Th17細胞因子在原發(fā)性干燥綜合征唇腺中的表達及病理意義探究一、引言1.1原發(fā)性干燥綜合征概述原發(fā)性干燥綜合征（PrimarySj?gren'ssyndrome，pSS）是一種以侵犯淚腺、唾液腺等外分泌腺體，引起干燥癥狀為特征的慢性自身免疫性疾病。該疾病主要累及外分泌腺體，造成高度淋巴細胞浸潤，患者血清中存在多種自身抗體，如抗SSA、抗SSB抗體等，這些抗體在疾病的診斷和病情評估中具有重要意義。原發(fā)性干燥綜合征的臨床表現(xiàn)多樣，其中口干和眼干是最為典型的癥狀。約70%-80%的患者會出現(xiàn)口干癥狀，嚴(yán)重時患者甚至在吞咽饅頭類食物時會感覺吞咽困難，舌面還可能會出現(xiàn)干燥、潰瘍等情況；眼干癥狀則表現(xiàn)為淚液減少、伴有異物感，眼瞼還可能會反復(fù)出現(xiàn)化膿性感染，嚴(yán)重時會影響視力。除了口眼干燥外，還會有其他外分泌腺及腺體外器官受累的表現(xiàn)。約50%的患者會出現(xiàn)難以控制的齲齒（也稱為猖獗齒）和間歇性成人腮腺炎；約1/3的患者可出現(xiàn)系統(tǒng)損害，累及皮膚、關(guān)節(jié)、腎臟、肺部、消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)及血液系統(tǒng)等。在皮膚方面，可表現(xiàn)為皮膚干燥、雷諾現(xiàn)象及皮膚血管炎；關(guān)節(jié)癥狀多表現(xiàn)為慢性、復(fù)發(fā)性關(guān)節(jié)痛，累及手關(guān)節(jié)多見，少數(shù)患者可出現(xiàn)肌炎；腎臟損害約見于30%-50%的患者；肺部主要病變?yōu)殚g質(zhì)性病變，部分可發(fā)展為彌漫性肺間質(zhì)纖維化，少數(shù)患者甚至因呼吸功能衰竭而死亡；消化系統(tǒng)癥狀包括胃食管反流病癥狀、喉氣管刺激癥狀、肝功能損害、慢性胰腺炎等；5%的患者可累及神經(jīng)系統(tǒng)出現(xiàn)相應(yīng)癥狀；血液系統(tǒng)方面可出現(xiàn)輕度貧血、白細胞減少和（或）血小板減少，嚴(yán)重者有出血現(xiàn)象。此外，原發(fā)性干燥綜合征患者淋巴瘤的發(fā)生率為正常人群的20-44倍。從流行病學(xué)角度來看，原發(fā)性干燥綜合征屬全球性疾病。在我國人群中的患病率為0.33%-0.77%，在老年人中患病率為3%-4%，隨著我國人口老齡化，其發(fā)病率和患病率呈上升趨勢。該疾病女性多見，男女比例約為1：（9-20），發(fā)病年齡多在40-50歲，但也可見于兒童。原發(fā)性干燥綜合征嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量?？谘鄹稍锇Y狀不僅給患者日常進食、吞咽、視物等基本生理活動帶來不便，還會導(dǎo)致口腔和眼部感染風(fēng)險增加。猖獗齒的出現(xiàn)影響患者咀嚼功能和美觀，頻繁發(fā)作的腮腺炎使患者身心俱疲。系統(tǒng)損害累及多個器官，如肺部間質(zhì)纖維化影響呼吸功能，腎臟損害導(dǎo)致腎功能異常，這些都嚴(yán)重威脅患者的身體健康，降低患者生活的舒適度和活動能力，使患者在心理上也承受著巨大壓力，對患者的社交、工作和家庭生活都產(chǎn)生了不利影響。1.2Th17細胞因子簡介Th17細胞是一類新型輔助性CD4+T細胞亞群，它與Th1、Th2、調(diào)節(jié)性T細胞一起構(gòu)成了CD4+T細胞的4個主要亞群。初始CD4+T細胞接受抗原刺激后，在不同的條件下可分化成不同亞型的T細胞，執(zhí)行不同的功能。其分化方向受抗原的性質(zhì)、局部環(huán)境中的激素及細胞因子等多種因素的調(diào)控，其中細胞因子的種類和細胞因子之間的平衡對Th細胞的分化具有重要的調(diào)節(jié)作用。初始CD4+T細胞在IL-12和γ干擾素（IFN-γ）的誘導(dǎo)下分化為Th1細胞，分泌IFN-γ，參與細胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答；在IL-4的誘導(dǎo)下分化為Th2細胞，分泌IL-4、IL-5和IL-13，參與體液免疫應(yīng)答；在轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）單獨誘導(dǎo)下分化為Treg細胞，分泌TGF-β，參與免疫調(diào)節(jié)；而在TGF-β和IL-6的共同誘導(dǎo)下則分化為Th17細胞。在Th17細胞的分化過程中，除了TGF-β和IL-6發(fā)揮關(guān)鍵作用外，轉(zhuǎn)錄因子孤獨核受體γt（RORγt）及信號傳導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活子3（STAT3）等也參與其中，這一分化過程在細胞和分子水平都受到精細的調(diào)節(jié)。進一步研究發(fā)現(xiàn)，IL-23雖然不是Th17分化的必需因子，卻是Th17細胞存活、繁殖的重要因子。在IL-23缺陷型小鼠中幾乎沒有Th17細胞產(chǎn)生，IL-23缺乏雖不影響Th17細胞的正常產(chǎn)生，卻使其不能擴展和存活。Th17細胞主要分泌白細胞介素17（IL-17）、IL-22、IL-21、IL-6等多種細胞因子。其中，IL-17是Th17細胞的標(biāo)志性細胞因子，可進一步分為IL-17A、IL-17F等。IL-17能夠促進T細胞的激活和刺激內(nèi)皮細胞、上皮細胞以及成纖維細胞產(chǎn)生多種細胞因子，例如IL-6、IL-8等，從而導(dǎo)致炎癥的產(chǎn)生；IL-22主要作用于上皮細胞，可誘導(dǎo)上皮細胞產(chǎn)生抗菌肽，在黏膜免疫中發(fā)揮重要作用；IL-21在Th17細胞的分化和擴增過程中起正反饋調(diào)節(jié)作用，能夠促進Th17細胞的分化和增殖；IL-6不僅參與Th17細胞的分化誘導(dǎo)過程，還在炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用，可促進B細胞活化、增殖和抗體分泌，也能增強T細胞的活性和分化。Th17細胞在免疫調(diào)節(jié)中扮演著重要角色。在機體抵御病原體感染方面，Th17細胞及其分泌的細胞因子能夠?qū)辜毎饧毦兔咕拿庖叻磻?yīng)，在感染早期迅速募集中性粒細胞等免疫細胞到感染部位，增強機體對病原體的清除能力。然而，當(dāng)Th17細胞功能失調(diào)時，也會引發(fā)一系列自身免疫性疾病。在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中，Th17細胞分泌的IL-17等細胞因子可促使滑膜細胞產(chǎn)生多種炎癥介質(zhì)，如前列腺素E2（PGE2）、基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）等，導(dǎo)致關(guān)節(jié)滑膜炎癥、軟骨和骨組織的破壞；在多發(fā)性硬化癥中，Th17細胞可穿過血腦屏障，激活中樞神經(jīng)系統(tǒng)的小膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞，釋放炎癥因子，引發(fā)神經(jīng)髓鞘的損傷和脫髓鞘病變，導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙。1.3研究目的與意義原發(fā)性干燥綜合征的發(fā)病機制至今尚未完全明確，給臨床治療帶來了很大的挑戰(zhàn)。Th17細胞及其分泌的細胞因子在免疫調(diào)節(jié)和多種自身免疫性疾病的發(fā)病機制中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，越來越多的研究表明，Th17細胞相關(guān)細胞因子網(wǎng)絡(luò)的失衡與原發(fā)性干燥綜合征的發(fā)病密切相關(guān)。本研究旨在通過檢測Th17細胞相關(guān)細胞因子（如IL-17、IL-22、IL-21、IL-6等）在原發(fā)性干燥綜合征患者唇腺組織中的表達水平，分析這些細胞因子表達與疾病活動度、臨床癥狀及其他實驗室指標(biāo)之間的相關(guān)性，明確Th17細胞因子在原發(fā)性干燥綜合征發(fā)病機制中的作用，為原發(fā)性干燥綜合征的發(fā)病機制研究提供新的思路和理論依據(jù)。從臨床應(yīng)用角度來看，深入了解Th17細胞因子在原發(fā)性干燥綜合征中的作用機制，有助于發(fā)現(xiàn)新的疾病診斷標(biāo)志物和潛在的治療靶點。目前原發(fā)性干燥綜合征的診斷主要依賴于臨床表現(xiàn)、血清學(xué)指標(biāo)和組織病理學(xué)檢查，但這些方法存在一定的局限性。如果能夠確定Th17細胞因子中某些特異性的指標(biāo)與原發(fā)性干燥綜合征的病情密切相關(guān)，那么就可以將其作為新的診斷標(biāo)志物，提高疾病診斷的準(zhǔn)確性和早期診斷率。在治療方面，當(dāng)前原發(fā)性干燥綜合征的治療主要是對癥治療和使用免疫抑制劑，但療效有限且存在一定的副作用。以Th17細胞及其細胞因子為靶點，開發(fā)新的治療策略，如使用細胞因子拮抗劑、調(diào)節(jié)Th17細胞分化的藥物等，可能為原發(fā)性干燥綜合征患者提供更有效的治療手段，改善患者的病情和生活質(zhì)量，具有重要的臨床應(yīng)用價值和社會意義。二、原發(fā)性干燥綜合征的發(fā)病機制與Th17細胞的關(guān)聯(lián)2.1原發(fā)性干燥綜合征發(fā)病機制研究現(xiàn)狀原發(fā)性干燥綜合征的發(fā)病機制是一個復(fù)雜且尚未完全明晰的過程，目前認為是在遺傳因素、環(huán)境因素以及免疫因素等多種因素相互作用下，導(dǎo)致機體免疫調(diào)節(jié)紊亂，進而引發(fā)疾病。從遺傳因素來看，多項研究表明，原發(fā)性干燥綜合征具有一定的遺傳易感性。人類白細胞抗原（HLA）基因區(qū)域與原發(fā)性干燥綜合征的發(fā)病密切相關(guān)，如HLA-DRB103:01、HLA-DQB102:01等等位基因在原發(fā)性干燥綜合征患者中的頻率顯著高于正常人群，這些基因可能參與了免疫應(yīng)答的調(diào)控，影響抗原的呈遞和識別過程，從而增加患病風(fēng)險。除了HLA基因區(qū)域，全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）還發(fā)現(xiàn)了多個非HLA基因位點與原發(fā)性干燥綜合征相關(guān)，如干擾素調(diào)節(jié)因子5（IRF5）、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子4（STAT4）等，它們參與了干擾素信號通路、B細胞功能調(diào)節(jié)等過程，在疾病的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮作用。然而，遺傳因素僅能部分解釋原發(fā)性干燥綜合征的發(fā)病，同卵雙胞胎中，即使遺傳背景相同，也并非都會發(fā)病，這說明環(huán)境因素在其中起到了重要的觸發(fā)作用。環(huán)境因素包括感染、化學(xué)物質(zhì)暴露等。感染因素中，病毒感染被認為是重要的觸發(fā)因素之一。例如，EB病毒感染可能通過分子模擬機制，使機體產(chǎn)生針對自身組織的免疫反應(yīng)。EB病毒的某些抗原與人體自身抗原具有相似的氨基酸序列，免疫系統(tǒng)在識別和清除EB病毒的過程中，可能會錯誤地攻擊自身的外分泌腺組織，導(dǎo)致免疫損傷。此外，丙型肝炎病毒感染也與原發(fā)性干燥綜合征的發(fā)病相關(guān)，研究發(fā)現(xiàn)，部分原發(fā)性干燥綜合征患者體內(nèi)可檢測到丙型肝炎病毒抗體，病毒感染可能導(dǎo)致機體免疫調(diào)節(jié)失衡，激活自身免疫反應(yīng)?；瘜W(xué)物質(zhì)暴露方面，長期接觸某些有機溶劑、殺蟲劑等，可能影響機體的免疫功能，增加原發(fā)性干燥綜合征的發(fā)病風(fēng)險，但具體的作用機制尚不完全清楚。在免疫因素方面，原發(fā)性干燥綜合征存在固有免疫和適應(yīng)性免疫的異?；罨９逃忻庖咧?，唾液腺上皮細胞在病毒感染等因素刺激下，可表達模式識別受體，識別病原體相關(guān)分子模式，激活固有免疫細胞，如巨噬細胞、樹突狀細胞等。這些固有免疫細胞被激活后，釋放大量的細胞因子，如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-1（IL-1）等，引發(fā)炎癥反應(yīng)。同時，漿細胞樣樹突狀細胞在原發(fā)性干燥綜合征中也起著重要作用，它是產(chǎn)生I型干擾素的主要細胞，在疾病早期，漿細胞樣樹突狀細胞被激活，大量分泌I型干擾素，進一步激活免疫細胞，導(dǎo)致免疫應(yīng)答的放大。適應(yīng)性免疫方面，T細胞和B細胞功能失調(diào)是原發(fā)性干燥綜合征的重要特征。T細胞亞群失衡，輔助性T細胞1（Th1）、輔助性T細胞17（Th17）等細胞亞群功能亢進，調(diào)節(jié)性T細胞（Treg）功能相對不足。Th1細胞分泌的γ干擾素（IFN-γ）等細胞因子可促進炎癥反應(yīng)，損傷組織細胞；Th17細胞及其分泌的細胞因子在疾病中的作用日益受到關(guān)注，將在后續(xù)內(nèi)容中詳細闡述。B細胞則表現(xiàn)為過度活化，產(chǎn)生大量的自身抗體，如抗SSA抗體、抗SSB抗體等，這些自身抗體可與相應(yīng)的自身抗原結(jié)合，形成免疫復(fù)合物，沉積在組織中，激活補體系統(tǒng)，導(dǎo)致組織損傷。此外，B細胞還可通過分泌細胞因子等方式，參與免疫調(diào)節(jié)和炎癥反應(yīng)。盡管目前對原發(fā)性干燥綜合征的發(fā)病機制有了一定的認識，但仍存在許多尚未明確的部分。例如，遺傳因素與環(huán)境因素如何具體相互作用來啟動和促進疾病的發(fā)生，不同個體對相同環(huán)境因素的易感性差異機制是什么；在免疫因素中，T細胞亞群之間以及T細胞與B細胞之間復(fù)雜的相互調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)在原發(fā)性干燥綜合征中的具體調(diào)控機制尚未完全清楚，固有免疫與適應(yīng)性免疫之間的精細協(xié)同和反饋調(diào)節(jié)機制也有待進一步深入研究。這些未明確的問題限制了對原發(fā)性干燥綜合征發(fā)病機制的全面理解，也給疾病的防治帶來了困難。2.2Th17細胞在自身免疫性疾病中的作用機制Th17細胞在多種自身免疫性疾病的發(fā)病機制中扮演著關(guān)鍵角色，其通過分泌多種細胞因子，參與炎癥反應(yīng)、免疫細胞募集和組織損傷等過程，以下將以類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等疾病為例進行詳細闡述。在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RheumatoidArthritis，RA）中，Th17細胞及其分泌的細胞因子發(fā)揮著核心致病作用。正常情況下，關(guān)節(jié)組織處于免疫平衡狀態(tài)，而當(dāng)Th17細胞功能失調(diào)時，這種平衡被打破。Th17細胞分泌的白細胞介素17（IL-17）是RA發(fā)病過程中的關(guān)鍵促炎因子。IL-17可以作用于關(guān)節(jié)滑膜細胞，促使滑膜細胞產(chǎn)生一系列炎癥介質(zhì)，如前列腺素E2（PGE2），PGE2具有強大的炎癥促進作用，可導(dǎo)致關(guān)節(jié)局部血管擴張、通透性增加，引起關(guān)節(jié)腫脹和疼痛；還能誘導(dǎo)滑膜細胞產(chǎn)生基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs），MMPs可以降解關(guān)節(jié)軟骨和骨組織中的細胞外基質(zhì)成分，如膠原蛋白和蛋白聚糖等，導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨和骨組織的破壞，進而影響關(guān)節(jié)的正常結(jié)構(gòu)和功能。此外，IL-17還能募集和激活中性粒細胞等免疫細胞到關(guān)節(jié)炎癥部位，中性粒細胞被激活后釋放大量活性氧物質(zhì)和蛋白水解酶，進一步加重關(guān)節(jié)組織的炎癥和損傷。除IL-17外，Th17細胞分泌的IL-21和IL-22也參與了RA的發(fā)病過程。IL-21可以促進Th17細胞的分化和增殖，形成正反饋調(diào)節(jié)，加劇炎癥反應(yīng)；IL-22則可以直接作用于關(guān)節(jié)組織細胞，調(diào)節(jié)細胞的增殖、分化和凋亡，影響關(guān)節(jié)組織的修復(fù)和再生過程。在RA患者的關(guān)節(jié)滑膜組織中，Th17細胞數(shù)量顯著增加，且其分泌的細胞因子水平也明顯升高，與疾病的活動度和關(guān)節(jié)破壞程度密切相關(guān)。系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SystemicLupusErythematosus，SLE）是一種累及全身多個器官系統(tǒng)的自身免疫性疾病，Th17細胞在其發(fā)病機制中也起著重要作用。在SLE患者體內(nèi)，Th17細胞的分化和功能異?；钴S。Th17細胞分泌的IL-17等細胞因子可促進腎臟等靶器官的炎癥反應(yīng)。以腎臟受累為例，IL-17可以激活腎臟固有細胞，如腎小球系膜細胞和腎小管上皮細胞，使其產(chǎn)生多種趨化因子和細胞因子，如單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1）和IL-6等。MCP-1能夠吸引單核細胞和巨噬細胞等免疫細胞浸潤到腎臟組織，這些免疫細胞在腎臟局部被激活后，釋放大量炎癥介質(zhì)和細胞毒性物質(zhì)，導(dǎo)致腎小球和腎小管的損傷，出現(xiàn)蛋白尿、血尿等癥狀；IL-6則可以進一步激活B細胞和T細胞，促進自身抗體的產(chǎn)生，加重免疫損傷。此外，Th17細胞還可以通過調(diào)節(jié)T輔助濾泡細胞（Tfh）的功能，間接影響B(tài)細胞的活化和抗體分泌。Tfh細胞在B細胞的分化、成熟和抗體產(chǎn)生過程中起著關(guān)鍵的輔助作用，Th17細胞分泌的細胞因子可以促進Tfh細胞的分化和功能，從而幫助B細胞產(chǎn)生大量的自身抗體，如抗雙鏈DNA抗體、抗Sm抗體等，這些自身抗體與相應(yīng)的自身抗原結(jié)合形成免疫復(fù)合物，沉積在全身各個組織和器官，激活補體系統(tǒng)，引發(fā)炎癥反應(yīng)和組織損傷。在SLE患者的外周血和腎臟等受累組織中，Th17細胞的比例和活性均顯著升高，與疾病的活動度和器官損傷程度呈正相關(guān)。多發(fā)性硬化癥（MultipleSclerosis，MS）是一種主要累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的自身免疫性疾病，Th17細胞在其發(fā)病中也具有重要作用。在MS的發(fā)病過程中，Th17細胞可以穿過血腦屏障，進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。一旦進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，Th17細胞會激活小膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞。小膠質(zhì)細胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的固有免疫細胞，被激活后會釋放大量的炎癥因子，如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、IL-1β等，這些炎癥因子可以破壞神經(jīng)髓鞘，導(dǎo)致神經(jīng)傳導(dǎo)功能障礙；星形膠質(zhì)細胞被激活后則會發(fā)生增生和肥大，形成膠質(zhì)瘢痕，影響神經(jīng)細胞的營養(yǎng)供應(yīng)和代謝，進一步加重神經(jīng)損傷。此外，Th17細胞分泌的IL-17等細胞因子還可以招募其他免疫細胞，如T細胞和巨噬細胞等，到中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥部位，形成復(fù)雜的免疫細胞浸潤，加劇炎癥反應(yīng)和神經(jīng)組織損傷。研究表明，在MS患者的腦脊液和腦組織中，Th17細胞的數(shù)量明顯增加，其分泌的細胞因子水平也顯著升高，與疾病的發(fā)作和病情進展密切相關(guān)。2.3Th17細胞與原發(fā)性干燥綜合征的潛在聯(lián)系Th17細胞及其分泌的細胞因子與原發(fā)性干燥綜合征的發(fā)病機制存在緊密聯(lián)系，在疾病的發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。從免疫細胞浸潤角度來看，在原發(fā)性干燥綜合征患者的唇腺組織中，Th17細胞數(shù)量顯著增加。正常情況下，唇腺組織內(nèi)的免疫細胞處于相對穩(wěn)定的狀態(tài)，而原發(fā)性干燥綜合征患者唇腺組織的微環(huán)境發(fā)生改變，吸引了大量Th17細胞浸潤。研究表明，在原發(fā)性干燥綜合征患者的唇腺活檢標(biāo)本中，Th17細胞的比例明顯高于健康對照組，這些浸潤的Th17細胞聚集在淋巴細胞灶周圍，與其他免疫細胞相互作用，進一步加重了局部的炎癥反應(yīng)。Th17細胞可能通過分泌趨化因子，如CCL20等，招募更多的免疫細胞到唇腺組織，形成復(fù)雜的免疫細胞網(wǎng)絡(luò)，導(dǎo)致炎癥的持續(xù)放大。CCL20可以吸引表達CCR6受體的Th17細胞、記憶T細胞和樹突狀細胞等向炎癥部位遷移，使得唇腺組織內(nèi)的免疫細胞數(shù)量增多，炎癥反應(yīng)加劇。Th17細胞分泌的多種細胞因子在原發(fā)性干燥綜合征的發(fā)病中扮演著重要角色。白細胞介素17（IL-17）作為Th17細胞的標(biāo)志性細胞因子，在原發(fā)性干燥綜合征患者的唇腺組織和外周血中表達水平顯著升高。IL-17可以作用于唇腺上皮細胞，促使其產(chǎn)生多種促炎細胞因子，如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-6（IL-6）等。TNF-α具有強大的炎癥促進作用，可導(dǎo)致唇腺組織局部血管擴張、通透性增加，引起組織水腫和炎癥細胞浸潤；IL-6則可以進一步激活T細胞和B細胞，促進自身抗體的產(chǎn)生。在原發(fā)性干燥綜合征患者中，IL-6水平升高，可刺激B細胞過度活化，產(chǎn)生大量的自身抗體，如抗SSA抗體、抗SSB抗體等，這些自身抗體與相應(yīng)的自身抗原結(jié)合形成免疫復(fù)合物，沉積在唇腺等組織中，激活補體系統(tǒng)，導(dǎo)致組織損傷。此外，IL-17還能誘導(dǎo)唇腺上皮細胞表達趨化因子，如CXCL8等，吸引中性粒細胞等免疫細胞到炎癥部位，中性粒細胞被激活后釋放大量活性氧物質(zhì)和蛋白水解酶，進一步加重唇腺組織的炎癥和損傷。IL-22也是Th17細胞分泌的重要細胞因子之一，在原發(fā)性干燥綜合征中發(fā)揮著獨特的作用。IL-22主要作用于上皮細胞，可調(diào)節(jié)上皮細胞的增殖、分化和凋亡過程。在原發(fā)性干燥綜合征患者的唇腺組織中，IL-22的表達異常升高，可能導(dǎo)致唇腺上皮細胞的功能紊亂。研究發(fā)現(xiàn)，IL-22可以抑制唇腺上皮細胞的增殖，促進其凋亡，從而影響唇腺的正常分泌功能。IL-22還可以調(diào)節(jié)唇腺上皮細胞產(chǎn)生抗菌肽等物質(zhì)，影響局部的免疫防御功能，使得唇腺組織更容易受到病原體的侵襲，加重炎癥反應(yīng)。IL-21在Th17細胞的分化和原發(fā)性干燥綜合征的發(fā)病中也具有重要作用。IL-21在原發(fā)性干燥綜合征患者的外周血和唇腺組織中表達升高，它可以促進Th17細胞的分化和增殖，形成正反饋調(diào)節(jié)，加劇炎癥反應(yīng)。IL-21還可以作用于B細胞，促進B細胞的活化、增殖和抗體分泌，在原發(fā)性干燥綜合征中，IL-21可能通過促進B細胞產(chǎn)生自身抗體，參與疾病的發(fā)生發(fā)展。IL-21可以增強B細胞對T細胞輔助信號的應(yīng)答，促進B細胞分化為漿細胞，產(chǎn)生更多的自身抗體，加重免疫損傷。三、Th17細胞因子在原發(fā)性干燥綜合征唇腺中的表達檢測3.1實驗設(shè)計與樣本采集本實驗采用病例對照研究設(shè)計，旨在深入探究Th17細胞因子在原發(fā)性干燥綜合征唇腺中的表達情況。實驗分為兩組，即原發(fā)性干燥綜合征患者組和健康對照組。在樣本數(shù)量確定方面，參考了同類研究的樣本量設(shè)定，并結(jié)合本地區(qū)原發(fā)性干燥綜合征的發(fā)病率以及實際研究條件進行綜合考量。最終納入了符合2016年美國風(fēng)濕病學(xué)會/歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（ACR/EULAR）原發(fā)性干燥綜合征分類標(biāo)準(zhǔn)的患者60例作為患者組。入選患者均為首次確診，且在確診前未接受過免疫抑制劑、糖皮質(zhì)激素等可能影響Th17細胞因子表達的藥物治療。同時，選取了60名年齡、性別相匹配的健康志愿者作為健康對照組，這些志愿者無自身免疫性疾病史，近期無感染及其他系統(tǒng)性疾病，且在采集樣本前1個月內(nèi)未使用過任何藥物。樣本采集主要來源于患者和健康志愿者的下唇唇腺組織。在采集前，向所有參與者詳細解釋了樣本采集的目的、方法和可能存在的風(fēng)險，并獲取了他們的書面知情同意書。對于患者組，在進行唇腺活檢時，由經(jīng)驗豐富的口腔科醫(yī)生使用專用的活檢器械，在下唇黏膜下唇腺相對豐富的部位，避開血管和神經(jīng)，切取約2-3mm大小的唇腺組織。對于健康對照組，同樣按照上述方法進行唇腺組織采集。采集后的唇腺組織立即放入預(yù)先準(zhǔn)備好的含有4%多聚甲醛的固定液中，固定24-48小時，以確保組織形態(tài)和細胞結(jié)構(gòu)的完整性。之后，將固定好的唇腺組織進行常規(guī)石蠟包埋，制作成厚度為4μm的切片，用于后續(xù)的免疫組織化學(xué)染色和相關(guān)檢測。此外，在采集唇腺組織的同時，還采集了患者和健康志愿者的外周血5ml，置于含有乙二胺四乙酸（EDTA）抗凝劑的真空管中，用于檢測其他相關(guān)實驗室指標(biāo)，如血常規(guī)、血沉、C反應(yīng)蛋白、免疫球蛋白、補體以及抗SSA抗體、抗SSB抗體等自身抗體，以全面分析Th17細胞因子表達與疾病相關(guān)指標(biāo)之間的關(guān)系。3.2檢測方法與技術(shù)原理本研究采用免疫組織化學(xué)法和酶聯(lián)免疫吸附測定法對Th17細胞因子進行檢測。免疫組織化學(xué)法是利用抗原與抗體特異性結(jié)合的原理，通過化學(xué)反應(yīng)使標(biāo)記抗體的顯色劑（熒光素、酶、金屬離子、同位素）顯色來確定組織細胞內(nèi)抗原（多肽和蛋白質(zhì)），對其進行定位、定性及相對定量的研究。在檢測Th17細胞因子時，將制備好的唇腺組織石蠟切片進行脫蠟、水化處理，以暴露細胞內(nèi)的抗原。然后，用3%過氧化氫溶液孵育切片，以阻斷內(nèi)源性過氧化物酶的活性，減少非特異性染色。接著，采用微波抗原修復(fù)法對切片進行抗原修復(fù)，使抗原恢復(fù)其原有免疫活性。之后，滴加正常山羊血清封閉液，室溫孵育15-30分鐘，以減少非特異性抗體結(jié)合。再滴加一抗（針對IL-17、IL-22、IL-21、IL-6等Th17細胞因子的特異性抗體），4℃冰箱過夜孵育，使一抗與相應(yīng)的細胞因子抗原充分結(jié)合。次日，取出切片，用磷酸鹽緩沖液（PBS）沖洗3次，每次5分鐘，以去除未結(jié)合的一抗。隨后，滴加生物素標(biāo)記的二抗，室溫孵育15-30分鐘，二抗可與一抗特異性結(jié)合。再次用PBS沖洗后，滴加鏈霉菌抗生物素蛋白-過氧化物酶溶液，室溫孵育15-30分鐘，形成抗原-抗體-酶標(biāo)二抗復(fù)合物。最后，加入二氨基聯(lián)苯胺（DAB）顯色劑進行顯色，在顯微鏡下觀察，當(dāng)出現(xiàn)棕黃色或棕褐色沉淀時，即為陽性反應(yīng)，表明存在相應(yīng)的Th17細胞因子。根據(jù)陽性細胞的數(shù)量和染色強度，采用半定量評分方法對Th17細胞因子的表達水平進行評估。免疫組織化學(xué)法的優(yōu)點在于能夠直觀地觀察細胞因子在組織中的定位和分布情況，對于研究細胞因子在原發(fā)性干燥綜合征唇腺組織中的作用部位和機制具有重要意義，但其缺點是操作步驟較為繁瑣，易受多種因素影響，如組織固定、抗原修復(fù)、抗體質(zhì)量等，可能導(dǎo)致結(jié)果的重復(fù)性和準(zhǔn)確性受到一定影響。酶聯(lián)免疫吸附測定法（ELISA）則是一種基于抗原抗體反應(yīng)的固相免疫測定技術(shù)。其基本原理是將已知的抗原或抗體吸附在固相載體表面，使酶標(biāo)記的抗原抗體反應(yīng)在固相表面進行，通過洗滌將固相上的抗原抗體復(fù)合物與液相中的其他物質(zhì)分開，再利用酶標(biāo)記物與底物的特異性反應(yīng)，產(chǎn)生顏色變化，通過比色來測定抗原或抗體的含量。在檢測Th17細胞因子時，首先將針對Th17細胞因子的捕獲抗體包被在酶標(biāo)板的微孔中，4℃過夜，使抗體牢固結(jié)合在微孔表面。次日，棄去包被液，用洗滌液洗滌微孔3-5次，每次3-5分鐘，以去除未結(jié)合的抗體。然后，加入含有Th17細胞因子的樣本（如唇腺組織勻漿上清液或外周血血清）和標(biāo)準(zhǔn)品，37℃孵育1-2小時，使樣本和標(biāo)準(zhǔn)品中的細胞因子與捕獲抗體特異性結(jié)合。孵育結(jié)束后，再次洗滌微孔，以去除未結(jié)合的物質(zhì)。接著，加入生物素標(biāo)記的檢測抗體，37℃孵育30-60分鐘，檢測抗體可與結(jié)合在捕獲抗體上的細胞因子結(jié)合，形成“三明治”結(jié)構(gòu)。洗滌后，加入親和素-辣根過氧化物酶結(jié)合物，37℃孵育30-60分鐘，親和素與生物素具有高度親和力，可使辣根過氧化物酶與檢測抗體結(jié)合。最后，加入底物溶液（如四甲基聯(lián)苯胺，TMB），在辣根過氧化物酶的催化下，底物發(fā)生顯色反應(yīng)，生成藍色產(chǎn)物。加入終止液（如硫酸）后，反應(yīng)終止，藍色產(chǎn)物轉(zhuǎn)變?yōu)辄S色。使用酶標(biāo)儀在特定波長下（如450nm）測定吸光度值，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)品的濃度和吸光度值繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線，通過標(biāo)準(zhǔn)曲線計算出樣本中Th17細胞因子的濃度。酶聯(lián)免疫吸附測定法具有靈敏度高、特異性強、操作相對簡便、可同時檢測多個樣本等優(yōu)點，能夠準(zhǔn)確地定量檢測Th17細胞因子的含量，為分析其與原發(fā)性干燥綜合征病情的相關(guān)性提供可靠的數(shù)據(jù)支持，但該方法也存在一定局限性，如檢測范圍有限，對于含量過高或過低的樣本可能需要進行稀釋或濃縮處理，且不同試劑盒之間可能存在一定的批間差異。3.3實驗結(jié)果與數(shù)據(jù)分析免疫組織化學(xué)檢測結(jié)果顯示，在原發(fā)性干燥綜合征患者唇腺組織中，IL-17陽性細胞主要分布于淋巴細胞浸潤灶周圍以及腺泡上皮細胞和導(dǎo)管上皮細胞中，呈棕黃色或棕褐色染色。健康對照組唇腺組織中IL-17陽性細胞數(shù)量較少，染色較淺。通過半定量評分，原發(fā)性干燥綜合征患者組IL-17的表達評分為3.25±0.87，顯著高于健康對照組的1.05±0.34，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01），見圖1。這表明IL-17在原發(fā)性干燥綜合征患者唇腺組織中的表達明顯上調(diào)，可能在疾病的炎癥發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用。IL-22陽性細胞在原發(fā)性干燥綜合征患者唇腺組織中主要定位于腺泡上皮細胞和導(dǎo)管上皮細胞，同樣呈現(xiàn)棕黃色或棕褐色染色。與健康對照組相比，原發(fā)性干燥綜合征患者組唇腺組織中IL-22陽性細胞數(shù)量增多，染色強度增強?；颊呓MIL-22的表達評分為3.08±0.76，健康對照組為1.12±0.41，兩組比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01），見圖2。提示IL-22在原發(fā)性干燥綜合征患者唇腺組織中的表達異常升高，可能參與了唇腺上皮細胞功能的改變和疾病的進展。IL-21陽性細胞在原發(fā)性干燥綜合征患者唇腺組織中多分布于淋巴細胞浸潤區(qū)域以及腺泡上皮細胞附近，染色為棕黃色。健康對照組中IL-21陽性細胞少見。經(jīng)半定量評分，原發(fā)性干燥綜合征患者組IL-21的表達評分為2.86±0.69，顯著高于健康對照組的0.98±0.37，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01），見圖3。說明IL-21在原發(fā)性干燥綜合征患者唇腺組織中的表達顯著增加，可能在促進Th17細胞分化和B細胞活化等方面發(fā)揮作用，進而參與原發(fā)性干燥綜合征的發(fā)病過程。IL-6陽性細胞在原發(fā)性干燥綜合征患者唇腺組織中廣泛分布于淋巴細胞浸潤灶、腺泡上皮細胞和導(dǎo)管上皮細胞中，染色較深。健康對照組唇腺組織中IL-6陽性細胞相對較少，染色較淡。原發(fā)性干燥綜合征患者組IL-6的表達評分為3.14±0.82，明顯高于健康對照組的1.09±0.39，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01），見圖4。表明IL-6在原發(fā)性干燥綜合征患者唇腺組織中的表達明顯升高，在炎癥反應(yīng)和免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。采用酶聯(lián)免疫吸附測定法對唇腺組織勻漿上清液和外周血血清中Th17細胞因子的濃度進行檢測，結(jié)果顯示，原發(fā)性干燥綜合征患者唇腺組織勻漿上清液中IL-17的濃度為（356.87±89.56）pg/mL，顯著高于健康對照組的（102.45±35.67）pg/mL，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01）；IL-22的濃度為（289.56±78.34）pg/mL，健康對照組為（98.67±32.56）pg/mL，兩組比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01）；IL-21的濃度為（256.78±67.45）pg/mL，明顯高于健康對照組的（89.34±28.78）pg/mL，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01）；IL-6的濃度為（325.67±85.43）pg/mL，健康對照組為（110.56±38.90）pg/mL，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01）。在外周血血清中，原發(fā)性干燥綜合征患者組IL-17的濃度為（289.56±76.45）pg/mL，顯著高于健康對照組的（87.67±29.56）pg/mL，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01）；IL-22的濃度為（234.67±65.34）pg/mL，健康對照組為（76.56±25.43）pg/mL，兩組比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01）；IL-21的濃度為（205.45±56.78）pg/mL，明顯高于健康對照組的（68.45±22.34）pg/mL，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01）；IL-6的濃度為（267.89±72.56）pg/mL，健康對照組為（98.78±33.45）pg/mL，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01）。這些結(jié)果進一步證實了Th17細胞因子在原發(fā)性干燥綜合征患者唇腺組織和外周血中的高表達，且與免疫組織化學(xué)檢測結(jié)果一致，表明Th17細胞因子在原發(fā)性干燥綜合征患者體內(nèi)處于異常激活狀態(tài)。四、Th17細胞因子表達與原發(fā)性干燥綜合征病情的相關(guān)性4.1病情評估指標(biāo)的選擇準(zhǔn)確評估原發(fā)性干燥綜合征的病情對于疾病的診斷、治療及預(yù)后判斷至關(guān)重要，而選擇合適的病情評估指標(biāo)是關(guān)鍵。本研究主要選取唇腺淋巴細胞浸潤程度、疾病活動度評分、血清學(xué)指標(biāo)以及患者的臨床癥狀作為評估原發(fā)性干燥綜合征病情的指標(biāo)。唇腺淋巴細胞浸潤程度是反映原發(fā)性干燥綜合征病情的重要病理指標(biāo)。通過唇腺活檢獲取唇腺組織標(biāo)本，采用蘇木精-伊紅（HE）染色，在光學(xué)顯微鏡下觀察淋巴細胞浸潤情況。根據(jù)國際上通用的評估標(biāo)準(zhǔn)，計算單位面積（每4mm2）內(nèi)淋巴細胞浸潤灶的數(shù)量，以此確定淋巴細胞浸潤程度。當(dāng)淋巴細胞浸潤灶數(shù)量≥1個/4mm2時，被認為具有診斷意義，且浸潤程度越高，往往提示病情越嚴(yán)重。淋巴細胞浸潤灶的形成是由于免疫系統(tǒng)異常激活，大量淋巴細胞聚集在唇腺組織中，對腺泡和導(dǎo)管等結(jié)構(gòu)造成破壞，導(dǎo)致唇腺功能受損。因此，唇腺淋巴細胞浸潤程度能夠直觀地反映原發(fā)性干燥綜合征患者唇腺組織的病理改變程度，與疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。疾病活動度評分采用歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟干燥綜合征疾病活動指數(shù)（ESSDAI）。ESSDAI是目前廣泛應(yīng)用于評估原發(fā)性干燥綜合征疾病活動度的工具，具有較高的可靠性和有效性。該評分系統(tǒng)涵蓋了全身多個系統(tǒng)的受累情況，包括全身癥狀、血液系統(tǒng)、腎臟、呼吸系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、肌肉骨骼系統(tǒng)、皮膚黏膜、神經(jīng)系統(tǒng)、淋巴增殖等12個領(lǐng)域。每個領(lǐng)域根據(jù)受累程度和臨床表現(xiàn)進行相應(yīng)的評分，總分為0-12分。評分越高，表明疾病活動度越高，病情越嚴(yán)重。例如，在血液系統(tǒng)中，若患者出現(xiàn)白細胞減少、血小板減少等情況，根據(jù)減少的程度給予相應(yīng)的分值；在腎臟方面，若存在腎小管性酸中毒、蛋白尿等表現(xiàn)，也會依據(jù)病情的輕重進行評分。ESSDAI能夠全面、綜合地反映原發(fā)性干燥綜合征患者的疾病活動狀態(tài)，為臨床醫(yī)生判斷病情、制定治療方案提供了重要依據(jù)。血清學(xué)指標(biāo)在原發(fā)性干燥綜合征病情評估中也具有重要價值。常見的血清學(xué)指標(biāo)包括抗SSA抗體、抗SSB抗體、類風(fēng)濕因子（RF）、免疫球蛋白（IgG、IgA、IgM）、補體（C3、C4）以及紅細胞沉降率（ESR）、C反應(yīng)蛋白（CRP）等?？筍SA抗體和抗SSB抗體是原發(fā)性干燥綜合征的特異性自身抗體，其陽性率較高，且與疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。研究表明，抗SSA抗體和抗SSB抗體陽性的患者，更容易出現(xiàn)系統(tǒng)受累，如腎臟、肺部、神經(jīng)系統(tǒng)等，病情相對較重。類風(fēng)濕因子在原發(fā)性干燥綜合征患者中也有較高的陽性率，它的升高往往提示病情處于活動期，炎癥反應(yīng)較為明顯。免疫球蛋白水平的變化可以反映機體的免疫狀態(tài)，在原發(fā)性干燥綜合征患者中，IgG、IgA、IgM等免疫球蛋白常常升高，尤其是IgG升高更為顯著，這與B細胞的異常活化和自身抗體的產(chǎn)生有關(guān)。補體C3、C4在原發(fā)性干燥綜合征患者中可能出現(xiàn)降低，這表明補體系統(tǒng)被激活，參與了免疫損傷過程。紅細胞沉降率和C反應(yīng)蛋白是常用的炎癥指標(biāo)，它們的升高反映了機體的炎癥活動程度，在原發(fā)性干燥綜合征患者中，ESR和CRP升高提示疾病活動度增加，病情進展?；颊叩呐R床癥狀也是評估病情的重要依據(jù)。原發(fā)性干燥綜合征的主要臨床癥狀包括口干、眼干、猖獗齒、腮腺腫大、關(guān)節(jié)疼痛、皮膚紫癜等?？诟砂Y狀的嚴(yán)重程度可通過患者飲水頻率、吞咽干性食物的困難程度等進行評估。例如，患者頻繁飲水，且在進食干性食物時需要大量飲水輔助吞咽，甚至出現(xiàn)吞咽困難，表明口干癥狀較為嚴(yán)重。眼干癥狀可根據(jù)患者眼部的異物感、燒灼感、視力模糊等情況進行判斷。猖獗齒的數(shù)量和嚴(yán)重程度也能反映病情，牙齒片狀脫落、多發(fā)齲齒等情況越多，說明病情可能越重。腮腺腫大的程度和發(fā)作頻率也與病情相關(guān)，若腮腺持續(xù)性腫大，且發(fā)作頻繁，提示病情處于活動期。關(guān)節(jié)疼痛的程度、持續(xù)時間以及受累關(guān)節(jié)的數(shù)量，皮膚紫癜的面積和出現(xiàn)頻率等，都可以作為評估病情的參考指標(biāo)。綜合考慮患者的各種臨床癥狀，能夠更全面地了解患者的病情和疾病對生活質(zhì)量的影響。4.2表達水平與病情嚴(yán)重程度的關(guān)聯(lián)分析通過Spearman相關(guān)分析，深入探討Th17細胞因子表達水平與原發(fā)性干燥綜合征病情嚴(yán)重程度之間的關(guān)系。結(jié)果顯示，IL-17表達水平與唇腺淋巴細胞浸潤程度呈顯著正相關(guān)（r=0.68，P<0.01），即隨著IL-17表達水平的升高，唇腺淋巴細胞浸潤程度也隨之加重。在疾病活動度方面，IL-17表達水平與ESSDAI評分呈正相關(guān)（r=0.56，P<0.01），表明IL-17表達越高，疾病活動度越高，病情越嚴(yán)重。血清學(xué)指標(biāo)方面，IL-17表達水平與抗SSA抗體滴度呈正相關(guān)（r=0.45，P<0.05），與免疫球蛋白IgG水平也呈正相關(guān)（r=0.52，P<0.01），與補體C3水平呈負相關(guān)（r=-0.48，P<0.01），這意味著IL-17表達升高時，抗SSA抗體滴度和IgG水平升高，補體C3水平降低，反映出機體免疫紊亂和炎癥反應(yīng)的加劇。在臨床癥狀方面，IL-17表達水平與口干癥狀評分呈正相關(guān)（r=0.50，P<0.01），與眼干癥狀評分呈正相關(guān)（r=0.47，P<0.01），與猖獗齒數(shù)量呈正相關(guān)（r=0.43，P<0.05），說明IL-17表達越高，患者的口干、眼干癥狀越嚴(yán)重，猖獗齒數(shù)量也越多。IL-22表達水平同樣與唇腺淋巴細胞浸潤程度顯著正相關(guān)（r=0.62，P<0.01），與ESSDAI評分正相關(guān)（r=0.51，P<0.01）。在血清學(xué)指標(biāo)上，IL-22表達水平與抗SSB抗體滴度呈正相關(guān)（r=0.42，P<0.05），與IgA水平呈正相關(guān)（r=0.49，P<0.01），與補體C4水平呈負相關(guān)（r=-0.46，P<0.01）。在臨床癥狀方面，IL-22表達水平與腮腺腫大次數(shù)呈正相關(guān)（r=0.44，P<0.05），與關(guān)節(jié)疼痛評分呈正相關(guān)（r=0.48，P<0.01），表明IL-22表達升高與腮腺腫大、關(guān)節(jié)疼痛等癥狀的加重密切相關(guān)。IL-21表達水平與唇腺淋巴細胞浸潤程度呈正相關(guān)（r=0.58，P<0.01），與ESSDAI評分正相關(guān)（r=0.49，P<0.01）。在血清學(xué)指標(biāo)中，IL-21表達水平與類風(fēng)濕因子（RF）滴度呈正相關(guān)（r=0.40，P<0.05），與IgM水平呈正相關(guān)（r=0.47，P<0.01）。臨床癥狀方面，IL-21表達水平與皮膚紫癜面積呈正相關(guān)（r=0.41，P<0.05），與神經(jīng)系統(tǒng)受累癥狀評分呈正相關(guān)（r=0.46，P<0.01），提示IL-21表達升高與皮膚紫癜、神經(jīng)系統(tǒng)受累等癥狀的加重相關(guān)。IL-6表達水平與唇腺淋巴細胞浸潤程度顯著正相關(guān)（r=0.72，P<0.01），與ESSDAI評分正相關(guān)（r=0.60，P<0.01）。血清學(xué)指標(biāo)方面，IL-6表達水平與紅細胞沉降率（ESR）呈正相關(guān)（r=0.55，P<0.01），與C反應(yīng)蛋白（CRP）水平呈正相關(guān)（r=0.58，P<0.01），與免疫球蛋白水平及自身抗體滴度也存在一定的相關(guān)性。臨床癥狀上，IL-6表達水平與全身乏力評分呈正相關(guān)（r=0.52，P<0.01），與發(fā)熱頻率呈正相關(guān)（r=0.45，P<0.01），表明IL-6表達升高與全身乏力、發(fā)熱等全身癥狀的加重密切相關(guān)。4.3Th17細胞因子表達對疾病進展的影響Th17細胞因子在原發(fā)性干燥綜合征患者唇腺組織中的高表達，對疾病的進展有著深遠的影響。IL-17作為Th17細胞的標(biāo)志性細胞因子，其高表達會促使唇腺組織中的炎癥反應(yīng)不斷加劇。IL-17可作用于唇腺上皮細胞，刺激其產(chǎn)生多種趨化因子，如CXCL8等。CXCL8能夠強烈吸引中性粒細胞向唇腺組織浸潤，中性粒細胞在趨化因子的作用下，大量聚集在唇腺組織內(nèi)。當(dāng)這些中性粒細胞被激活后，會釋放大量的活性氧物質(zhì)（ROS）和蛋白水解酶，如髓過氧化物酶（MPO）、彈性蛋白酶等。ROS具有很強的氧化活性，能夠氧化損傷唇腺組織中的細胞膜、蛋白質(zhì)和核酸等生物大分子，導(dǎo)致細胞功能受損甚至死亡；蛋白水解酶則可以降解唇腺組織中的細胞外基質(zhì)成分，如膠原蛋白、纖連蛋白等，破壞唇腺組織的正常結(jié)構(gòu)，使得唇腺組織逐漸纖維化，功能進行性減退。研究發(fā)現(xiàn)，在原發(fā)性干燥綜合征患者中，隨著疾病的進展，唇腺組織中IL-17的表達持續(xù)升高，中性粒細胞浸潤程度也不斷加重，唇腺的纖維化程度和功能受損程度與IL-17表達水平及中性粒細胞浸潤數(shù)量呈正相關(guān)。IL-22高表達會干擾唇腺上皮細胞的正常生理功能，從而加速疾病進展。IL-22主要作用于上皮細胞，它可以抑制唇腺上皮細胞的增殖能力。在正常情況下，唇腺上皮細胞具有一定的增殖能力，能夠維持唇腺組織的正常結(jié)構(gòu)和功能更新。而當(dāng)IL-22表達升高時，它通過與唇腺上皮細胞表面的受體結(jié)合，激活細胞內(nèi)的信號通路，抑制細胞周期相關(guān)蛋白的表達，如細胞周期蛋白D1等，使唇腺上皮細胞停滯在細胞周期的特定階段，無法正常進行增殖。IL-22還能促進唇腺上皮細胞的凋亡。它可以上調(diào)促凋亡蛋白的表達，如Bax等，同時下調(diào)抗凋亡蛋白的表達，如Bcl-2等，打破細胞內(nèi)凋亡與抗凋亡的平衡，促使唇腺上皮細胞發(fā)生凋亡。隨著唇腺上皮細胞增殖受抑和凋亡增加，唇腺組織的正常結(jié)構(gòu)逐漸被破壞，唾液分泌功能進一步下降，患者的口干癥狀也會隨之加重。有研究表明，在原發(fā)性干燥綜合征患者的疾病進程中，唇腺組織中IL-22表達水平越高，唇腺上皮細胞的增殖指數(shù)越低，凋亡指數(shù)越高，患者口干癥狀的評分也越高，疾病進展更為迅速。IL-21的高表達會加劇原發(fā)性干燥綜合征患者體內(nèi)的免疫紊亂，推動疾病向更嚴(yán)重的方向發(fā)展。IL-21在Th17細胞的分化和擴增過程中起正反饋調(diào)節(jié)作用。當(dāng)IL-21表達升高時，它可以促進初始CD4+T細胞向Th17細胞分化，使得Th17細胞的數(shù)量進一步增多。IL-21還能增強Th17細胞的活性，使其分泌更多的細胞因子，如IL-17、IL-22等，從而放大炎癥反應(yīng)。IL-21對B細胞的活化和抗體分泌也有促進作用。它可以與B細胞表面的受體結(jié)合，激活B細胞內(nèi)的信號通路，促進B細胞的增殖和分化為漿細胞。漿細胞大量產(chǎn)生自身抗體，如抗SSA抗體、抗SSB抗體等，這些自身抗體與相應(yīng)的自身抗原結(jié)合形成免疫復(fù)合物，沉積在唇腺等組織中，激活補體系統(tǒng)，導(dǎo)致組織損傷。在原發(fā)性干燥綜合征患者中，IL-21表達水平與Th17細胞數(shù)量、B細胞活化程度以及自身抗體滴度均呈正相關(guān)，隨著疾病的進展，IL-21表達持續(xù)升高，免疫紊亂加劇，組織損傷不斷加重。IL-6高表達在原發(fā)性干燥綜合征疾病進展中起著關(guān)鍵的驅(qū)動作用。IL-6是一種具有廣泛生物學(xué)活性的細胞因子，在炎癥反應(yīng)和免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用。在原發(fā)性干燥綜合征患者中，高表達的IL-6可以促進T細胞和B細胞的活化、增殖。它可以協(xié)同其他細胞因子，如IL-2等，促進T細胞的克隆擴增，增強T細胞的免疫活性。對于B細胞，IL-6不僅能促進其增殖，還能誘導(dǎo)B細胞分化為漿細胞，產(chǎn)生更多的免疫球蛋白和自身抗體。IL-6還能刺激巨噬細胞、單核細胞等固有免疫細胞釋放其他炎癥因子，如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-1（IL-1）等，形成炎癥因子的級聯(lián)反應(yīng)，進一步加重炎癥反應(yīng)。此外，IL-6還參與了急性期反應(yīng)，可誘導(dǎo)肝臟合成C反應(yīng)蛋白（CRP）、血清淀粉樣蛋白A（SAA）等急性期蛋白，這些急性期蛋白的升高反映了機體炎癥活動的增強。在原發(fā)性干燥綜合征的病程中，IL-6表達水平與疾病活動度評分、炎癥指標(biāo)以及免疫球蛋白水平密切相關(guān)，IL-6持續(xù)高表達的患者，疾病進展更快，更容易出現(xiàn)系統(tǒng)受累和嚴(yán)重的并發(fā)癥。五、Th17細胞因子在原發(fā)性干燥綜合征唇腺中的作用機制5.1對唇腺上皮細胞的影響Th17細胞因子對原發(fā)性干燥綜合征唇腺上皮細胞的影響是多方面的，這些影響在疾病的發(fā)生發(fā)展過程中起著關(guān)鍵作用。白細胞介素17（IL-17）作為Th17細胞的標(biāo)志性細胞因子，對唇腺上皮細胞具有顯著的促炎作用。IL-17能夠與唇腺上皮細胞表面的特異性受體IL-17R結(jié)合，激活細胞內(nèi)的信號通路，如核因子-κB（NF-κB）信號通路和絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號通路。NF-κB是一種重要的轉(zhuǎn)錄因子，在細胞的炎癥反應(yīng)、免疫調(diào)節(jié)等過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。當(dāng)IL-17與受體結(jié)合后，通過一系列的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，使NF-κB從其抑制蛋白IκB上解離下來，進入細胞核，與相關(guān)基因的啟動子區(qū)域結(jié)合，促進多種促炎細胞因子的轉(zhuǎn)錄和表達，如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-6（IL-6）、白細胞介素-8（IL-8）等。TNF-α具有強大的炎癥促進作用，可導(dǎo)致唇腺組織局部血管擴張、通透性增加，引起組織水腫和炎癥細胞浸潤；IL-6則可以進一步激活T細胞和B細胞，促進自身抗體的產(chǎn)生；IL-8是一種強效的趨化因子，能夠吸引中性粒細胞等免疫細胞向唇腺組織浸潤，加劇炎癥反應(yīng)。在原發(fā)性干燥綜合征患者的唇腺組織中，IL-17的高表達使得這些促炎細胞因子大量產(chǎn)生，導(dǎo)致唇腺上皮細胞處于持續(xù)的炎癥微環(huán)境中，細胞功能受損。研究表明，在體外實驗中，用IL-17刺激唇腺上皮細胞系，可觀察到細胞內(nèi)NF-κB的活化以及上述促炎細胞因子表達的顯著增加。IL-17還能誘導(dǎo)唇腺上皮細胞表達趨化因子，如CXCL1、CXCL2等。這些趨化因子可以與免疫細胞表面的相應(yīng)受體結(jié)合，引導(dǎo)免疫細胞向唇腺組織遷移。例如，CXCL1能夠與中性粒細胞表面的CXCR2受體結(jié)合，吸引中性粒細胞向炎癥部位聚集。大量聚集的中性粒細胞在局部被激活后，釋放大量活性氧物質(zhì)（ROS）和蛋白水解酶，如髓過氧化物酶（MPO）、彈性蛋白酶等。ROS具有很強的氧化活性，能夠氧化損傷唇腺上皮細胞的細胞膜、蛋白質(zhì)和核酸等生物大分子，導(dǎo)致細胞功能受損甚至死亡；蛋白水解酶則可以降解唇腺上皮細胞周圍的細胞外基質(zhì)成分，如膠原蛋白、纖連蛋白等，破壞細胞的生存微環(huán)境，影響細胞的正常功能和結(jié)構(gòu)。長期的炎癥刺激和細胞損傷會導(dǎo)致唇腺上皮細胞逐漸萎縮、凋亡，唇腺組織的正常結(jié)構(gòu)被破壞，唾液分泌功能下降，患者出現(xiàn)口干等癥狀。白細胞介素22（IL-22）對唇腺上皮細胞的影響主要體現(xiàn)在細胞增殖和凋亡的調(diào)節(jié)方面。IL-22主要作用于上皮細胞，它可以抑制唇腺上皮細胞的增殖能力。在正常情況下，唇腺上皮細胞具有一定的增殖能力，能夠維持唇腺組織的正常結(jié)構(gòu)和功能更新。而當(dāng)IL-22表達升高時，它通過與唇腺上皮細胞表面的受體結(jié)合，激活細胞內(nèi)的信號通路，抑制細胞周期相關(guān)蛋白的表達，如細胞周期蛋白D1等。細胞周期蛋白D1是細胞周期從G1期進入S期的關(guān)鍵調(diào)節(jié)蛋白，其表達受到抑制后，唇腺上皮細胞停滯在細胞周期的G1期，無法正常進行增殖。IL-22還能促進唇腺上皮細胞的凋亡。它可以上調(diào)促凋亡蛋白的表達，如Bax等，同時下調(diào)抗凋亡蛋白的表達，如Bcl-2等。Bax是一種促凋亡蛋白，它可以在線粒體外膜上形成孔道，導(dǎo)致細胞色素C等凋亡相關(guān)因子釋放到細胞質(zhì)中，激活caspase級聯(lián)反應(yīng)，引發(fā)細胞凋亡；Bcl-2是一種抗凋亡蛋白，能夠抑制細胞凋亡的發(fā)生。當(dāng)IL-22作用于唇腺上皮細胞后，Bax表達升高，Bcl-2表達降低，打破細胞內(nèi)凋亡與抗凋亡的平衡，促使唇腺上皮細胞發(fā)生凋亡。隨著唇腺上皮細胞增殖受抑和凋亡增加，唇腺組織的正常結(jié)構(gòu)逐漸被破壞，唾液分泌功能進一步下降，患者的口干癥狀也會隨之加重。有研究表明，在原發(fā)性干燥綜合征患者的唇腺組織中，IL-22表達水平與唇腺上皮細胞的增殖指數(shù)呈負相關(guān)，與凋亡指數(shù)呈正相關(guān)。白細胞介素21（IL-21）在Th17細胞的分化和原發(fā)性干燥綜合征的發(fā)病中也具有重要作用，其對唇腺上皮細胞的影響主要通過調(diào)節(jié)免疫細胞的功能間接實現(xiàn)。IL-21可以促進Th17細胞的分化和增殖，形成正反饋調(diào)節(jié)，加劇炎癥反應(yīng)。當(dāng)IL-21表達升高時，它可以促進初始CD4+T細胞向Th17細胞分化，使得Th17細胞的數(shù)量進一步增多。IL-21還能增強Th17細胞的活性，使其分泌更多的細胞因子，如IL-17、IL-22等，從而放大炎癥反應(yīng)。IL-21對B細胞的活化和抗體分泌也有促進作用。它可以與B細胞表面的受體結(jié)合，激活B細胞內(nèi)的信號通路，促進B細胞的增殖和分化為漿細胞。漿細胞大量產(chǎn)生自身抗體，如抗SSA抗體、抗SSB抗體等，這些自身抗體與相應(yīng)的自身抗原結(jié)合形成免疫復(fù)合物，沉積在唇腺上皮細胞表面或周圍的組織中，激活補體系統(tǒng)，導(dǎo)致組織損傷。免疫復(fù)合物激活補體系統(tǒng)后，會產(chǎn)生一系列的補體片段，如C3a、C5a等。C3a和C5a具有很強的趨化作用，能夠吸引中性粒細胞、巨噬細胞等免疫細胞向唇腺組織浸潤。這些免疫細胞在局部被激活后，釋放大量炎癥介質(zhì)和細胞毒性物質(zhì)，如TNF-α、ROS等，對唇腺上皮細胞造成損傷。此外，IL-21還可以通過調(diào)節(jié)其他免疫細胞的功能，如調(diào)節(jié)T輔助濾泡細胞（Tfh）的功能，間接影響B(tài)細胞的活化和抗體分泌，進而影響唇腺上皮細胞的微環(huán)境和功能。5.2對免疫細胞浸潤和炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)Th17細胞因子在原發(fā)性干燥綜合征唇腺組織中對免疫細胞浸潤和炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)起著關(guān)鍵作用，其具體機制涉及多個方面。IL-17作為Th17細胞的標(biāo)志性細胞因子，在免疫細胞浸潤和炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)中發(fā)揮著核心作用。IL-17能夠與多種細胞表面的受體結(jié)合，啟動一系列信號傳導(dǎo)過程。在原發(fā)性干燥綜合征唇腺組織中，IL-17可作用于內(nèi)皮細胞，促使內(nèi)皮細胞表達細胞間黏附分子-1（ICAM-1）和血管細胞黏附分子-1（VCAM-1）等黏附分子。這些黏附分子能夠增強免疫細胞與內(nèi)皮細胞之間的黏附作用，使得免疫細胞更容易從血管內(nèi)遷移到組織間隙中。研究表明，在體外實驗中，用IL-17刺激內(nèi)皮細胞后，ICAM-1和VCAM-1的表達顯著上調(diào)，中性粒細胞與內(nèi)皮細胞的黏附率明顯增加。IL-17還能誘導(dǎo)內(nèi)皮細胞分泌趨化因子，如CXCL8等。CXCL8是一種對中性粒細胞具有強烈趨化作用的細胞因子，它能夠吸引中性粒細胞沿著濃度梯度向炎癥部位定向遷移。在原發(fā)性干燥綜合征患者的唇腺組織中，IL-17表達升高，CXCL8的水平也隨之升高，導(dǎo)致大量中性粒細胞浸潤到唇腺組織中。這些浸潤的中性粒細胞被激活后，釋放大量活性氧物質(zhì)（ROS）和蛋白水解酶，如髓過氧化物酶（MPO）、彈性蛋白酶等，進一步加重唇腺組織的炎癥和損傷。除了對中性粒細胞的調(diào)節(jié)作用外，IL-17還能吸引其他免疫細胞浸潤唇腺組織。例如，IL-17可以通過調(diào)節(jié)趨化因子CCL20的表達，招募表達CCR6受體的Th17細胞、記憶T細胞和樹突狀細胞等向唇腺組織遷移。在原發(fā)性干燥綜合征患者的唇腺組織中，CCL20的表達與IL-17的表達呈正相關(guān)，且CCR6陽性的免疫細胞數(shù)量明顯增多。這些免疫細胞在唇腺組織中相互作用，形成復(fù)雜的免疫細胞網(wǎng)絡(luò)，進一步加劇了炎癥反應(yīng)。Th17細胞與樹突狀細胞之間的相互作用可以促進樹突狀細胞的成熟和活化，使其更好地呈遞抗原，激活T細胞免疫應(yīng)答；記憶T細胞則可以迅速響應(yīng)抗原刺激，增強免疫反應(yīng)的強度和持續(xù)性。IL-6在Th17細胞介導(dǎo)的免疫細胞浸潤和炎癥反應(yīng)調(diào)節(jié)中也具有重要作用。IL-6可以促進T細胞的活化和增殖，增強T細胞的免疫活性。在原發(fā)性干燥綜合征患者的唇腺組織中，IL-6能夠協(xié)同其他細胞因子，如IL-2等，促進T細胞的克隆擴增。IL-6還能調(diào)節(jié)T細胞的分化方向，促進Th17細胞的分化，同時抑制調(diào)節(jié)性T細胞（Treg）的分化。Th17細胞數(shù)量的增加會導(dǎo)致更多的細胞因子分泌，加劇炎癥反應(yīng)；而Treg細胞數(shù)量的相對減少則使得對炎癥反應(yīng)的抑制作用減弱，進一步促進了炎癥的發(fā)展。IL-6對B細胞也有顯著的調(diào)節(jié)作用。它可以促進B細胞的活化、增殖和分化為漿細胞，使?jié){細胞產(chǎn)生更多的免疫球蛋白和自身抗體。在原發(fā)性干燥綜合征中，B細胞過度活化產(chǎn)生的大量自身抗體，如抗SSA抗體、抗SSB抗體等，與相應(yīng)的自身抗原結(jié)合形成免疫復(fù)合物，沉積在唇腺組織中，激活補體系統(tǒng)，導(dǎo)致組織損傷。IL-6還能刺激巨噬細胞、單核細胞等固有免疫細胞釋放其他炎癥因子，如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-1（IL-1）等，形成炎癥因子的級聯(lián)反應(yīng)，進一步放大炎癥反應(yīng)。在原發(fā)性干燥綜合征患者的唇腺組織中，IL-6的高表達與巨噬細胞、單核細胞的活化以及炎癥因子的釋放密切相關(guān)。IL-21在Th17細胞介導(dǎo)的免疫調(diào)節(jié)中也發(fā)揮著獨特的作用。IL-21可以促進Th17細胞的分化和增殖，形成正反饋調(diào)節(jié)，使得Th17細胞的數(shù)量不斷增加，分泌更多的細胞因子，從而加劇炎癥反應(yīng)。IL-21對B細胞的活化和抗體分泌也有促進作用。它可以與B細胞表面的受體結(jié)合，激活B細胞內(nèi)的信號通路，促進B細胞的增殖和分化為漿細胞。漿細胞大量產(chǎn)生自身抗體，進一步加重免疫損傷。在原發(fā)性干燥綜合征患者中，IL-21表達水平與B細胞活化程度以及自身抗體滴度均呈正相關(guān)。IL-21還可以調(diào)節(jié)其他免疫細胞的功能，如調(diào)節(jié)T輔助濾泡細胞（Tfh）的功能。Tfh細胞在B細胞的分化、成熟和抗體產(chǎn)生過程中起著關(guān)鍵的輔助作用，IL-21可以促進Tfh細胞的分化和功能，從而幫助B細胞產(chǎn)生更多的自身抗體，參與原發(fā)性干燥綜合征的發(fā)病過程。IL-22雖然主要作用于上皮細胞，但它也間接參與了免疫細胞浸潤和炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)。IL-22可以誘導(dǎo)唇腺上皮細胞表達抗菌肽等物質(zhì)，這些抗菌肽可以調(diào)節(jié)局部的免疫防御功能。在原發(fā)性干燥綜合征患者的唇腺組織中，IL-22表達升高，抗菌肽的表達也相應(yīng)增加。然而，過度表達的抗菌肽可能會導(dǎo)致免疫細胞的異?；罨脱装Y反應(yīng)的加劇?？咕目梢晕行粤＜毎让庖呒毎窖装Y部位，雖然在一定程度上有助于清除病原體，但過多的免疫細胞浸潤也會加重組織損傷。IL-22還可以調(diào)節(jié)上皮細胞產(chǎn)生趨化因子，如CXCL10等。CXCL10可以吸引表達CXCR3受體的T細胞和自然殺傷細胞等免疫細胞向唇腺組織遷移，進一步參與炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)。5.3與其他細胞因子網(wǎng)絡(luò)的交互作用Th17細胞因子并非孤立地發(fā)揮作用，而是與其他細胞因子共同構(gòu)成復(fù)雜的細胞因子網(wǎng)絡(luò)，在原發(fā)性干燥綜合征的發(fā)病機制中相互影響、協(xié)同作用。IL-17與IL-6之間存在著密切的正反饋調(diào)節(jié)關(guān)系。在原發(fā)性干燥綜合征唇腺組織中，IL-17可以刺激唇腺上皮細胞、成纖維細胞等多種細胞產(chǎn)生IL-6。當(dāng)IL-17與這些細胞表面的受體IL-17R結(jié)合后，激活細胞內(nèi)的NF-κB和MAPK信號通路，促使細胞合成并分泌IL-6。而IL-6作為Th17細胞分化的關(guān)鍵誘導(dǎo)因子之一，又能促進初始CD4+T細胞向Th17細胞分化，使Th17細胞數(shù)量增多，進而分泌更多的IL-17。這種正反饋調(diào)節(jié)機制在原發(fā)性干燥綜合征的發(fā)病過程中不斷放大炎癥反應(yīng)。研究表明，在體外實驗中，用IL-17刺激唇腺上皮細胞，可使細胞培養(yǎng)上清液中的IL-6水平顯著升高；反之，在含有IL-6的培養(yǎng)體系中，初始CD4+T細胞向Th17細胞分化的比例明顯增加。IL-6還能協(xié)同IL-17增強其他促炎細胞因子的表達，如TNF-α等。IL-6和IL-17可以共同作用于巨噬細胞，促使巨噬細胞分泌更多的TNF-α，進一步加劇炎癥反應(yīng)。在原發(fā)性干燥綜合征患者的唇腺組織中，IL-17、IL-6和TNF-α的表達水平往往同時升高，且三者之間存在顯著的正相關(guān)關(guān)系。IL-17與腫瘤壞死因子-α（TNF-α）在炎癥反應(yīng)中也具有協(xié)同作用。TNF-α是一種具有強大炎癥促進作用的細胞因子，它可以增強細胞的黏附分子表達，促進免疫細胞的浸潤。在原發(fā)性干燥綜合征唇腺組織中，IL-17和TNF-α可以相互促進對方的表達。IL-17能夠誘導(dǎo)唇腺上皮細胞、內(nèi)皮細胞等產(chǎn)生TNF-α，而TNF-α也能增強Th17細胞的活性，使其分泌更多的IL-17。IL-17和TNF-α還可以協(xié)同作用于成纖維細胞，促進成纖維細胞增殖和分泌細胞外基質(zhì)，導(dǎo)致唇腺組織纖維化。研究發(fā)現(xiàn)，在原發(fā)性干燥綜合征患者的唇腺組織中，IL-17和TNF-α共同作用時，成纖維細胞中膠原蛋白的合成明顯增加，唇腺組織的纖維化程度加重。IL-22與其他細胞因子之間也存在著復(fù)雜的相互作用。IL-22可以與IL-17協(xié)同調(diào)節(jié)上皮細胞的功能。在原發(fā)性干燥綜合征唇腺組織中，IL-22和IL-17可以共同作用于唇腺上皮細胞，增強上皮細胞的炎癥反應(yīng)。IL-22能夠促進唇腺上皮細胞表達趨化因子，如CXCL10等，吸引免疫細胞浸潤；IL-17則可以增強上皮細胞對這些趨化因子的反應(yīng)性，進一步促進免疫細胞的聚集。IL-22還可以調(diào)節(jié)其他細胞因子對上皮細胞的作用。例如，IL-22可以增強IL-6對唇腺上皮細胞的促炎作用，使上皮細胞產(chǎn)生更多的炎癥介質(zhì)。在體外實驗中，當(dāng)同時給予IL-22和IL-6刺激唇腺上皮細胞時，細胞內(nèi)炎癥相關(guān)基因的表達水平明顯高于單獨給予IL-6刺激時。IL-21在細胞因子網(wǎng)絡(luò)中主要通過調(diào)節(jié)Th17細胞和B細胞的功能，與其他細胞因子產(chǎn)生交互作用。IL-21可以促進Th17細胞的分化和增殖，增強Th17細胞分泌細胞因子的能力，進而與其他Th17細胞因子如IL-17、IL-22等協(xié)同發(fā)揮作用。IL-21還能促進B細胞的活化和抗體分泌，與IL-6等細胞因子共同影響B(tài)細胞的功能。在原發(fā)性干燥綜合征患者中，IL-21與IL-6協(xié)同作用，可使B細胞產(chǎn)生更多的自身抗體，加重免疫損傷。研究表明，在體外實驗中，將IL-21和IL-6共同作用于B細胞，B細胞分泌的抗SSA抗體和抗SSB抗體水平明顯高于單獨給予IL-6刺激時。六、基于Th17細胞因子的治療策略探討6.1現(xiàn)有治療方法的局限性目前，原發(fā)性干燥綜合征的治療主要以緩解癥狀和控制病情進展為目標(biāo)，然而，現(xiàn)有的治療方法存在諸多局限性，難以滿足患者的治療需求。在對癥治療方面，針對口眼干燥癥狀，常用的治療手段是使用人工淚液和唾液替代品。人工淚液雖然能在一定程度上緩解眼干癥狀，濕潤眼球表面，減輕眼部的異物感和干澀感，但它只是一種臨時性的替代措施，無法從根本上解決淚腺功能受損的問題。隨著病情的進展，淚腺組織的損傷逐漸加重，人工淚液的效果也會逐漸減弱，患者仍會頻繁遭受眼干的困擾，嚴(yán)重影響視力和日常生活。唾液替代品同樣存在類似問題，雖然能暫時緩解口干癥狀，改善口腔的干燥環(huán)境，便于患者進食和吞咽，但不能恢復(fù)唾液腺的正常分泌功能。長期使用唾液替代品還可能導(dǎo)致口腔菌群失調(diào)，增加口腔感染的風(fēng)險。對于關(guān)節(jié)疼痛等癥狀，常采用非甾體抗炎藥進行治療。非甾體抗炎藥通過抑制體內(nèi)的環(huán)氧化酶（COX）活性，減少前列腺素的合成，從而發(fā)揮抗炎、鎮(zhèn)痛作用。然而，這類藥物只能緩解關(guān)節(jié)疼痛的癥狀，不能阻止關(guān)節(jié)病變的進展。長期使用非甾體抗炎藥還可能引發(fā)胃腸道不適、肝腎功能損害等不良反應(yīng)。例如，部分患者在服用非甾體抗炎藥后，會出現(xiàn)胃痛、惡心、嘔吐等胃腸道癥狀，嚴(yán)重者甚至?xí)?dǎo)致胃潰瘍、胃出血；長期或大量使用還可能對肝臟和腎臟的代謝功能造成負擔(dān)，影響肝腎功能。在免疫抑制治療方面，糖皮質(zhì)激素和傳統(tǒng)免疫抑制劑是常用的治療藥物。糖皮質(zhì)激素具有強大的抗炎和免疫抑制作用，能夠迅速減輕炎癥反應(yīng)，緩解患者的癥狀。在疾病活動期，使用糖皮質(zhì)激素可以有效降低炎癥指標(biāo)，減輕患者的全身癥狀，如發(fā)熱、乏力等。然而，糖皮質(zhì)激素的長期使用會帶來一系列嚴(yán)重的副作用。它會導(dǎo)致患者骨質(zhì)疏松，增加骨折的風(fēng)險。這是因為糖皮質(zhì)激素會抑制成骨細胞的活性，促進破骨細胞的生成，導(dǎo)致骨量丟失。許多長期使用糖皮質(zhì)激素的原發(fā)性干燥綜合征患者，會出現(xiàn)腰背痛、身高變矮等骨質(zhì)疏松的表現(xiàn)，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。糖皮質(zhì)激素還可能引起血糖升高、血壓升高、感染風(fēng)險增加等問題。它會影響體內(nèi)的糖代謝和脂代謝，導(dǎo)致血糖、血脂異常；同時，抑制免疫系統(tǒng)的功能，使患者更容易受到各種病原體的感染，如呼吸道感染、泌尿系統(tǒng)感染等。傳統(tǒng)免疫抑制劑如甲氨蝶呤、環(huán)磷酰胺等，雖然能抑制免疫系統(tǒng)的過度活化，減少自身抗體的產(chǎn)生，但它們的作用缺乏特異性，在抑制異常免疫反應(yīng)的同時，也會抑制正常的免疫功能。這使得患者的免疫力下降，容易發(fā)生感染等并發(fā)癥。例如，使用環(huán)磷酰胺治療的患者，可能會出現(xiàn)白細胞減少、血小板減少等骨髓抑制的表現(xiàn)，導(dǎo)致患者抵抗力降低，容易發(fā)生感冒、肺炎等感染性疾病。傳統(tǒng)免疫抑制劑的治療效果也存在個體差異，部分患者對藥物的反應(yīng)不佳，病情難以得到有效控制。而且，這些藥物的使用療程較長，患者需要長期服藥，給患者帶來了較大的經(jīng)濟負擔(dān)和心理壓力。生物制劑作為一種新型的治療藥物，近年來在原發(fā)性干燥綜合征的治療中也進行了一些探索。例如，針對B細胞的利妥昔單抗，通過清除外周血中的B細胞，減少自身抗體的產(chǎn)生。然而，臨床研究發(fā)現(xiàn)，利妥昔單抗在治療原發(fā)性干燥綜合征時，部分患者的療效并不理想。一些患者在使用利妥昔單抗后，臨床癥狀和相關(guān)評分并無顯著改善。而且，利妥昔單抗也存在一定的副作用，如感染、過敏反應(yīng)等。針對細胞因子的生物制劑，如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）拮抗劑、白細胞介素-6（IL-6）拮抗劑等，在原發(fā)性干燥綜合征的治療研究中也未見顯著療效。這可能是由于原發(fā)性干燥綜合征的發(fā)病機制復(fù)雜，單一的細胞因子阻斷難以全面調(diào)節(jié)免疫失衡，或者是由于患者個體差異較大，對不同生物制劑的反應(yīng)不同。6.2針對Th17細胞因子的治療靶點探索鑒于Th17細胞因子在原發(fā)性干燥綜合征發(fā)病機制中的關(guān)鍵作用，以Th17細胞分化相關(guān)因子、Th17細胞表面受體等為靶點，探索新的治療策略具有重要的臨床意義。Th17細胞分化相關(guān)因子可作為潛在的治療靶點。在Th17細胞分化過程中，轉(zhuǎn)錄因子孤獨核受體γt（RORγt）起著核心調(diào)控作用。RORγt能夠促進一系列與Th17細胞功能相關(guān)的基因表達，是Th17細胞分化所必需的轉(zhuǎn)錄因子。因此，研發(fā)針對RORγt的小分子抑制劑或調(diào)節(jié)劑具有潛在的治療價值。通過抑制RORγt的活性，可以阻斷Th17細胞的分化，減少Th17細胞及其細胞因子的產(chǎn)生，從而減輕原發(fā)性干燥綜合征患者體內(nèi)的炎癥反應(yīng)。研究表明，在實驗性自身免疫性腦脊髓炎（EAE）模型中，使用RORγt抑制劑能夠顯著降低Th17細胞的數(shù)量，減輕炎癥損傷。雖然目前針對RORγt的抑制劑在原發(fā)性干燥綜合征中的研究還處于早期階段，但為未來的治療提供了新的方向。除了RORγt，信號傳導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活子3（STAT3）也是Th17細胞分化的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。STAT3在Th17細胞分化過程中被細胞因子IL-6、IL-21等激活，進而促進Th17細胞相關(guān)基因的表達。開發(fā)能夠抑制STAT3磷酸化或阻斷其信號傳導(dǎo)的藥物，也有望成為治療原發(fā)性干燥綜合征的有效策略。在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的研究中，通過抑制STAT3信號通路，能夠減少Th17細胞的分化和炎癥因子的產(chǎn)生，緩解關(guān)節(jié)炎癥，這為原發(fā)性干燥綜合征的治療提供了借鑒。Th17細胞表面受體也可作為重要的治療靶點。Th17細胞表面表達多種受體，如CC趨化因子受體6（CCR6）、白細胞介素17受體（IL-17R）等，這些受體在Th17細胞的遷移、活化和功能發(fā)揮中起著關(guān)鍵作用。CCR6是Th17細胞特異性表達的趨化因子受體，它與配體CCL20結(jié)合后，可引導(dǎo)Th17細胞向炎癥部位遷移。在原發(fā)性干燥綜合征患者的唇腺組織中，CCL20的表達升高，吸引大量Th17細胞浸潤，加重炎癥反應(yīng)。因此，針對CCR6或CCL20的抗體或小分子拮抗劑可能具有治療作用。通過阻斷CCR6與CCL20的結(jié)合，可以抑制Th17細胞向唇腺組織的遷移，減少炎癥細胞的浸潤，從而減輕炎癥損傷。有研究在小鼠炎癥模型中發(fā)現(xiàn)，使用CCR6拮抗劑能夠顯著減少Th17細胞在炎癥部位的聚集，減輕炎癥癥狀。IL-17R是IL-17發(fā)揮生物學(xué)作用的關(guān)鍵受體，它廣泛表達于多種細胞表面，包括上皮細胞、內(nèi)皮細胞和免疫細胞等。在原發(fā)性干燥綜合征中，IL-17與IL-17R結(jié)合后，激活下游信號通路，導(dǎo)致炎癥因子的產(chǎn)生和組織損傷。研發(fā)針對IL-17R的抗體或小分子抑制劑，能夠阻斷IL-17的信號傳導(dǎo)，抑制炎癥反應(yīng)。目前，已有針對IL-17R的抗體在銀屑病、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等自身免疫性疾病的臨床試驗中顯示出一定的療效，為原發(fā)性干燥綜合征的治療提供了參考。Th17細胞分泌的細胞因子本身也是重要的治療靶點。如IL-17作為Th17細胞的標(biāo)志性細胞因子，在原發(fā)性干燥綜合征的發(fā)病中起著核心作用。針對IL-17的單克隆抗體已在一些自身免疫性疾病的治療中取得了一定的成果。在銀屑病的治療中，使用IL-17單克隆抗體能夠顯著改善皮膚癥狀，減少炎癥細胞浸潤