CCSG85團體T/ZZB3053—2023(4R,6R)-6-氰基甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六環(huán)-4-乙酸叔丁酯(4R,6R)-tert-Butyl-6-cyanomethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate2023-06-30發(fā)布2023-07-30實施浙江省質量協(xié)會發(fā)布IT/ZZB3053—2023 12規(guī)范性引用文件 13術語和定義 14基本要求 1 26試驗方法 37檢驗規(guī)則 68標志、包裝、運輸和貯存 79質量承諾 7T/ZZB3053—2023本文件按照GB/T1.1—2020《標準化工作導則第1部分：標準化文件的結構和起草規(guī)則》的規(guī)定起草。請注意本文件的某些內容可能涉及專利，本文件的發(fā)布機構不承擔識別這些專利的責任。本文件由浙江省質量協(xié)會歸口管理。本文件主要起草單位：浙江宏元藥業(yè)股份有限公司。本文件共同起草單位：浙江宏瀚醫(yī)藥科技有限公司。本文件參與起草單位：浙江本立科技股份有限公司、浙江海洲制藥有限公司。本文件主要起草人：汪海波、梅光耀、金輝、況洪福、鄭海成、張春娥、王穎、朱鎮(zhèn)星、肖揚、金斐、余永志、虞選旺、劉陽。本文件評審專家組長：史婉君。T/ZZB3053—20231(4R,6R)-6-氰基甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六環(huán)-4-乙酸叔丁酯本文件規(guī)定了(4R,6R)-6-氰基甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六環(huán)-4-乙酸叔丁酯（以下簡稱“ATS-8”）的基本要求、要求、試驗方法、檢驗規(guī)則以及標志、包裝、運輸和貯存和質量承諾。本文件適用于以R-(-)-4-氰基-3-羥基丁酸乙酯（以下簡稱“ATS-5”）和乙酸叔丁酯為主要原料，經克萊森縮合反應、羰基還原酶催化等反應制得的ATS-8。分子式：C14H23NO4相對分子質量：269.34（按2022年國際相對原子質量）結構式：2規(guī)范性引用文件下列文件中的內容通過文中的規(guī)范性引用而構成本文件必不可少的條款。其中，注日期的引用文件，僅該日期對應的版本適用于本文件；不注日期的引用文件，其最新版本（包括所有的修改單）適用于本文件。GB/T191包裝儲運圖示標志GB/T601化學試劑標準滴定溶液的制備GB/T603化學試劑試驗方法中所用制劑及制品的制備GB/T4369—2015鋰GB/T6283—2008化工產品中水分含量的測定卡爾·費休法（通用方法）GB/T6678-2003化工產品采樣總則GB/T6682分析實驗室用水規(guī)格和試驗方法GB/T8170數(shù)值修約規(guī)則與極限數(shù)值的表示和判定《中華人民共和國藥典》2020年版四部3術語和定義本文件沒有需要界定的術語和定義。4基本要求4.1設計研發(fā)4.1.1應具備對pH值和溫度等生物酶法反應參數(shù)的控制能力。4.1.2應具備程序降溫控制結晶速度的能力。4.2原材料4.2.1鋰應符合GB/T4369—2015中表1規(guī)定Li-6的要求。T/ZZB3053—202324.2.2ATS-5：純度按氣相色譜法（《中華人民共和國藥典》2020年版四部通則0521）檢測，純度≥98.0%；水分含量按GB/T6283—2008中第8章的規(guī)定檢測，水分含量≤0.5%。4.3工藝及裝備4.3.1應采用生物酶催化工藝。4.3.2應采用程序降溫設備、碟式分離設備。4.4檢驗檢測4.4.1應具備鑒別、水分、干燥失重、光學純度、有關物質、純度、含量的檢驗能力。4.4.2應配備氣相色譜儀、液相色譜儀、紅外光譜儀、卡爾·費休水分測定儀等檢測設備。5要求5.1外觀白色或類白色結晶性粉末。5.2技術要求應符合表1要求。表1技術要求鑒別本品的紅外吸收圖譜與對照品的圖譜一致GC在含量測定項下記錄的色譜圖中，供試品溶液主峰的保留時間應與對照品溶液主峰的保留時間一致。水分干燥失重純度（GC）有關物質乙酰乙酸叔丁酯(3R,5R)-6-氰基-3,5-二羥基己酸叔丁酯（以下簡稱“ATS-7”）ATS-5其他最大未知單雜總雜質光學純度（HPLC）對映異構體非對映異構體含量（GC）98.0%-102.0%T/ZZB3053—202336試驗方法6.1一般規(guī)定除非另有說明，在分析中僅使用確認為分析純的試劑和GB/T6682規(guī)定的三級水。分析所用的標準溶液、制劑及制品，均按GB/T601、GB/T603的規(guī)定制備。6.2外觀在自然光照環(huán)境下目測。6.3鑒別6.3.1鑒別一以溴化鉀為分散介質（2mg/300mg）的紅外分光光度收法檢測（《中華人民共和國藥典》2020年版四部通則0402），本品紅外吸收光譜應與對照品的紅外吸光譜一致。6.3.2鑒別二在含量測定項下記錄的色譜圖中，供試品溶液主峰的保留時間應與對照品溶液主峰的保留時間一致。6.4水分按照《中華人民共和國藥典》2020年版四部通則0832水分測定法第一法（費休氏法）1.容量滴定法進行測定。6.5干燥失重按照《中華人民共和國藥典》2020年版四部通則0831干燥失重測定法進行測定。6.6純度、有關物質6.6.1高效氣相色譜儀配有FID檢測器的高效氣相色譜儀。6.6.2供試品溶液制備精密稱取樣品0.5g至10mL容量瓶中，二氯甲烷溶解定容?？瞻兹軇槎燃淄?，洗針劑為乙醇。6.6.3色譜條件用色譜柱填料為（14%氰丙基-苯基）-86%甲基聚硅氧烷的毛細管柱為色譜柱；起始柱溫為100℃不保持，以每分鐘20℃的速率升至200℃保持20min；檢測器溫度為260℃;進樣口溫度為140℃;進樣體積1μL；分流比為20:1。6.6.4進樣程序先進空白溶液2針，再進供試品溶液1針。6.6.5測定法精密量取供試品溶液，注入氣相色譜儀，記錄色譜圖。計算公式按面積歸一化法。T/ZZB3053—202346.6.6限度供試品溶液的色譜圖中如有雜質峰，其他最大未知單雜不得大于0.1%，各雜質總和不得大于0.5%。（乙酰乙酸叔丁酯不得大于主峰面積的0.1%；ATS-7不得大于主峰面積的0.1%；ATS-5不得大于主峰面積主峰保留時間約為11.7min。其余各雜質相對保留時間見下表2。表2各雜質相對保留時間6.7光學純度6.7.1高效液相色譜儀配有紫外檢測器的高效液相色譜儀。6.7.2供試品溶液制備稱取供試品約200mg，精密稱定到10mL容量瓶中，用流動相稀釋并定容到刻度，同法配制兩份溶液。其中空白溶液為流動相。6.7.3色譜條件用色譜柱填充劑為表面硅膠涂有纖維素-三（3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯）為固定相；以正己烷-異丙醇（98:2）為流動相；檢測波長215nm；進樣體積20μL；柱溫30℃;流速：0.6mL/min。6.7.4進樣程序先進空白溶液1針，再進供試品溶液各1針。6.7.5測定法精密量取供試品溶液，注入液相色譜儀，記錄色譜圖至供試品溶液主峰出峰時間的3倍。ATS-8的保留時間為（29～30）min，各雜質的相對保留時間見下表3。表3各雜質的相對保留時間6.7.6限度T/ZZB3053—20235對映異構體不得大于主峰面積0.1%；非對映異構體不得大于主峰面積0.1%；純度不得小于99.5%。6.8含量6.8.1高效氣相色譜儀配有FID檢測器的高效氣相色譜儀。6.8.2內標溶液制備稱取1,4-二氧六環(huán)約1000mg至100mL容量瓶中，用甲醇溶解定容至刻度。6.8.3對照品溶液制備稱取約100mg的對照品，精密稱定于10mL容量瓶中，用內標溶液溶解定容至刻度。6.8.4供試品溶液制備稱取約100mg的供試品，精密稱定于10mL容量瓶中，用內標溶液溶解并定容至刻度，同法制備兩個供試品。6.8.5色譜條件用色譜柱填料為（50%苯基）甲基聚硅氧烷的毛細管柱為色譜柱；起始柱溫為40℃保持1min，以每分鐘30℃的速率升至250℃保持5min。檢測器溫度為250℃。進樣口溫度為180℃。載氣壓力6.0psi。分流流速50mL/min。進樣體積0.5μL。6.8.6進樣程序先進內標溶液1針，再連續(xù)進對照溶液6針，最后再將供試品溶液各進1針。6.8.7測定法精密量取供試品溶液，對照溶液，分別注入氣相色譜儀，記錄色譜圖，并按內標法計算結果。計算公式如下：RUXWSTD1.....................（1）含量%=sxwXpx1-KFs%X100%RU——樣品溶液中樣品的峰面積與內標物峰面積之比；RS——對照溶液中樣品的平均峰面積與內標物平均峰面積之比；WSTD——對照品溶液中對照品的稱樣量，mg；WS——供試品溶液中供試品的稱樣量，mg；P——對照品含量，以百分比計，%；KFS——樣品水分值，以百分比計，%。T/ZZB3053—202367檢驗規(guī)則7.1檢驗類型檢驗類型分為出廠檢驗和型式檢驗7.2組批以相同原料、相同工藝連續(xù)生產的質量均一的產品為一批，最大批量不超過20t。7.3采樣按GB/T6678-2003中7.6的規(guī)定進行，采樣量不少于檢驗量的三倍，分裝于兩個清潔干燥帶磨口塞的棕色廣口瓶中，貼上粘貼標簽，注明產品名稱、批號、取樣日期和取樣人姓名。一瓶供分析檢驗用，一瓶保存?zhèn)洳椤?.4出廠檢驗出廠檢驗項目為外觀、鑒別、水分、干燥失重、光學純度、有關物質、純度、含量，應逐批進行檢驗。7.5型式檢驗型式檢驗項目為外觀和表1中的所有項目。在正常生產時每季度進行一次型式檢驗；出現(xiàn)下列情況之一時，亦應進行型式檢驗：a)生產設備及工藝有重大改變時；b)生產的重要原料發(fā)生更換時；c)停產較長時間（如3個月以上）后再生產時；7.6判定規(guī)則7.6.1出廠檢驗判定檢驗結果有一項或一項以上指標不符合技術要求，應重新加倍采樣進行復驗。復驗結果有一項或一項以上指標不符合技術要求，則判整批產品為不合格。7.6.2型式檢驗判定檢驗結果有一項指標不符合本文件要求，則整批產品判為不合格品。8標志、包裝、運輸和貯存8.1標志8.1.1ATS-8的每個包裝件上應有牢固而清晰的標志，其內容包括：a)產品名稱；T/ZZB3053—20237f)建議貯存方式；8.1.2生產廠應保證每一批出廠的產品都符合本文件的要求。每批出廠的產品都應附有一定格式的質量合格證明，其內容至少包括：a）產品名稱；b）批號；c）生產日期；e）檢測日期；f）本文件編號。8.2包裝AT