞收獲：細(xì)胞培養(yǎng)結(jié)束后，需要將細(xì)胞與上清進(jìn)行快速分離，以獲取干細(xì)胞。工藝難點(diǎn)：切力破壞膜完整性。解決方案：5.超濾/純化：在干細(xì)胞生產(chǎn)外泌體的工藝中，還需將獲取的上清中進(jìn)行后續(xù)的澄清,超濾,層析和無菌過濾步驟。分離收獲細(xì)胞或外泌體后，為了獲得純度更高、雜質(zhì)更少的外泌體，后續(xù)還需要進(jìn)行超濾或超濾+純化的步驟。超濾/純化過程主要面臨層析柱堵塞和宿主蛋白殘留（HCP）的問題。解決方案：6.制劑與凍存：收獲得到的干細(xì)胞，需要結(jié)合細(xì)胞凍存液進(jìn)行低溫凍存。若是外泌體，則會進(jìn)行除菌過濾，進(jìn)而制劑或凍干。工藝難點(diǎn)：解決方案：?凍融系統(tǒng)（CelsiusS3可在工藝開發(fā)早期快速摸索制劑配方及凍融曲線。細(xì)胞擴(kuò)增培養(yǎng)細(xì)胞收獲細(xì)胞擴(kuò)增培養(yǎng)細(xì)胞收獲超濾/純化制劑凍存行免疫細(xì)胞療法的生產(chǎn)工藝流程更長，需要完成前期的質(zhì)粒生產(chǎn)、病毒生產(chǎn)，然后進(jìn)行免疫細(xì)胞療法的生產(chǎn)，免疫細(xì)胞療法如CAR-T/TCR-T/CAR-NK的一般生產(chǎn)流程主要包括：單采血-分選純化-T/NK細(xì)胞激活及培養(yǎng)擴(kuò)增-基因轉(zhuǎn)導(dǎo)-細(xì)胞收獲-制劑-分裝-凍存。圖51免疫細(xì)胞療法研發(fā)生產(chǎn)工藝流程及主要設(shè)備材料研發(fā)圖片來源：賽多利斯在免疫細(xì)胞療法（以CAR-T為代表）工藝開發(fā)和生產(chǎn)過程中，CAR轉(zhuǎn)導(dǎo)和CAR-T細(xì)胞擴(kuò)增是關(guān)鍵的工藝步驟。1.CAR轉(zhuǎn)導(dǎo)：可采用病毒載體或非病毒載體，理想的轉(zhuǎn)染載體應(yīng)該具備較高的基因轉(zhuǎn)染效率、穩(wěn)定性好，不引起產(chǎn)工藝也需要進(jìn)行合理優(yōu)化，要求在GMP環(huán)境下進(jìn)行生產(chǎn)和檢測。目前主要存在的挑戰(zhàn)包括LV成本高、收率低、活性容易喪失等。2.細(xì)胞擴(kuò)增：擴(kuò)增T細(xì)胞仍是CAR-T療法的關(guān)鍵挑戰(zhàn)之一，有許多患者最終無法接受該療法，原因就在于這些患者的T細(xì)胞無法在體外充分?jǐn)U增，未達(dá)到目標(biāo)劑量。圖52生物反應(yīng)器圖片來源：賽多利斯解決方案：3.細(xì)胞收獲：需要將細(xì)胞里的培養(yǎng)基進(jìn)行置換，去除細(xì)胞以外的雜質(zhì)，以便符合臨床回輸?shù)囊蟆Ｍ瑫r要確保在這個過程中效應(yīng)細(xì)胞最大程度的保留，包括細(xì)胞的數(shù)量和活性。在研發(fā)階段，由于細(xì)胞體系不大，手工離心是最簡單的選擇，但生產(chǎn)階段的細(xì)胞體系可能是1L甚至10L或更大（通用CAR-T手工離心工作量大而繁瑣，污染的風(fēng)險非常高，效果得不到保障。解決方案：圖53一次性連續(xù)流離心系統(tǒng)圖片來源：賽多利斯4.無菌操作：細(xì)胞療法的終產(chǎn)品不能進(jìn)行除菌過濾，細(xì)胞處理過程中采用封閉式、自動化的系統(tǒng)已成為行業(yè)共識。封閉式、自動化的系統(tǒng)不僅可有效縮短細(xì)胞處理和分析的時間并提高效率，還能夠減少人員接觸，節(jié)省勞動力閉系統(tǒng)或設(shè)備進(jìn)行細(xì)胞產(chǎn)品的生產(chǎn)操作；第三十二條：采用密閉系統(tǒng)進(jìn)行無菌生產(chǎn)操作的，無菌工藝模擬試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)側(cè)重于與密閉系統(tǒng)連接有關(guān)的步驟。解決方案：基因療法的生產(chǎn)工藝是一個復(fù)雜而精細(xì)的過程，首先，構(gòu)建含有治療基因的重組質(zhì)粒，并將其擴(kuò)增和純化。隨后，這些質(zhì)粒會被轉(zhuǎn)染到宿主細(xì)胞中，誘導(dǎo)其大規(guī)模生產(chǎn)攜帶治療基因的病毒載體。在病毒載體生產(chǎn)完成后，需要從細(xì)胞或培養(yǎng)基中收獲病毒載體，并進(jìn)行純化。純化過程通常采用多種層析技術(shù)，以去除宿主細(xì)胞殘留、空殼病毒顆粒等雜質(zhì)，從而獲得高純度的病毒載體。此外，還需要通過嚴(yán)格的質(zhì)量控制，確保產(chǎn)品的安全性、純度和效力，最終制成可用于臨床的基因治療藥物。圖54基因療法研發(fā)生產(chǎn)工藝流程及主要設(shè)備材料上游下游圖片來源：賽多利斯1.細(xì)胞株篩選及工藝開發(fā)：基因治療藥物的細(xì)胞株主要是HEK293以及SF9，需要先摸索最佳的細(xì)胞株。工藝難點(diǎn)：解決方案：2.細(xì)胞擴(kuò)增：一般通過搖擺式生物反應(yīng)器進(jìn)行N-1擴(kuò)增，再到大型反應(yīng)器進(jìn)行細(xì)胞擴(kuò)增，根據(jù)每年產(chǎn)能的需求和工藝需求，在200L/500L/2000L反應(yīng)器中擴(kuò)增。工藝難點(diǎn)：解決方案：高密度細(xì)胞培養(yǎng)。?大規(guī)模細(xì)胞擴(kuò)增：采用和小罐幾何相似的一次性攪拌式生物反應(yīng)器（STR）進(jìn)行細(xì)胞擴(kuò)增，具備良好的可放大性、在線監(jiān)控保障穩(wěn)定性、采用賽多利斯專利?exsafe膜材，對敏感性細(xì)胞友好。3轉(zhuǎn)染及病毒培養(yǎng)：細(xì)胞株（如HEK293）接種到生物反應(yīng)器中，培養(yǎng)至適當(dāng)密度后，加入攜帶目標(biāo)基因的病毒載體質(zhì)粒和輔助質(zhì)粒，通過轉(zhuǎn)染試劑（如PEI）進(jìn)行轉(zhuǎn)染，使細(xì)胞開始生產(chǎn)病毒載體。需控制生物反應(yīng)器的環(huán)境條件(工藝難點(diǎn)：?轉(zhuǎn)染用質(zhì)粒比例和轉(zhuǎn)染試劑的配比以及混勻，如何達(dá)到最優(yōu)條件。解決方案：?在工藝開發(fā)階段利用高通量反應(yīng)器（Ambr15/Ambr250M）及配套DOE軟件（MODDE）來篩選最佳的培養(yǎng)基，轉(zhuǎn)染試劑配比以及轉(zhuǎn)染條件。?使用專為在懸浮和貼壁HEK-293衍生細(xì)胞體系中大規(guī)模生產(chǎn)rAAV而開發(fā)的轉(zhuǎn)染試劑。保證更高的AAV/LV滴度，提高大規(guī)模生產(chǎn)的可放大性，藥品GMP級產(chǎn)品降低生產(chǎn)工藝的風(fēng)險。4.裂解/收獲：當(dāng)病毒在細(xì)胞內(nèi)充分表達(dá)后，需要對細(xì)胞進(jìn)行裂解，使病毒釋放到培養(yǎng)液中。然后通過離心等方法將細(xì)胞碎片和病毒液分離，收獲含有病毒的上清液。工藝難點(diǎn)：?如何高效裂解細(xì)胞以釋放病毒顆粒，同時避免病毒顆粒的降解或失活，以及有效去除細(xì)胞碎片和大顆粒雜對剪切力,pH，滲透壓等條件敏感，因此下游工藝需要重點(diǎn)關(guān)注。解決方案：?選擇合適的細(xì)胞裂解方法，如物理方法（如保細(xì)胞裂解完全。?在收獲過程中，一般采用深層過濾工藝來去除細(xì)胞碎片和HCP，HCD，Sartopu5.超濾/濃縮換液：利用超濾膜對澄清后的病毒液進(jìn)行濃縮和初步純化。超濾膜可以根據(jù)病毒的大小和特性，將病毒和其他小分子雜質(zhì)分離，同時對病毒進(jìn)行濃縮，提高病毒料液的濃度。工藝難點(diǎn)：?超濾過程中容易出現(xiàn)膜堵塞，導(dǎo)致通量降低。而且如果操作不當(dāng)，可能會引起病毒聚集或失活。解決方案：?定期對超濾膜進(jìn)行清洗和再生，優(yōu)化過濾條件，如控制的添加劑來防止病毒聚集，如添加合適的緩沖液成分。6.捕獲/精純：采用特定的捕獲技術(shù)（如親和層析等）對超濾后的病毒進(jìn)行捕獲。利用病毒與配基之間的特異性行純化。一般采用離子交換層析、疏水層析等多種純化技術(shù)組合。工藝難點(diǎn)：?配基的選擇和優(yōu)化，需要保證捕獲效率高、工藝可重復(fù)性強(qiáng)。同時，流速、緩沖液成分等因素都會影響捕獲效果。雜質(zhì)種類繁多，去除難度較大。在純化過程中，要確保病毒的活性和完整性不受影響。解決方案：精純或分子篩+精純效果。對流傳質(zhì)和弱陰離子效果有利于病毒顆粒的溫和洗脫，通常LV的收率>60%，速度快，載量高。?一次性層析系統(tǒng)（Resolute?Flowdrive的細(xì)節(jié)設(shè)計(jì)，保證良好的層析結(jié)果。操作系統(tǒng)符合GMP要求。7.除菌過濾：最后通過除菌過濾器對濃縮后的病毒液進(jìn)行除菌處理，去除可能存在的細(xì)菌等微生物，確?；蛑委熕幬锏臒o菌性。工藝難點(diǎn)：?除菌過濾器的選擇和使用方法需要保證既能有效去除細(xì)菌，又要保證病毒回收率，目前行業(yè)內(nèi)慢病毒除菌回收率普遍較低，約為40%。而且要確保過濾過程的完整性，防止過濾器破損導(dǎo)致除菌失敗。解決方案：?除菌濾器（SartoporeEvo強(qiáng)親水性，極低的吸附特性，可提高病毒過濾工藝的載量及回收率。CGT療法的生產(chǎn)工藝是一個融合了細(xì)胞生物學(xué)、工程學(xué)、材料學(xué)、信息學(xué)及監(jiān)管科學(xué)的復(fù)雜系統(tǒng)工程。從起始物料嚴(yán)選、精密可控的培養(yǎng)擴(kuò)增/分化、穩(wěn)定安全的制劑凍存，到貫穿始終的嚴(yán)格質(zhì)量控制，每個環(huán)節(jié)都深刻影響最終產(chǎn)品的療效與安全性。行業(yè)正經(jīng)歷從手工操作向自動化、封閉化、智能化的深刻變革。40ADC作為一種新興療法，結(jié)合了抗體的靶向特異性和小分子藥物的強(qiáng)大殺傷力，在全球范圍內(nèi)受到了廣泛關(guān)注。中國、美國和歐洲等主要國家和地區(qū)都積極出臺了相關(guān)政策和指導(dǎo)原則，以規(guī)范和促進(jìn)ADC藥物的研發(fā)和上市。盡管各國在核心監(jiān)管原則（如安全性、有效性和質(zhì)量）上保持一致，但在審批路徑、臨床試驗(yàn)要求、數(shù)據(jù)接受標(biāo)準(zhǔn)以及上市后監(jiān)管策略等方面存在顯著差異。FDA采取將ADC歸類為生物制品并輔以專門臨床藥理學(xué)指導(dǎo)的策略，EMA則通過集中審批程序，將ADC納入其廣泛的生物制品和腫瘤藥物指南框架下進(jìn)行管理，并借助“討論文件”機(jī)制尋求行業(yè)共識。國家藥品監(jiān)督管理局近年來則表現(xiàn)出更為積極和迅速的姿態(tài)，短時間內(nèi)（2023-2024年）密集發(fā)布了多項(xiàng)針對ADC的藥學(xué)、非臨床和臨床開發(fā)技術(shù)指導(dǎo)原則，并推行加速審批通道，旨在將中國打造為創(chuàng)新藥物研發(fā)的重要樞紐。此外，NMPA發(fā)布的《生物制品分段生產(chǎn)試點(diǎn)工作方案》中包含了ADC分段生產(chǎn)的具體技術(shù)要求。這表明其對供應(yīng)鏈中生產(chǎn)靈活性和質(zhì)量控制的先進(jìn)關(guān)注，反映了對復(fù)雜生物制品監(jiān)管的精細(xì)考量。2025年版《中華人民共和國藥典》新增人用抗體偶聯(lián)藥物制品總論，這也是我國首次在藥典中為ADC設(shè)立的專門標(biāo)準(zhǔn)，標(biāo)志著ADC監(jiān)管體系的重大升級。從ADC藥物的概述、制造工藝、質(zhì)量控制要點(diǎn)以及保存運(yùn)輸條件等方面進(jìn)行了系統(tǒng)闡述。盡管市場上已有多種新型抗腫瘤藥物，癌癥仍是全球主要死亡原因，2020年全球癌癥死亡人數(shù)高達(dá)1000萬，在死亡原因中占比約六分之一。目前細(xì)胞毒性化療藥物仍然是臨床治療大多數(shù)腫瘤時的重要選擇，然而化療藥物在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時可能對人體正常細(xì)胞造成“誤傷”，引發(fā)相關(guān)不良反應(yīng)而限制其臨床應(yīng)用。1975年雜交瘤技術(shù)的出現(xiàn)帶來了單克隆抗體這一精準(zhǔn)靶向療法，隨后人源化技術(shù)的發(fā)展使得治療性單克隆抗體成功應(yīng)用于多種癌癥的治療。單克隆抗體特異性的靶向能力，能夠確保藥物到達(dá)預(yù)定的細(xì)胞靶點(diǎn)，同時避免損傷正常組織。在此背景下，通過將抗體與細(xì)胞毒性藥物偶聯(lián)，從而提高治療效果，推動了ADC進(jìn)入快速發(fā)展階段。一般來說，ADC是指通過連接子（linker）偶聯(lián)靶向特異性抗原的抗體或抗體片段和有效載荷（如小分子細(xì)胞毒藥物）的靶向藥物。在理想狀態(tài)下，通過抗體的特異性結(jié)合，將有效載荷精準(zhǔn)遞送至特定位置以發(fā)揮其作用。具體來抗體偶聯(lián)藥物抗體偶聯(lián)藥物41核心要素。ADC的每個組成部分發(fā)揮不同的、多方面功能1）ADC的抗體或抗體片段首先通過識別并結(jié)合靶細(xì)胞膜的抗原，將ADC藥物引導(dǎo)至靶細(xì)胞表面，通過靶點(diǎn)介導(dǎo)的內(nèi)吞作用進(jìn)入細(xì)胞，借助細(xì)胞內(nèi)部特殊的環(huán)境（如溶酶體或低pH值環(huán)境經(jīng)過化學(xué)作用或酶裂解方式切斷l(xiāng)inker釋放高活性的有效載荷（可裂解linker或在抗體降解后釋放有效載荷相關(guān)成分（不可裂解linker最終通過破壞DNA或阻止細(xì)胞分裂等方式實(shí)現(xiàn)對腫瘤細(xì)胞的殺傷。（2）ADC的有效載荷除了直接對靶細(xì)胞進(jìn)行殺傷，亦或透過細(xì)胞膜進(jìn)入腫瘤微環(huán)境，被周圍或鄰近細(xì)胞吸收而實(shí)現(xiàn)殺傷作用（即旁觀者效應(yīng)）。除此之外，ADC在細(xì)胞內(nèi)化后釋放有效載荷誘導(dǎo)細(xì)胞死亡的過程中，損傷相關(guān)分子模式直接刺激促進(jìn)了DCs的成熟。成熟的DCs遷移至淋巴結(jié)中激活naiveT細(xì)胞，激活的T細(xì)胞滲入腫瘤部位識別并攻擊圖55ADC作用機(jī)制高特異性結(jié)合腫瘤細(xì)胞抗原表位2.“彈頭釋放”：抗原介導(dǎo)，毒性分子內(nèi)吞，實(shí)現(xiàn)定向殺傷毒性分子跨膜釋放，破環(huán)附近腫瘤生長環(huán)境4.毒性殺傷作用：抗體的Fc端與殺傷細(xì)胞結(jié)合，ADCC效應(yīng)提升5.抑制下游信號通路圖片來源：SignalTransductTargetTher.2022Mar22;7(1):93隨著ADC技術(shù)逐步成熟，全球資本加速布局。近十年全球ADC賽道共發(fā)生投融資事件271起，累計(jì)金額達(dá)97.36從國內(nèi)外近十年融資事件趨勢來看，整體呈現(xiàn)“先熱后冷”的特峰，2022-2024年呈下降趨勢。過去兩年由于全球宏觀經(jīng)濟(jì)環(huán)境整體趨冷，國內(nèi)外資本市場領(lǐng)域仍受到資本關(guān)注，但整體融資環(huán)境的收緊使得融資事件數(shù)有所下降。從國外融資事件趨勢來看，整體ADC領(lǐng)域融資事件變化平緩，2024年達(dá)到融資金額峰值。盡管國外融資趨勢未呈現(xiàn)顯著增長趨勢，輝瑞收購Seagen等大型并購交易，以及第一三共等公司在ADC研發(fā)平臺和管線上的投入，均顯示出國外市場對ADC的持續(xù)關(guān)注?？贵w偶聯(lián)藥物抗體偶聯(lián)藥物42圖56國內(nèi)外ADC領(lǐng)域融資事件及金額統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)說明：1.數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)截至2025.05.31；2.一級市場輪次包含IPO前所有輪次，不含IPO、增發(fā)及并購事件；僅統(tǒng)計(jì)公開披露的金額過去十年，ADC市場已成長為制藥行業(yè)中增長最快的領(lǐng)域之一?？焖俚膭?chuàng)新步伐刺激了ADC技術(shù)領(lǐng)域的交易，全球范圍內(nèi)ADC交易數(shù)量呈現(xiàn)出穩(wěn)定的上升趨勢，從2015年的9筆快速增長至2023年的62筆，2023年也成為迄今為止ADC達(dá)成交易數(shù)量最高的一年。2024年ADC交易數(shù)量依然保持在高位。根據(jù)已披露的交易金額，2015年至2025年YTD全球ADC總交易金額超過1400億美元。數(shù)據(jù)來源：醫(yī)藥魔方NextPharma?數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)說明：數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)截至2025.05.31；1.僅納入ADC創(chuàng)新藥及技術(shù)平臺相關(guān)交易；交易金額僅統(tǒng)計(jì)公開披露的數(shù)據(jù)43從中國license-out交易視角來看，ADC藥物成為中國制藥企業(yè)實(shí)現(xiàn)全球化、參與全球競爭關(guān)鍵的突破口之一。到20筆。截至2025年5月底，中國企業(yè)license-out且總交易金額超過10億美元的ADC重磅交易數(shù)量達(dá)到24筆。2025年1月，啟德醫(yī)藥與Biohaven達(dá)成的一項(xiàng)偶聯(lián)平臺技術(shù)授權(quán)的多靶點(diǎn)創(chuàng)新ADC藥