細(xì)胞自噬在結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展中作用的研究進(jìn)展摘要：細(xì)胞自噬(autophagy)是一種依賴溶酶體降解自身受損的細(xì)胞器和大分子物質(zhì)的過程,對(duì)維持細(xì)胞正常的生命活動(dòng)周期發(fā)揮著非常重要的作用.近幾年人們對(duì)細(xì)胞自噬與結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展關(guān)系的研究成果表明，結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展與細(xì)胞自噬行為密不可分，細(xì)胞自噬在其發(fā)生發(fā)展過程中起到了雙向調(diào)節(jié)作用。本文就細(xì)胞自噬與結(jié)直腸癌關(guān)系的研究進(jìn)展做一綜述。關(guān)鍵詞：細(xì)胞自噬;結(jié)直腸癌;雙向調(diào)節(jié)近幾年，細(xì)胞自噬作為一種全新的細(xì)胞死亡途徑引起研究人員的廣泛關(guān)注，主要是因?yàn)槠洳灰蕾嚰?xì)胞凋亡[1]。正常細(xì)胞若想維持基因組完整性、內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)及正常的物質(zhì)代謝，那就必須依賴細(xì)胞自噬來完成。細(xì)胞內(nèi)正常的自噬行為有利于機(jī)體清除受損、壞死的細(xì)胞器或變性的蛋白質(zhì)，對(duì)維持細(xì)胞正常的生命活動(dòng)至關(guān)重要[2]，然而，細(xì)胞自噬也有不利的一面，那就是當(dāng)癌細(xì)胞處于極度惡劣的環(huán)境中時(shí)（如缺血、缺氧等因素），細(xì)胞自噬便被激活，激活的細(xì)胞自噬能夠“幫助”癌細(xì)胞清除其內(nèi)部壞死的細(xì)胞器和代謝產(chǎn)生的各種有毒有害物質(zhì)，同時(shí)降低癌細(xì)胞的耗氧量，為癌細(xì)胞“提供”一個(gè)良好的生存環(huán)境，從而幫助其渡過不利的環(huán)境，促進(jìn)了癌細(xì)胞的的耐受能力，從而促進(jìn)結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展[3]。因此抑制癌細(xì)胞內(nèi)異常激活的自噬行為對(duì)預(yù)防和治療結(jié)直腸癌意義重大[4-5]，但同時(shí)正常的細(xì)胞自噬對(duì)維持機(jī)體細(xì)胞正常的運(yùn)轉(zhuǎn)也具有非常重要的作用，通過清除細(xì)胞內(nèi)壞死的細(xì)胞器或變性的蛋白質(zhì)，維持細(xì)胞基因組的穩(wěn)定性,對(duì)結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展起到了抑制作用[6]。細(xì)胞自噬的概念細(xì)胞自噬(autophagy)是一種依賴溶酶體降解自身受損的細(xì)胞器和大分子物質(zhì)的過程,與細(xì)胞生存、生長(zhǎng)、分化及內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)具有十分緊密的聯(lián)系[7](如REF_Ref41900081\h圖1)。自噬主要通過三種方式來實(shí)現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)自我消化，分別為分子伴侶介導(dǎo)的自噬(CMA)、大自噬及小自噬。CMA的底物是胞質(zhì)內(nèi)蛋白分子，在清除蛋白質(zhì)時(shí)具有選擇性，而大自噬和小自噬沒有選擇性[8-10]。細(xì)胞自噬作為細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)降解的重要途徑，在維持細(xì)胞正常的生命活動(dòng)和清除細(xì)胞代謝產(chǎn)生的有毒有害物質(zhì)方面發(fā)揮著非常重要的作用。在癌細(xì)胞處于營(yíng)養(yǎng)極度匱乏時(shí)，細(xì)胞自噬便被激活，激活的自噬行為通過降解細(xì)胞內(nèi)部的細(xì)胞器或蛋白質(zhì)，為癌細(xì)胞基本的生命活動(dòng)提供氨基酸等生命活動(dòng)必需的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)[11]，如果這時(shí)細(xì)胞自噬機(jī)制受到破壞，便無法合成維持其生命活動(dòng)所需的基本營(yíng)養(yǎng)物質(zhì),從而導(dǎo)致癌細(xì)胞提早結(jié)束生命[12]，這也為靶向自噬抑制劑治療結(jié)直腸癌提供了一種全新的治療思路。但是癌細(xì)胞內(nèi)自噬化程度太高時(shí)并不一定促進(jìn)癌細(xì)胞的生存，反而使細(xì)胞陷于無休止自我消化的惡性循環(huán)，最終導(dǎo)致癌細(xì)胞因能量耗盡而亡，這也是為什么自噬水平過高的癌細(xì)胞往往不能長(zhǎng)時(shí)間存活的原因[13]，所以我們要合理利用細(xì)胞自噬治療結(jié)直腸癌，對(duì)促進(jìn)癌細(xì)胞抵抗化療藥物治療、增強(qiáng)癌細(xì)胞對(duì)缺乏營(yíng)養(yǎng)供給時(shí)耐受能力的自噬行為進(jìn)行適當(dāng)?shù)母深A(yù)[14]。一方面，細(xì)胞內(nèi)正常的自噬行為能夠清除細(xì)胞內(nèi)壞死的細(xì)胞器或變性的蛋白質(zhì)，維持細(xì)胞基因組的穩(wěn)定性,對(duì)結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展起到了抑制作用;另一方面，人們研究發(fā)現(xiàn)細(xì)胞自噬在癌細(xì)胞中比較活躍，對(duì)促進(jìn)癌細(xì)胞的生長(zhǎng)繁殖及向周圍組織擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移創(chuàng)造了條件，從而起到了促進(jìn)結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展的作用，因而細(xì)胞自噬被人們形象地稱作是的細(xì)胞生命活動(dòng)過程中的“雙刃劍”[15]。圖SEQ圖\*ARABIC1細(xì)胞自噬圖解細(xì)胞自噬對(duì)結(jié)直腸癌相關(guān)的調(diào)控通路通過對(duì)細(xì)胞自噬概念的理解，目前我們已經(jīng)知道細(xì)胞自噬是一種依賴溶酶體降解細(xì)胞內(nèi)部受損的細(xì)胞器或生物大分子的機(jī)制，但自噬對(duì)結(jié)直腸癌調(diào)控的分子機(jī)制我們還不甚了解，接下來我們將討論自噬與結(jié)直腸癌相關(guān)的調(diào)控通路。通過分析近幾年細(xì)胞自噬與結(jié)直腸癌調(diào)控通路的文獻(xiàn)得出，目前細(xì)胞自噬對(duì)結(jié)直腸癌的調(diào)控共有五種調(diào)控通路，分別是沉默信息調(diào)節(jié)因子1（SIRT1）介導(dǎo)的細(xì)胞自噬調(diào)控通路[54]、MST1激活JNK/p53通路調(diào)控直腸癌細(xì)胞生長(zhǎng)[55]、FOXO3信號(hào)通路調(diào)控細(xì)胞自噬[56]、miR-34a介導(dǎo)的調(diào)控通路抑制細(xì)胞自噬[57]、CaMKKβ蛋白磷酸化激活細(xì)胞自噬，接下來將分別對(duì)這五種通路進(jìn)行詳細(xì)介紹。2.1SIRT1介導(dǎo)的細(xì)胞自噬調(diào)控通路在缺氧條件下，SIRT1的表達(dá)受到抑制，從而促進(jìn)結(jié)直腸癌細(xì)胞發(fā)生自噬[54]（SIRT1通過抑制自噬體與溶酶體的融合，阻斷細(xì)胞自噬流，從而抑制細(xì)胞自噬的進(jìn)展）。2.2MST1激活JNK/p53通路調(diào)控直腸癌細(xì)胞生長(zhǎng)MST1的調(diào)控過程則通過激活JNK/p53通路抑制BNIP3介導(dǎo)的線粒體自噬誘導(dǎo)直腸癌細(xì)胞凋亡，抑制直腸癌細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移[55]。2.3FOXO3信號(hào)通路調(diào)控細(xì)胞自噬FOXO3是FOXO轉(zhuǎn)錄家族的一員，定位于染色體6q21，F(xiàn)OXO3可通過上調(diào)Atg或自噬調(diào)控基因而高度激活自噬(這些基因包括LC3、Atg12、γ氨基丁酸受體相關(guān)蛋白1基因)，細(xì)胞自噬被高度激活后，癌細(xì)胞內(nèi)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)被迅速耗盡從而加速了癌細(xì)胞的死亡。miR-34a介導(dǎo)的調(diào)控通路抑制細(xì)胞自噬miR-34a可通過靶向調(diào)節(jié)TGF-β/Smad4信號(hào)通路，抑制藥物誘導(dǎo)的結(jié)腸癌細(xì)胞自噬，在miR-34a的靶基因中，Smad4被認(rèn)為是激活自噬的一個(gè)關(guān)鍵調(diào)控因子，是TGF-β/Smad信號(hào)通路的核心因子，在結(jié)腸癌細(xì)胞系中miR-34a可通過靶向抑制Smad4蛋白的表達(dá)，從而抑制結(jié)直腸癌細(xì)胞自噬的發(fā)生。CaMKKβ蛋白磷酸化激活細(xì)胞自噬在一項(xiàng)使用丁酸鈉誘導(dǎo)結(jié)直腸癌細(xì)胞HCT-116自噬的分子機(jī)制研究中，研究人員采用實(shí)時(shí)熒光定量PCR檢測(cè)技術(shù)發(fā)現(xiàn)，丁酸鈉可通過Ca2+-CaMKKβ信號(hào)通路誘導(dǎo)結(jié)直腸細(xì)胞發(fā)生自噬行為，CaMKK作為Ca2+（Ca2+是細(xì)胞內(nèi)重要信使分子，參與調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄、代謝、自噬與凋亡等多種過程）下游的經(jīng)典信號(hào)分子，在細(xì)胞自噬的過程中扮演著重要的角色[54]。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，利用白藜蘆醇和EGCG等多酚類物質(zhì)可以使[Ca2+]i濃度增加，從而誘導(dǎo)CaMKKβ蛋白磷酸化，并進(jìn)一步激活A(yù)MPK，最終促進(jìn)自噬發(fā)生[55]；因此通過抑制丁酸鈉誘導(dǎo)的自噬，最終誘導(dǎo)結(jié)直腸癌細(xì)胞的凋亡，從而達(dá)到治療結(jié)直腸癌的目的。細(xì)胞自噬對(duì)結(jié)腸癌的抑制作用細(xì)胞自噬作為細(xì)胞維持其正常生命活動(dòng)的自我修復(fù)機(jī)制，主要通過清除體內(nèi)受損的細(xì)胞器和各種折疊錯(cuò)誤的蛋白質(zhì)來維持細(xì)胞基因組的穩(wěn)定性，從而防止正常細(xì)胞轉(zhuǎn)化為癌細(xì)胞。人們普遍認(rèn)為，細(xì)胞自噬行為可對(duì)結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展有明顯的抑制作用，當(dāng)細(xì)胞自噬被阻斷后引起的細(xì)胞增殖和死亡的失衡可能是導(dǎo)致結(jié)直腸癌發(fā)生的重要誘因[22]。近年來，自噬活化劑在結(jié)直腸癌治療中得到了廣泛的應(yīng)用，雷帕霉素作為特異性自噬激動(dòng)劑,通過激活細(xì)胞自噬從而發(fā)揮拮抗結(jié)直腸癌的作用[23]。研究顯示，丹酚酸B作為一種新型的自噬誘導(dǎo)劑，可通過抑制AKT/mTOR通路誘導(dǎo)細(xì)胞自噬，抑制結(jié)直腸癌的擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移[20]。在一項(xiàng)使用自噬誘導(dǎo)劑藤黃酸誘導(dǎo)結(jié)直腸癌Caco2細(xì)胞自噬的實(shí)驗(yàn)中，研究人員選用不同濃度的藤黃酸溶液處理結(jié)直腸癌Caco2細(xì)胞[21]，觀察不同濃度下癌細(xì)胞的生長(zhǎng)狀況，實(shí)驗(yàn)表明，結(jié)直腸癌Caco2細(xì)胞的生長(zhǎng)狀況與藤黃酸的濃度不完全呈正相關(guān)，低濃度時(shí)生長(zhǎng)受到抑制，隨著藥物濃度的升高癌細(xì)胞的數(shù)目不斷增加.提示藤黃酸可以誘導(dǎo)結(jié)直腸癌細(xì)胞自噬，自噬程度較低抑制結(jié)直腸癌的生長(zhǎng)，自噬程度較高時(shí)促進(jìn)結(jié)直腸癌的生長(zhǎng)[22-23]。此外，最新研究表明，結(jié)腸上皮細(xì)胞的自噬行為被激活后，結(jié)腸屏障受到損害，所引起的腸道菌群失調(diào)反而介導(dǎo)了更為強(qiáng)大的對(duì)癌細(xì)胞的抑制作用，表明細(xì)胞自噬對(duì)結(jié)直腸癌的抑制作用可能還受到其他因素的影響。這些研究結(jié)果表明細(xì)胞自噬行為對(duì)結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展有更復(fù)雜的調(diào)控機(jī)制，可能受個(gè)體遺傳背景和癌細(xì)胞生長(zhǎng)微環(huán)境等因素影響[24-26]。細(xì)胞自噬對(duì)結(jié)腸癌的促進(jìn)作用細(xì)胞自噬水平的升高與細(xì)胞處于缺氧、缺血等各種惡劣的機(jī)體環(huán)境密切相關(guān)[27]，這些對(duì)正常細(xì)胞生存極為不利的環(huán)境反而會(huì)加速結(jié)直腸癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，當(dāng)患有結(jié)直腸癌的組織缺乏血液的供給時(shí)，極易向正常的組織細(xì)胞轉(zhuǎn)移，這種轉(zhuǎn)移會(huì)對(duì)正常細(xì)胞的生命活動(dòng)造成很大的影響，而此時(shí)缺乏營(yíng)養(yǎng)供給的結(jié)腸癌細(xì)胞正處于代謝應(yīng)激狀態(tài)，這時(shí)細(xì)胞自噬能幫助凋亡機(jī)制缺陷的結(jié)腸癌細(xì)胞在這種代謝應(yīng)激條件下繼續(xù)存活一段時(shí)間，正是由于細(xì)胞自噬的這種特性，因此可以幫助在營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)缺乏的結(jié)直腸癌細(xì)胞對(duì)抗缺氧和營(yíng)養(yǎng)因子匱乏等不良的生長(zhǎng)環(huán)境,從而促使結(jié)腸癌細(xì)胞耐受各種缺血、缺氧的環(huán)境，對(duì)結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展以及向正常細(xì)胞的擴(kuò)散提供了很好的條件[24]。根據(jù)最新研究數(shù)據(jù),某些結(jié)腸癌細(xì)胞還可以利用細(xì)胞自噬來維持線粒體的正常功能從而滿足細(xì)胞對(duì)能量的需求,從而滿足其正常的代謝水平[28]。一項(xiàng)使用雷公藤甲素抑制細(xì)胞自噬對(duì)結(jié)腸癌細(xì)胞的影響的實(shí)驗(yàn)中，研究人員通過對(duì)比雷公藤甲素干預(yù)的結(jié)腸癌HCT116細(xì)胞株和對(duì)照組在不同藥物濃度下的生長(zhǎng)狀況后，發(fā)現(xiàn)經(jīng)雷公藤甲素干預(yù)的結(jié)腸癌HCT116細(xì)胞株隨著藥物濃度的增加生長(zhǎng)狀況不斷受到抑制，由于雷公藤甲素抑制P13K/AKT通路，進(jìn)而抑制結(jié)腸癌的自噬行為，因此抑制了結(jié)腸癌細(xì)胞的生長(zhǎng)[29]。另一項(xiàng)利用自噬抑制劑治療結(jié)直腸癌的研究中，研究人員使用自噬抑制劑氯喹后，發(fā)現(xiàn)抑制癌細(xì)胞內(nèi)過度激活的自噬行為后，癌細(xì)胞在體內(nèi)的存活時(shí)間明顯縮短[29]，在研究中還發(fā)現(xiàn)一些癌細(xì)胞的基礎(chǔ)自噬水平有異常增高的傾向，說明較高的自噬行為對(duì)癌細(xì)胞的存活起到了一定的促進(jìn)作用。上述研究表明,癌細(xì)胞內(nèi)較高的自噬行為有助于癌細(xì)胞渡過對(duì)其生存不利的惡劣環(huán)境，也可以使化療藥物對(duì)其殺傷力大大下降,是癌細(xì)胞在耗盡機(jī)體營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)后出現(xiàn)血供不足和營(yíng)養(yǎng)缺乏時(shí)獲取能量的主要途徑。最新的研究數(shù)據(jù)顯示,過度激活的細(xì)胞自噬行為使癌細(xì)胞對(duì)化療、放療或其他療法的耐受性增強(qiáng)，這是因?yàn)榧?xì)胞內(nèi)高自噬水平能及時(shí)降解并循環(huán)利用受損的細(xì)胞器和大分子蛋白以及細(xì)胞代謝產(chǎn)生的有害物質(zhì)，從而提高了結(jié)直腸癌細(xì)胞的存活能力307]。靶向自噬治療結(jié)直腸癌的研究進(jìn)展根據(jù)所查閱的細(xì)胞自噬與結(jié)直腸癌關(guān)系相關(guān)文獻(xiàn)（見REF_Ref41203265\h圖2），統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)近年來利用靶向自噬治療結(jié)直腸癌的研究在所有研究當(dāng)中占了很大一部分比例，由此可見，靶向自噬是目前治療結(jié)直腸癌研究的熱點(diǎn)。目前在臨床上廣泛使用自噬抑制劑來進(jìn)行結(jié)直腸癌的治療，氯喹和羥氯喹就是其中典型的代表藥物[31]，它們都通過抑制細(xì)胞自噬從而發(fā)揮抗結(jié)直腸癌的作用[32]。兩種藥物的作用機(jī)制都是阻斷自噬體和溶酶體的融合，從而破壞自噬對(duì)胞內(nèi)物質(zhì)的降解過程[33]。除了通過抑制細(xì)胞自噬來治療結(jié)直腸癌，氯喹還可通過增加腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性從而發(fā)揮對(duì)癌細(xì)胞的殺滅作用[34]。但是靶向自噬劑所取得的臨床療效并不是非常符合人們的預(yù)期，在一項(xiàng)使用自噬抑制劑（HCQ）單一療法治療結(jié)直腸癌患者的臨床研究中[35]，HCQ的治療效果不是讓人很滿意，提示使用HCQ單一療法在治療結(jié)直腸癌療效很差，需要配合其他治療方法[36]。由此可見，我們目前正在研究通過抑制自噬的方法來治療結(jié)直腸癌仍然有很大的缺陷[37]，就目前人們對(duì)結(jié)直腸癌的了解，雖然科學(xué)家已經(jīng)開辟了新的治療途徑，比如利用多種抗癌藥物和自噬抑制劑或誘導(dǎo)劑聯(lián)合治療結(jié)直腸癌癌疾病，但針對(duì)不同情況下組合這些藥物的臨床效果的相關(guān)研究還不是很多[38]。因此如果能夠進(jìn)一步研究清楚細(xì)胞自噬是如何與結(jié)直腸癌細(xì)胞相互作用的，然后再在原來的基礎(chǔ)上改進(jìn)之前的治療方案[35]，或許可以有新的治療思路來進(jìn)行結(jié)直腸癌相關(guān)疾病的治療，同時(shí)根據(jù)不同的患者、不同的癌細(xì)胞種類以及癌細(xì)胞發(fā)展過程中所處的不同階段設(shè)計(jì)相應(yīng)的個(gè)性化治療方案來取得滿意的臨床治療效果[39]，除了利用靶向自噬抑制劑治療結(jié)直腸癌，科學(xué)家也發(fā)現(xiàn)過度誘導(dǎo)細(xì)胞自噬，可以促使癌細(xì)胞因細(xì)胞內(nèi)能量耗盡而死亡，這為結(jié)直腸癌的治療又提供了一種新的思路[40]。圖SEQ圖\*ARABIC2查閱文獻(xiàn)中各研究指標(biāo)占比分布圖概括與總結(jié)綜上所述，細(xì)胞自噬在結(jié)直腸癌的治療過程中具有促進(jìn)和抑制的雙重作用[41]，因此，對(duì)于自噬機(jī)制的深入研究對(duì)結(jié)腸癌的治療、抗結(jié)腸癌藥物的研發(fā)有非常重要的意義。許多的腫瘤細(xì)胞中都存在著異常的自噬行為，并且這些自噬行為與結(jié)直腸癌發(fā)展的整個(gè)過程息息相關(guān)，如果可以找到正常細(xì)胞的自噬機(jī)制與癌細(xì)胞自噬機(jī)制的差異化從而設(shè)計(jì)出更合理的靶向自噬的治療方案，可能會(huì)給未來治療結(jié)直腸癌提供一種全新的臨床治療新方案[45]。對(duì)于在不同發(fā)展階段或不同體液環(huán)境下的結(jié)直腸癌細(xì)胞，細(xì)胞自噬對(duì)它們的影響可能各不相同[46]，雖然細(xì)胞自噬行為與結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展、轉(zhuǎn)移和預(yù)后有著千絲萬(wàn)縷的聯(lián)系，但是考慮到細(xì)胞自噬行為的復(fù)雜性，人們至今為止還未對(duì)細(xì)胞自噬行為與癌細(xì)胞發(fā)展過程之間的關(guān)系并沒有一個(gè)清晰明了的認(rèn)識(shí)[47-48]，所以目前的治療方案主要是分階段進(jìn)行個(gè)性化治療?？v觀近年來人們利用細(xì)胞自噬行為對(duì)結(jié)直腸癌的治療發(fā)現(xiàn)，靶向自噬在內(nèi)的組合療法是目前應(yīng)用范圍非常廣的治療方案，可以預(yù)測(cè)隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)一步發(fā)展，更加精準(zhǔn)的靶向自噬藥物將會(huì)在結(jié)直腸癌的臨床治療中發(fā)揮更加重要的作用，為結(jié)直腸癌的治療帶來曙光[49-52]。參考文獻(xiàn)：[1]KumaA,KomatsuM,MizushimaN.Autophagy-monitoringandautophagy-deficientmice.Autophagy.2017;13(10):1619–1628.doi:10.1080/15548627.2017.1343770[2]RavananP,SrikumarIF,TalwarP.Autophagy:Thespotlightforcellularstressresponses.LifeSci.2017;188:53–67.doi:10.1016/j.lfs.2017.08.029[3]LiYJ,LeiYH,YaoN,etal.Autophagyandmultidrugresistanceincancer.ChinJCancer.2017;36(1):52.Published2017Jun24.doi:10.1186/s40880-017-0219-2[4]OnoratiAV,DyczynskiM,OjhaR,AmaravadiRK.Targetingautophagyincancer.Cancer.2018;124(16):3307–3318.doi:10.1002/cncr.31335[5]GrootaertMOJ,RothL,SchrijversDM,DeMeyerGRY,MartinetW.DefectiveAutophagyinAtherosclerosis:ToDieortoSenesce?.OxidMedCellLongev.2018;2018:7687083.Published2018Feb26.doi:10.1155/2018/7687083[6]AntunesF,ErustesAG,CostaAJ,etal.Autophagyandintermittentfasting:theconnectionforcancertherapy?.Clinics(SaoPaulo).2018;73(suppl1):e814s.Published2018Dec10.doi:10.6061/clinics/2018/e814s[7]ZhanL,LiJ,WeiB.Autophagyinendometriosis:Friendorfoe?.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