肝硬化臨床診斷與治療規(guī)范指南前言肝硬化作為一種常見的慢性進(jìn)行性肝病，由一種或多種病因長期或反復(fù)作用形成的彌漫性肝損害，在全球范圍內(nèi)均具有較高的發(fā)病率與死亡率。其病理生理過程復(fù)雜，臨床表現(xiàn)多樣，晚期常出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥，給臨床診療帶來巨大挑戰(zhàn)。為進(jìn)一步規(guī)范肝硬化的診斷流程與治療策略，優(yōu)化臨床實(shí)踐，改善患者預(yù)后，特制定本指南。本指南基于當(dāng)前最新的臨床證據(jù)與專家共識，旨在為臨床醫(yī)師提供一套系統(tǒng)、實(shí)用且兼顧個(gè)體化的診療框架。一、肝硬化的定義與流行病學(xué)概要肝硬化是在各種慢性肝病基礎(chǔ)上，肝細(xì)胞廣泛壞死的基礎(chǔ)上，產(chǎn)生肝臟纖維組織彌漫性增生，并形成再生結(jié)節(jié)和假小葉，導(dǎo)致肝小葉正常結(jié)構(gòu)和血管解剖的破壞。隨著病情進(jìn)展，肝臟逐漸變形、變硬，功能進(jìn)行性減退，并可引發(fā)一系列嚴(yán)重并發(fā)癥。在我國，病毒性肝炎（尤其是乙型病毒性肝炎）仍是導(dǎo)致肝硬化的首要病因。近年來，隨著生活方式的改變，酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病所致肝硬化的發(fā)病率亦呈逐年上升趨勢。此外，自身免疫性肝病、遺傳代謝性疾病、藥物及毒物損傷等也是不容忽視的病因。肝硬化的發(fā)生發(fā)展是一個(gè)多因素、多步驟的復(fù)雜過程，早期診斷和干預(yù)對于延緩疾病進(jìn)展、減少并發(fā)癥至關(guān)重要。二、臨床表現(xiàn)與并發(fā)癥（一）代償期肝硬化代償期肝硬化患者臨床癥狀多較輕微，缺乏特異性。部分患者可無明顯自覺不適，或僅表現(xiàn)為非特異性的消化道癥狀，如輕度乏力、食欲減退、腹脹、消化不良等，常在勞累或伴發(fā)其他疾病時(shí)出現(xiàn)，休息或?qū)ΠY治療后可緩解。體格檢查可無明顯陽性體征，或僅有肝臟輕度腫大、質(zhì)地偏硬，脾臟亦可輕度腫大。肝功能檢查多在正常范圍或僅有輕度異常，血清白蛋白可能輕度降低，球蛋白輕度升高，凝血功能基本正常。此期診斷常需結(jié)合病史、影像學(xué)檢查及肝穿刺活檢等綜合判斷。（二）失代償期肝硬化失代償期肝硬化患者癥狀顯著，主要表現(xiàn)為肝功能減退和門靜脈高壓所致的兩大類臨床表現(xiàn)，并可伴隨多種嚴(yán)重并發(fā)癥。1.肝功能減退表現(xiàn)：*全身癥狀：明顯乏力、消瘦、精神不振、面色晦暗（肝病面容）、皮膚干枯粗糙、夜盲、水腫等。*消化道癥狀：食欲明顯減退，甚至厭食，進(jìn)食后即感上腹飽脹不適、惡心、嘔吐，對脂肪和蛋白質(zhì)耐受性差，稍進(jìn)油膩食物即易引起腹瀉。部分患者可出現(xiàn)黃疸，表現(xiàn)為皮膚、鞏膜黃染，尿色加深。*出血傾向和貧血：由于肝臟合成凝血因子減少、脾功能亢進(jìn)及毛細(xì)血管脆性增加，患者常出現(xiàn)牙齦出血、鼻腔出血、皮膚黏膜瘀點(diǎn)、瘀斑，女性患者可出現(xiàn)月經(jīng)過多。長期營養(yǎng)不良、腸道吸收障礙、胃腸道失血及脾功能亢進(jìn)等因素可導(dǎo)致不同程度的貧血。*內(nèi)分泌紊亂：男性患者可出現(xiàn)性欲減退、睪丸萎縮、毛發(fā)脫落及乳房發(fā)育等；女性患者可出現(xiàn)月經(jīng)失調(diào)、閉經(jīng)、不孕等。蜘蛛痣、肝掌是肝功能減退時(shí)較為特征性的體征，與雌激素滅活減少有關(guān)。2.門靜脈高壓表現(xiàn)：*腹水：是肝硬化失代償期最突出的臨床表現(xiàn)之一?；颊呖沙霈F(xiàn)腹脹，腹部膨隆，嚴(yán)重時(shí)可出現(xiàn)臍疝、呼吸困難、心悸等。*脾大與脾功能亢進(jìn)：脾臟因長期淤血而腫大，程度不一，嚴(yán)重者可達(dá)盆腔。脾功能亢進(jìn)可導(dǎo)致外周血白細(xì)胞、血小板及紅細(xì)胞計(jì)數(shù)減少。*側(cè)支循環(huán)建立與開放：門靜脈壓力增高后，正?；亓髦灵T靜脈的血液經(jīng)門-體側(cè)支循環(huán)分流。主要的側(cè)支循環(huán)包括：食管胃底靜脈曲張（最具臨床意義，破裂可引起上消化道大出血）、腹壁靜脈曲張、痔靜脈曲張等。（三）常見并發(fā)癥肝硬化失代償期并發(fā)癥繁多，且常為患者就診的主要原因，也是導(dǎo)致患者死亡的重要因素。*食管胃底靜脈曲張破裂出血：最常見的嚴(yán)重并發(fā)癥，起病急，表現(xiàn)為嘔血、黑便，可伴失血性休克，病情兇險(xiǎn)，死亡率高。*肝性腦?。河址Q肝昏迷，是肝功能衰竭或門體分流患者出現(xiàn)的一系列神經(jīng)精神綜合征，從輕微的意識改變到深度昏迷。*感染：肝硬化患者由于免疫功能低下，易并發(fā)各種感染，如自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎、肺部感染、膽道感染、尿路感染等。自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎是指在無腹腔內(nèi)明確感染灶的情況下發(fā)生的腹水感染，臨床表現(xiàn)可不典型。*肝腎綜合征：是嚴(yán)重肝病基礎(chǔ)上發(fā)生的功能性腎衰竭，其特征為自發(fā)性少尿或無尿、氮質(zhì)血癥、稀釋性低鈉血癥和低尿鈉，但腎臟本身無明顯器質(zhì)性病變。*原發(fā)性肝癌：肝硬化患者是原發(fā)性肝癌的高危人群，定期監(jiān)測至關(guān)重要。*電解質(zhì)和酸堿平衡紊亂：常見的有低鈉血癥、低鉀血癥、低氯血癥及代謝性堿中毒等，與攝入不足、嘔吐、腹瀉、利尿劑應(yīng)用及繼發(fā)性醛固酮增多等因素有關(guān)。三、診斷肝硬化的診斷應(yīng)遵循全面、系統(tǒng)的原則，結(jié)合病史、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查，必要時(shí)行肝穿刺活檢進(jìn)行綜合判斷。（一）病史采集詳細(xì)詢問患者有無慢性肝病史，如乙型、丙型病毒性肝炎史，長期大量飲酒史，藥物或毒物接觸史，自身免疫性疾病史，遺傳代謝性疾病家族史等。了解疾病的發(fā)生發(fā)展過程，有無乏力、食欲減退、黃疸、腹脹、腹水、嘔血、黑便等癥狀及其演變情況。（二）體格檢查全面細(xì)致的體格檢查對于肝硬化的診斷及病情評估具有重要意義。注意觀察患者有無肝病面容、皮膚鞏膜黃染、蜘蛛痣、肝掌、腹壁靜脈曲張。檢查肝臟大小、質(zhì)地、邊緣、表面情況及有無壓痛。脾臟是否腫大，腫大的程度。有無腹水征（移動(dòng)性濁音、液波震顫）。下肢有無水腫。同時(shí)注意有無意識障礙、撲翼樣震顫等肝性腦病的體征。（三）實(shí)驗(yàn)室檢查1.血常規(guī)：失代償期肝硬化患者可出現(xiàn)不同程度的貧血，多為正細(xì)胞正色素性貧血。脾功能亢進(jìn)時(shí)，白細(xì)胞及血小板計(jì)數(shù)明顯降低。2.肝功能檢查：*血清膽紅素：失代償期可出現(xiàn)膽紅素升高，以結(jié)合膽紅素升高為主。*血清白蛋白：肝臟合成功能降低，白蛋白明顯降低，其降低程度與肝功能損害程度相平行。*球蛋白：多升高，主要為γ-球蛋白升高，白/球比值降低或倒置。*轉(zhuǎn)氨酶：ALT、AST可輕至中度升高，當(dāng)肝細(xì)胞嚴(yán)重壞死時(shí)可明顯升高。肝硬化晚期，肝細(xì)胞大量壞死，轉(zhuǎn)氨酶活性可正?；蚪档?，而膽紅素明顯升高，即出現(xiàn)“膽酶分離”現(xiàn)象，提示預(yù)后不良。*堿性磷酸酶（ALP）和γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）：在淤膽型肝硬化或合并肝內(nèi)膽汁淤積時(shí)可明顯升高。3.凝血功能檢查：肝臟合成凝血因子減少，凝血酶原時(shí)間（PT）延長，凝血酶原活動(dòng)度（PTA）降低，國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）升高。4.病因?qū)W相關(guān)檢查：*病毒性肝炎標(biāo)志物：乙肝五項(xiàng)、HBVDNA定量，丙肝抗體、HCVRNA定量及基因分型等，以明確病毒性肝炎病因。*自身抗體：如抗核抗體（ANA）、抗平滑肌抗體（SMA）、抗肝腎微粒體抗體（LKM）、抗線粒體抗體（AMA）等，有助于自身免疫性肝病的診斷。*血脂、血糖、胰島素抵抗相關(guān)指標(biāo)：有助于非酒精性脂肪性肝病的診斷。*銅藍(lán)蛋白、血清銅、尿銅：有助于肝豆?fàn)詈俗冃裕╓ilson?。┑脑\斷。5.腹水檢查：對于有腹水的患者，腹水穿刺檢查是必要的，可明確腹水性質(zhì)（漏出液或滲出液），檢測腹水常規(guī)、生化、細(xì)胞學(xué)、細(xì)菌培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn)等，有助于鑒別腹水原因（如肝硬化腹水、結(jié)核性腹膜炎、癌性腹水等），并排查自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎。6.腫瘤標(biāo)志物：甲胎蛋白（AFP）、異常凝血酶原（PIVKA-II）等是原發(fā)性肝癌的重要篩查指標(biāo)，應(yīng)定期檢測。（四）影像學(xué)檢查1.腹部超聲檢查：是肝硬化篩查和診斷最常用的影像學(xué)方法，具有無創(chuàng)、便捷、經(jīng)濟(jì)等優(yōu)點(diǎn)。肝硬化超聲表現(xiàn)為肝臟表面不光滑或凹凸不平，肝實(shí)質(zhì)回聲彌漫性增粗、增強(qiáng)，分布不均勻，肝內(nèi)管道結(jié)構(gòu)顯示欠清晰或扭曲變形，門靜脈主干內(nèi)徑增寬，脾臟腫大，可探及腹水。彩色多普勒超聲可評估門靜脈血流速度、方向及阻力指數(shù)。2.CT與磁共振成像（MRI）檢查：CT平掃可見肝臟體積縮小，肝葉比例失調(diào)（通常右葉縮小，左葉及尾狀葉增大），肝表面凹凸不平，肝實(shí)質(zhì)密度不均勻，脾大，腹水，門靜脈增寬及側(cè)支循環(huán)形成（如食管胃底靜脈曲張、脾門周圍靜脈曲張等）。增強(qiáng)掃描有助于顯示肝臟血流灌注情況及鑒別占位性病變。MRI對肝臟的細(xì)微結(jié)構(gòu)顯示更清晰，對早期肝纖維化的評估、肝硬化的診斷及肝癌的鑒別診斷具有較高價(jià)值。磁共振膽胰管成像（MRCP）可清晰顯示膽道系統(tǒng)情況。3.胃鏡檢查：是診斷食管胃底靜脈曲張的金標(biāo)準(zhǔn)，可直接觀察靜脈曲張的部位、形態(tài)、程度、有無紅色征等，并可進(jìn)行內(nèi)鏡下治療。對于肝硬化患者，尤其是擬診門靜脈高壓或有上消化道出血史者，應(yīng)常規(guī)行胃鏡檢查。（五）肝穿刺活檢肝穿刺活檢是診斷肝硬化的金標(biāo)準(zhǔn)，通過獲取肝組織進(jìn)行病理學(xué)檢查，可明確肝纖維化的程度、有無假小葉形成，并有助于明確病因。但其為有創(chuàng)檢查，存在一定風(fēng)險(xiǎn)（如出血、感染等），應(yīng)嚴(yán)格掌握適應(yīng)證和禁忌證。一般用于臨床診斷困難，或需要明確病因及肝纖維化程度以指導(dǎo)治療和判斷預(yù)后的患者。（六）診斷標(biāo)準(zhǔn)與流程肝硬化的診斷應(yīng)綜合判斷：*臨床診斷依據(jù)：①有慢性肝病病史；②有肝功能減退和/或門靜脈高壓的臨床表現(xiàn)；③肝功能檢查異常（白蛋白降低、膽紅素升高、凝血功能障礙等）；④影像學(xué)檢查顯示肝硬化特征性表現(xiàn)（肝臟形態(tài)改變、實(shí)質(zhì)回聲異常、脾大、腹水、門靜脈高壓征象等）。符合上述條件者，臨床可診斷為肝硬化。*確診依據(jù)：肝穿刺活檢病理檢查見假小葉形成是診斷肝硬化的金標(biāo)準(zhǔn)。診斷流程通常為先通過病史、癥狀、體征及常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查和腹部超聲進(jìn)行初步篩查，對疑診病例進(jìn)一步行肝功能、凝血功能、病因?qū)W檢查、胃鏡及CT/MRI等檢查以明確診斷，并評估肝功能儲(chǔ)備及并發(fā)癥情況。對于診斷困難者，可考慮肝穿刺活檢。四、治療肝硬化的治療是一個(gè)綜合性的系統(tǒng)工程，其目標(biāo)是：延緩或阻止肝纖維化進(jìn)展；保護(hù)肝細(xì)胞功能，改善肝功能儲(chǔ)備；預(yù)防和治療門靜脈高壓相關(guān)并發(fā)癥；延緩疾病進(jìn)展，提高患者生活質(zhì)量，延長生存期。治療方案應(yīng)強(qiáng)調(diào)個(gè)體化原則，并根據(jù)肝硬化的病因、肝功能代償程度、有無并發(fā)癥及患者的整體狀況進(jìn)行制定和調(diào)整。（一）基礎(chǔ)治療與生活方式調(diào)整1.休息與活動(dòng)：代償期肝硬化患者可適當(dāng)從事輕體力工作，但應(yīng)避免過度勞累。失代償期患者，尤其是出現(xiàn)并發(fā)癥時(shí)，應(yīng)臥床休息，以減少機(jī)體代謝負(fù)擔(dān)，增加肝臟血流量，有利于肝細(xì)胞修復(fù)。2.飲食調(diào)理：飲食治療是肝硬化治療的重要組成部分。*營養(yǎng)均衡：給予高熱量、高蛋白質(zhì)（肝性腦病時(shí)應(yīng)限制或暫停蛋白質(zhì)攝入）、高維生素、易消化的食物。蛋白質(zhì)來源以優(yōu)質(zhì)蛋白為主，如豆制品、雞蛋、牛奶、魚、瘦肉等。*限制鈉鹽攝入：有腹水或水腫時(shí)，應(yīng)嚴(yán)格限制鈉鹽攝入（每日食鹽攝入量視腹水程度而定，通常為低鹽或無鹽飲食），同時(shí)適當(dāng)限制液體入量。*避免粗糙、堅(jiān)硬食物：對于有食管胃底靜脈曲張的患者，應(yīng)避免進(jìn)食粗糙、堅(jiān)硬、帶刺或過熱的食物，以防曲張靜脈破裂出血。*禁酒：無論何種病因所致肝硬化，均應(yīng)嚴(yán)格禁酒，避免酒精進(jìn)一步損傷肝臟。*避免損害肝臟的藥物：慎用或禁用對肝臟有損害的藥物，以免加重肝損傷。3.心理支持：肝硬化患者常伴有焦慮、抑郁等心理問題，應(yīng)給予心理疏導(dǎo)和支持，幫助患者樹立戰(zhàn)勝疾病的信心，積極配合治療。（二）病因治療針對肝硬化的病因進(jìn)行治療是延緩或阻止疾病進(jìn)展的關(guān)鍵措施，部分早期肝硬化患者在有效病因治療后，肝纖維化甚至可逆轉(zhuǎn)。1.病毒性肝炎相關(guān)性肝硬化：*乙型肝炎肝硬化：只要HBVDNA陽性，無論ALT水平如何，均應(yīng)進(jìn)行抗病毒治療。治療目標(biāo)是長期抑制HBV復(fù)制，減輕肝臟炎癥壞死，延緩或阻止肝硬化進(jìn)展，減少并發(fā)癥和肝癌的發(fā)生。常用藥物包括核苷（酸）類似物，如恩替卡韋、替諾福韋酯等，應(yīng)長期甚至終身服用，定期監(jiān)測HBVDNA、肝功能及相關(guān)指標(biāo)。*丙型肝炎肝硬化：一旦確診HCVRNA陽性，均應(yīng)進(jìn)行抗病毒治療。隨著直接抗病毒藥物（DAAs）的問世，丙肝的治愈率顯著提高。應(yīng)根據(jù)患者的HCV基因型、肝硬化程度等選擇合適的DAA方案，治療療程通常為12-24周，多數(shù)患者可獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答（SVR），從而改善預(yù)后。2.酒精性肝硬化：嚴(yán)格戒酒是治療的核心和前提，戒酒可顯著改善患者預(yù)后。同時(shí)給予營養(yǎng)支持治療，尤其注意補(bǔ)充B族維生素和維生素C。3.非酒精性脂肪性肝硬化：治療的重點(diǎn)是改變生活方式，包括控制體重、調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)（減少高脂、高糖食物攝入）、增加有氧運(yùn)動(dòng)。對于合并代謝綜合征（如肥胖、糖尿病、高脂血癥）的患者，應(yīng)積極控制相關(guān)危險(xiǎn)因素。必要時(shí)可考慮使用胰島素增敏劑等藥物。4.自身免疫性肝病所致肝硬化：如自身免疫性肝炎，通常需長期使用糖皮質(zhì)激素和/或免疫抑制劑治療，以控制肝臟炎癥。原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）患者則主要使用熊去氧膽酸進(jìn)行治療。5.其他病因：如Wilson病應(yīng)給予驅(qū)銅治療；血色病應(yīng)進(jìn)行放血治療或鐵螯合劑治療；藥物性肝損傷應(yīng)立即停用肝損藥物，并給予相應(yīng)治療。（三）抗肝纖維化治療肝纖維化是肝硬化發(fā)生發(fā)展的核心病理過程。盡管目前尚無特效的抗肝纖維化藥物，但針對肝纖維化的治療研究一直在進(jìn)行中。一些中藥或中成藥（如安絡(luò)化纖丸、復(fù)方鱉甲軟肝片等）在臨床實(shí)踐中顯示出一定的抗肝纖維化作用，但其確切療效尚需更多高質(zhì)量的臨床研究證實(shí)。在病因治療的基礎(chǔ)上，可考慮酌情選用，但不應(yīng)替代病因治療。（四）并發(fā)癥的治療并發(fā)癥的治療是失代償期肝硬化治療的重點(diǎn)和難點(diǎn)，直接關(guān)系到患者的生活質(zhì)量和生存期。1.腹水的治療：*限制鈉水?dāng)z入：是基礎(chǔ)治療。*利尿劑應(yīng)用：常用螺內(nèi)酯聯(lián)合呋塞米口服，初始劑量宜小，根據(jù)尿量和體重變化逐步調(diào)整劑量，注意監(jiān)測電解質(zhì)，防止電解質(zhì)紊亂。*白蛋白輸注：對于大量腹水或頑固性腹水患者，在放腹水或應(yīng)用利尿劑時(shí)，應(yīng)靜脈輸注白蛋白以提高膠體滲透壓，減少并發(fā)癥。*腹腔穿刺放液