AbMole綜述丨人源化單抗在阿爾茲海默癥研究中的主要靶點(diǎn)、機(jī)理解析和研究應(yīng)用阿爾茨海默癥（Alzheimer'sDisease,AD）是一種復(fù)雜的神經(jīng)退行性病變，它是生命科學(xué)和基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)的研究熱點(diǎn)。人源化單克隆抗體（?humanizedmonoclonalantibody，HuMAb）憑借高度特異性和親和力，已成為研究AD的重要工具，主要靶點(diǎn)包括β-淀粉樣蛋白（Aβ）、Tau蛋白、小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)和神經(jīng)炎癥反應(yīng)等。圖SEQ圖\*ARABIC1.Aβ蛋白的產(chǎn)生機(jī)制和靶向Aβ蛋白的人源化單抗ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[1]靶向Aβ蛋白的人源化單抗Aβ蛋白的積累和淀粉樣斑塊的沉積被認(rèn)為是AD神經(jīng)退行性過程的主要觸發(fā)因素。Aβ蛋白由淀粉樣前體蛋白（APP）經(jīng)β-分泌酶（BACE1）和γ-分泌酶依次切割產(chǎn)生，并通過聚集形成寡聚體或原纖維造成神經(jīng)元損傷，進(jìn)而引發(fā)神經(jīng)炎癥反應(yīng)，最終導(dǎo)致退行性神經(jīng)病變?？笰β蛋白的人源化單抗一般通過Fab片段與Aβ蛋白結(jié)合，結(jié)合后抗體的Fc片段能夠與小膠質(zhì)細(xì)胞表面的Fcγ受體（FcγR）結(jié)合，隨后激活小膠質(zhì)細(xì)胞的吞噬作用，誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)淀粉樣蛋白的清除。人源化單抗為研究Aβ的生理功能和清除機(jī)制提供了特異性的工具。這些抗體在識(shí)別表位、結(jié)合特異性和作用機(jī)制等方面具有差異性ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA性[1]。圖SEQ圖\*ARABIC2.靶向Aβ蛋白的人源化單抗的結(jié)合位點(diǎn)ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>Guo</Author><Year>2024</Year><RecNum>897</RecNum><DisplayText><styleface="superscript">[2]</style></DisplayText><record><rec-number>897</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="f2td9w00a22awteprfrp9vaup9d9zwa9tdfr"timestamp="1756109000">897</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>Guo,Xiaoyi</author><author>Yan,Li</author><author>Zhang,Denghong</author><author>Zhao,Yingjun</author></authors></contributors><titles><title>PassiveimmunotherapyforAlzheimer'sdisease</title><secondary-title>AgeingResearchReviews</secondary-title></titles><periodical><full-title>AgeingResearchReviews</full-title></periodical><pages>102192</pages><volume>94</volume><keywords><keyword>Alzheimer’sdisease</keyword><keyword>Passiveimmunotherapy</keyword><keyword>Amyloid-β</keyword><keyword>Tau</keyword><keyword>Neuroinflammation</keyword><keyword>Monoclonalantibody</keyword></keywords><dates><year>2024</year><pub-dates><date>2024/02/01/</date></pub-dates></dates><isbn>1568-1637</isbn><urls><related-urls><url>/science/article/pii/S1568163724000102</url></related-urls></urls><electronic-resource-num>/10.1016/j.arr.2024.102192</electronic-resource-num></record></Cite></EndNote>[2]GantenerumabGantenerumab（AbMole，M24541）是一種由噬菌體展示技術(shù)開發(fā)的人單克隆IgG1抗體，可識(shí)別由Aβ的N端（氨基酸3-11）和中心部分（氨基酸18-27）組成的構(gòu)象表位，并以納摩爾級(jí)的親和力結(jié)合Aβ原纖維ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[3]。Gantenerumab可用于動(dòng)物模型的研究，例如Gantenerumab在Tg2576轉(zhuǎn)基因AD小鼠模型中能夠特異性結(jié)合Aβ蛋白。另一項(xiàng)以食蟹猴（Macacafascicularis）作為AD動(dòng)物模型的研究，也證實(shí)了Gantenerumab具有較強(qiáng)的Aβ靶向功能ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[4]。AducanumabAducanumab（AbMole，M24639）是一種靶向Aβ蛋白3-7位氨基酸的人源化IgG1單抗，可特異性結(jié)合可溶性Aβ寡聚體和不溶性的Aβ原纖維。有研究使用Aducanumab處理APP23小鼠AD模型，結(jié)果顯示Aducanumab可提高上述小鼠模型的APA實(shí)驗(yàn)（嚙齒動(dòng)物旋轉(zhuǎn)回避實(shí)驗(yàn)）評(píng)分ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[5]。Aducanumab還在APP/PS1淀粉樣小鼠模型中表現(xiàn)出降低淀粉樣蛋白負(fù)荷的效果。此外，Aducanumab處理后小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞的激活狀態(tài)發(fā)生變化，提示Aducanumab可能通過調(diào)節(jié)神經(jīng)炎癥發(fā)揮作用ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[6]。LecanemabLecanemab（AbMole，M24594）是一種人源化鼠IgG1抗體，主要靶向Aβ蛋白的氨基酸1-16，Lecanemab可以高親和力結(jié)合可溶性Aβ原纖維，可溶性Aβ原纖維被證實(shí)比Aβ單體和不溶性原纖維更具神經(jīng)毒性。在APP/PS1轉(zhuǎn)基因小鼠模型中，Lecanemab能夠成功穿過血腦屏障，與腦內(nèi)的Aβ斑塊結(jié)合并起到清除Aβ斑塊的作用ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[7,8]。DonanemabDonanemab（AbMole，M24855）是一種人源化IgG1抗體，可識(shí)別Aβ斑塊中的N-末端焦谷氨酸Aβ表位，這種表位僅存在于沉積的Aβ中。Donanemab對(duì)Aβ蛋白的單體、寡聚體和原纖維的結(jié)合能力相對(duì)較弱，但對(duì)纖維化的Aβ斑塊具有較高的親和力。SolanezumabSolanezumab（AbMole，M25310）主要靶向Aβ蛋白的中段區(qū)域（mid-domain），主要作用是清除可溶性單體形式的Aβ，而非纖維狀沉積物，其在APP/PS1或Tg2576小鼠中表現(xiàn)出一定的Aβ蛋白清除效果ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[9]。CrenezumabCrenezumab（AbMole，M24549）是一種全人源化IgG4單克隆抗體，主要靶向β-淀粉樣蛋白（Aβ）的單體和寡聚體，以及識(shí)別Aβ原纖維的N端區(qū)域和橫截面。在Tg2576、APP/PS1等經(jīng)典AD小鼠模型中，Crenezumab通過減少Aβ原纖維的形成保護(hù)神經(jīng)元細(xì)胞，并觀察到明顯的Aβ蛋白減少ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[10]。PonezumabPonezumab（AbMole，M24568）是一種人源化單克隆抗體，其抗體亞型為IgG2，Ponezumab能夠特異性地結(jié)合到Aβ1-40肽的羧基（C）末端，其結(jié)合位點(diǎn)主要集中在Aβ肽的30-40位氨基酸殘基上。在動(dòng)物模型中的應(yīng)用方面，Ponezumab已被證明在轉(zhuǎn)基因小鼠模型中具有顯著的效果。例如，Ponezumab在過表達(dá)人類Aβ的轉(zhuǎn)基因小鼠模型中，以劑量依賴的方式顯著降低海馬區(qū)Aβ40等淀粉樣蛋白的水平ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>Zampar</Author><Year>2020</Year><RecNum>898</RecNum><DisplayText><styleface="superscript">[11]</style></DisplayText><record><rec-number>898</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="f2td9w00a22awteprfrp9vaup9d9zwa9tdfr"timestamp="1756112903">898</key></foreign-keys><ref-typename="BookSection">5</ref-type><contributors><authors><author>Zampar,S.</author><author>Wirths,O.</author></authors><secondary-authors><author>Huang,X.</author></secondary-authors></contributors><auth-address>NeurochemistryLaboratory,DepartmentofPsychiatry,MassachusettsGeneralHospitalandHarvardMedicalSchool,Charlestown,MA,USA DepartmentofPsychiatryandPsychotherapy,UniversityMedicalCenter(UMG),Georg-August-University,Goettingen,Germany</auth-address><titles><title>ImmunotherapyTargetingAmyloid-βPeptidesinAlzheimer’sDisease</title><secondary-title>Alzheimer’sDisease:DrugDiscovery</secondary-title></titles><dates><year>2020</year></dates><pub-location>Brisbane(AU)</pub-location><publisher>ExonPublications Copyright:TheAuthors.</publisher><accession-num>33400461</accession-num><urls></urls><electronic-resource-num>10.36255/exonpublications.alzheimersdisease.2020.ch2</electronic-resource-num><language>eng</language></record></Cite></EndNote>[11]。TrontinemabTrontinemab（AbMole，M54716）是一種雙特異性人源IgG1-κ單克隆抗體，具有2+1的結(jié)構(gòu)，能夠雙價(jià)結(jié)合Aβ斑塊，并單價(jià)結(jié)合人轉(zhuǎn)鐵蛋白受體1（TfR1）。Trontinemab通過結(jié)合TfR1，利用受體介導(dǎo)的轉(zhuǎn)胞吞作用（receptor-mediatedtranscytosis），從而穿透血腦屏障將抗體有效地運(yùn)輸?shù)絼?dòng)物模型的大腦中。這種增強(qiáng)的腦攝取能力使得Trontinemab能夠在較低劑量下更有效地激活效應(yīng)細(xì)胞，從而減少Aβ斑塊或原纖維的積累。BapineuzumabBapineuzumab（AbMole，M25240）是一種人源化小鼠單克隆IgG1抗體，由小鼠IgG2a抗體3D6衍生而來，靶向β-淀粉樣蛋白（Aβ）的N端區(qū)域（殘基1-5）。Bapineuzumab的特點(diǎn)是可以識(shí)別Aβ第1位的自由Asp殘基，從而防止未加工的淀粉樣前體蛋白被識(shí)別。Bapineuzumab可以識(shí)別Aβ的多種形式，包括Aβ纖維、寡聚體和單體。在動(dòng)物模型中，Bapineuzumab顯示能夠減少Aβ聚集和突觸受損，從而改善受試動(dòng)物的認(rèn)知功能障礙。例如，在3xTg-AD小鼠模型中，Bapineuzumab的單鏈可變片段（scFv-h3D6）能夠預(yù)防Aβ誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性，并改善AD的組織學(xué)標(biāo)志，同時(shí)沒有引發(fā)明顯的炎癥反應(yīng)ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>Roda</Author><Year>2020</Year><RecNum>922</RecNum><DisplayText><styleface="superscript">[12]</style></DisplayText><record><rec-number>922</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="f2td9w00a22awteprfrp9vaup9d9zwa9tdfr"timestamp="1756349634">922</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>Roda,A.R.</author><author>Esquerda-Canals,G.</author><author>Martí-Clúa,J.</author><author>Villegas,S.</author></authors></contributors><auth-address>ProteinFoldingandStabilityGroup,DepartamentdeBioquímicaiBiologiaMolecular,FacultatdeBiociències,UniversitatAutònomadeBarcelona,08193Bellaterra,Barcelona,Spain. DepartamentdeBiologiaCel·lular,deFisiologiaid'Immunologia,UnidaddeCitologiaid'Histologia,FacultatdeBiociències,UniversitatAutònomadeBarcelona,08193Bellaterra,Barcelona,Spain.</auth-address><titles><title>CognitiveImpairmentinthe3xTg-ADMouseModelofAlzheimer'sDiseaseisAffectedbyAβ-ImmunoTherapyandCognitiveStimulation</title><secondary-title>Pharmaceutics</secondary-title><alt-title>Pharmaceutics</alt-title></titles><periodical><full-title>Pharmaceutics</full-title><abbr-1>Pharmaceutics</abbr-1></periodical><alt-periodical><full-title>Pharmaceutics</full-title><abbr-1>Pharmaceutics</abbr-1></alt-periodical><volume>12</volume><number>10</number><edition>2020/10/08</edition><keywords><keyword>3xTg-AD</keyword><keyword>Alzheimer</keyword><keyword>Aβ</keyword><keyword>immunotherapy</keyword><keyword>scFv</keyword><keyword>tau</keyword><keyword>training</keyword></keywords><dates><year>2020</year><pub-dates><date>Oct2</date></pub-dates></dates><isbn>1999-4923(Print) 1999-4923</isbn><accession-num>33023109</accession-num><urls></urls><custom2>PMC7601886</custom2><electronic-resource-num>10.3390/pharmaceutics12100944</electronic-resource-num><remote-database-provider>NLM</remote-database-provider><language>eng</language></record></Cite></EndNote>[12]。靶向Tau蛋白的人源化單抗Tau蛋白可通過自身的過度磷酸化（如Ser396位點(diǎn)的磷酸化），形成神經(jīng)纏結(jié)（NFT），而NFT是導(dǎo)致AD形成的主要誘因之一。在正常的哺乳動(dòng)物腦組織中，Tau蛋白主要與微管蛋白結(jié)合，負(fù)責(zé)穩(wěn)定微管并參與軸突運(yùn)輸。盡管Tau蛋白主要位于神經(jīng)元內(nèi)部，但有研究表明Tau蛋白可以釋放到胞外空間，并且進(jìn)一步導(dǎo)致神經(jīng)元萎縮和認(rèn)知功能障礙ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[13]。以Tau蛋白為靶點(diǎn)的單克隆抗體可以通過靶向細(xì)胞外Tau蛋白來減少后者的聚集和傳播。GosuranemabGosuranemab（BMS-986168，AbMole，M24795）是一種人源化IgG4單克隆抗體，主要靶向Tau蛋白的N端區(qū)域（15-22位氨基酸）。Gosuranemab主要用于清除可溶性Tau蛋白單體和纖維絲、以及不溶性Tau蛋白。經(jīng)過Gosuranemab處理的小鼠的原代皮層神經(jīng)元中的Tau蛋白聚集被顯著抑制，并降低了小鼠間質(zhì)液（ISF）和腦脊液中Tau蛋白的水平ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[14]。TilavonemabTilavonemab（ABBV-8E12，AbMole，M24912）是一種人源化IgG4抗體，可識(shí)別Tau蛋白的25-30位氨基酸，與細(xì)胞外可溶性Tau蛋白結(jié)合。Tilavonemab可以有效的減少神經(jīng)纏結(jié)的形成。Tilavonemab在小鼠模型中能夠顯著減少Tau蛋白的積累：有研究表明Tilavonemab在表達(dá)突變Tau蛋白（P301STau）轉(zhuǎn)基因小鼠模型中，能夠顯著減少腦中不溶性Tau蛋白的積累、小膠質(zhì)細(xì)胞增生、腦萎縮，并改善認(rèn)知功能，并且在年輕小鼠中的效果要優(yōu)于老年小鼠ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[15,16]。ZagotenemabZagotenemab（LY33003560，AbMole，M24875）是一種人源化IgG4單克隆抗體，靶向Tau蛋白的N端（氨基酸7-9）和微管結(jié)合區(qū)（氨基酸312-322）。Zagotenemab優(yōu)先結(jié)合可溶性Tau蛋白聚集體。Zagotenemab的鼠源單抗MC1在P301S小鼠中，降低了過度磷酸化的不溶性Tau蛋白和神經(jīng)纏結(jié)的水平，并增強(qiáng)了小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的Tau蛋白降解ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>Guo</Author><Year>2024</Year><RecNum>926</RecNum><DisplayText><styleface="superscript">[2]</style></DisplayText><record><rec-number>926</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="f2td9w00a22awteprfrp9vaup9d9zwa9tdfr"timestamp="1756360411">926</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>Guo,Xiaoyi</author><author>Yan,Li</author><author>Zhang,Denghong</author><author>Zhao,Yingjun</author></authors></contributors><titles><title>PassiveimmunotherapyforAlzheimer'sdisease</title><secondary-title>AgeingResearchReviews</secondary-title></titles><periodical><full-title>AgeingResearchReviews</full-title></periodical><pages>102192</pages><volume>94</volume><keywords><keyword>Alzheimer’sdisease</keyword><keyword>Passiveimmunotherapy</keyword><keyword>Amyloid-β</keyword><keyword>Tau</keyword><keyword>Neuroinflammation</keyword><keyword>Monoclonalantibody</keyword></keywords><dates><year>2024</year><pub-dates><date>2024/02/01/</date></pub-dates></dates><isbn>1568-1637</isbn><urls><related-urls><url>/science/article/pii/S1568163724000102</url></related-urls></urls><electronic-resource-num>/10.1016/j.arr.2024.102192</electronic-resource-num></record></Cite></EndNote>[2]。SemorinemabSemorinemab（RG6100，AbMole，M24962）是一種人源化IgG4單抗，主要識(shí)別Tau的6-23位氨基酸，并與單體和低聚Tau蛋白結(jié)合，無(wú)論Tau是否處于磷酸化狀態(tài)。Semorinemab在Tau轉(zhuǎn)基因小鼠、非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物均能有效減少Tau蛋白病變ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[17]。BepranemabBepranemab（AbMole，M25027）是一種人源化IgG4單克隆抗體，靶向Tau蛋白的中部區(qū)域，特別是氨基酸235至246位。Bepranemab可識(shí)別Tau單體和成對(duì)的Tau螺旋結(jié)構(gòu)。Bepranemab在一項(xiàng)以P301L轉(zhuǎn)基因小鼠為模型的實(shí)驗(yàn)中，有效中和了病理性Tau蛋白的產(chǎn)生ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[18]。靶向神經(jīng)炎癥的人源化單抗在阿爾茨海默癥（AD）這一領(lǐng)域中，神經(jīng)炎癥被認(rèn)為是AD形成的重要因素之一。神經(jīng)炎癥是由中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的膠質(zhì)細(xì)胞激活的一種免疫反應(yīng)，通常在應(yīng)對(duì)神經(jīng)損傷或自身免疫等刺激時(shí)發(fā)生。小膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的主要免疫細(xì)胞，它在AD發(fā)展的過程中扮演著雙重角色：一方面小膠質(zhì)細(xì)胞起到清除Aβ蛋白的作用；另一方面，Aβ和Tau蛋白的持續(xù)積累在小膠質(zhì)細(xì)胞中誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)，釋放大量炎癥因子，導(dǎo)致持續(xù)的神經(jīng)元損傷。圖SEQ圖\*ARABIC3.小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)Aβ蛋白的吞噬作用ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>Hansen</Author><Year>2018</Year><RecNum>901</RecNum><DisplayText><styleface="superscript">[19]</style></DisplayText><record><rec-number>901</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="f2td9w00a22awteprfrp9vaup9d9zwa9tdfr"timestamp="1756178065">901</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>Hansen,D.V.</author><author>Hanson,J.E.</author><author>Sheng,M.</author></authors></contributors><auth-address>DepartmentofNeuroscience,Genentech,Inc.,SouthSanFrancisco,CAhansen.david@. DepartmentofNeuroscience,Genentech,Inc.,SouthSanFrancisco,CA. DepartmentofNeuroscience,Genentech,Inc.,SouthSanFrancisco,CAsheng.morgan@.</auth-address><titles><title>MicrogliainAlzheimer'sdisease</title><secondary-title>JCellBiol</secondary-title><alt-title>TheJournalofcellbiology</alt-title></titles><periodical><full-title>JCellBiol</full-title><abbr-1>TheJournalofcellbiology</abbr-1></periodical><alt-periodical><full-title>JCellBiol</full-title><abbr-1>TheJournalofcellbiology</abbr-1></alt-periodical><pages>459-472</pages><volume>217</volume><number>2</number><edition>2017/12/03</edition><keywords><keyword>AlzheimerDisease/*metabolism/*pathology</keyword><keyword>Animals</keyword><keyword>Brain/metabolism/pathology</keyword><keyword>Humans</keyword><keyword>Microglia/*metabolism/*pathology</keyword></keywords><dates><year>2018</year><pub-dates><date>Feb5</date></pub-dates></dates><isbn>0021-9525(Print) 0021-9525</isbn><accession-num>29196460</accession-num><urls></urls><custom2>PMC5800817</custom2><electronic-resource-num>10.1083/jcb.201709069</electronic-resource-num><remote-database-provider>NLM</remote-database-provider><language>eng</language></record></Cite></EndNote>[19]AL002（AbMole，M50211）是一種靶向TREM2（髓系細(xì)胞觸發(fā)受體2）的激動(dòng)型抗體，TREM2位于小膠質(zhì)細(xì)胞膜上負(fù)責(zé)傳遞吞噬相關(guān)的信號(hào)。AL002可促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞向Aβ斑塊遷移，并減少與神經(jīng)炎癥相關(guān)的Tau蛋白的數(shù)量。Pepinemab（AbMole，M24915）是一種人源化IgG4單克隆抗體，Pepinemab主要靶向信號(hào)素4D（SEMA4D）。SEMA4D（也稱為CD100）是一種在神經(jīng)系統(tǒng)中廣泛表達(dá)的糖蛋白，在AD小鼠模型中，SEMA4D-PLXNB1信號(hào)通路誘導(dǎo)了Aβ斑塊周圍的膠質(zhì)細(xì)胞網(wǎng)的形成，促進(jìn)了神經(jīng)炎癥，并影響了小膠質(zhì)細(xì)胞的吞噬行為。Pepinemab通過阻斷SEMA4D與PLXNB1/2的結(jié)合，減少神經(jīng)炎癥，并且在小鼠大腦皮層中減少了神經(jīng)元死亡ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[20]。此外，還有些單抗可同時(shí)靶向Aβ蛋白和神經(jīng)炎癥例如Gantenerumab（AbMole，M24541）和Aducanumab（AbMole，M24639）。人源化單抗通過高度特異性靶向AD相關(guān)的重要蛋白發(fā)揮作用，主要包括：靶向Aβ蛋白（如Aducanumab、Lecanemab），通過激活小膠質(zhì)細(xì)胞清除Aβ斑塊或Aβ寡聚體；靶向過度磷酸化Tau蛋白（如Gosuranemab、Tilavonemab），抑制神經(jīng)纖維纏結(jié)的形成和Tau蛋白的擴(kuò)散；調(diào)控神經(jīng)炎癥（如Pepinemab），調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞功能，減輕炎癥損傷。這些抗體不僅為解析AD復(fù)雜機(jī)制提供了精準(zhǔn)調(diào)控手段，也極大推動(dòng)了AD抑制策略的研發(fā)。AbMole為全球科研人員提供各種高純度、高活性人源化單抗，助力AD及相關(guān)神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域的探索與發(fā)現(xiàn)。參考文獻(xiàn)及鳴謝ADDINEN.REFLIST[1]B.H.Kim,S.Kim,Y.Nam,etal.,Second-generationanti-amyloidmonoclonalantibodiesforAlzheimer'sdisease:currentlandscapeandfutureperspectives,Translationalneurodegeneration14(1)(2025)6.[2]XiaoyiGuo,LiYan,DenghongZhang,etal.,PassiveimmunotherapyforAlzheimer'sdisease,AgeingResearchReviews94(2024)102192.[3]B.Bohrmann,K.Baumann,J.Benz,etal.,Gantenerumab:anovelhumananti-Aβantibodydemonstratessustainedcerebralamyloid-βbindingandelicitscell-mediatedremovalofhumanamyloid-β,JAlzheimersDis28(1)(2012)49-69.[4]H.P.Grimm,V.Schumacher,M.Sch?fer,etal.,DeliveryoftheBrainshuttle?amyloid-betaantibodyfusiontrontinemabtonon-humanprimatebrainandprojectedefficaciousdoseregimensinhumans,MAbs15(1)(2023)2261509.[5]G.Leinenga,W.K.Koh,J.G?tz,AcomparativestudyoftheeffectsofAducanumabandscanningultrasoundonamyloidplaquesandbehaviorintheAPP23mousemodelofAlzheimerdisease,AlzheimersResTher13(1)(2021)76.[6]M.P.Cadiz,K.A.Gibson,K.T.Todd,etal.,Aducanumabanti-amyloidimmunotherapyinducessustainedmicroglialandimmunealterations,JExpMed221(2)(2024).[7]C.Liang,C.G.Paclibar,N.L.Gonzaga,etal.,[(125)I]IPC-Lecanemab:SynthesisandEvaluationofAbeta-Plaque-BindingAntibodyandComparisonwithSmall-Molecule[(18)F]Flotazaand[(125)I]IBETAinPostmortemHumanAlzheimer'sDisease,NeurolInt16(2)(2024)419-431.[8]Z.Zhao,Y.Liu,S.Ruan,etal.,CurrentAnti-Amyloid-betaTherapyforAlzheimer'sDiseaseTreatment:FromClinicalResearchtoNanomedicine,IntJNanomedicine18(2023)7825-7845.[9]M.Lozupone,V.Dibello,R.Sardone,etal.,LessonslearnedfromthefailureofsolanezumabasaprospectivetreatmentstrategyforAlzheimer'sdisease,Expertopinionondrugdiscovery19(6)(2024)639-647.[10]J.Bai,X.Li,J.Zhao,etal.,Re-EngineeringTherapeuticAnti-AβMonoclonalAntibodytoTargetAmyloidLightChain,Internationaljournalofmolecularsciences25(3)(2024).[11]S.Zampar,O.Wirths,ImmunotherapyTargetingAmyloid-βPeptidesinAlzheimer’sDisease,in:X.Huang(Ed.),Alzheimer’sDisease:DrugDiscovery,ExonPublicationsCopyright:TheAuthors.,Brisbane(AU),2020.[12]A.R.R