艾滋病抗病毒治療進(jìn)展

-2011指南解讀首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院張彤E-mailztdoc@Tel010-6305396313601072376抗病毒治療近10年進(jìn)展VL<50C/ml，可延長30-40年壽命比預(yù)期壽命縮短僅10年抗病毒治療局限性耐藥和副作用2主要內(nèi)容抗病毒治療時機(jī)的進(jìn)展抗病毒治療方案的進(jìn)展治療失敗的方案更換34HIV感染自然史CD4N/mm3*Primo-infection*intenseviralReplication*immunoreaction

Equilibria*

immunodeficiency*intenseviralReplication, pluslossofimmuno-control

CD4計數(shù)Stability:-virologic-immunological-clinical

clinicaleventsHIV病毒載量

8004004抗病毒治療目標(biāo)相對水平

月

感染HIV時間CD4+T-cells病毒血癥急性HIV感染癥狀最低檢測值5抗病毒治療目標(biāo)減少HIV相關(guān)的發(fā)病率和死亡率改善生活質(zhì)量重建或者維持免疫功能預(yù)防母嬰傳播減少免疫重建綜合癥較少非艾滋病相關(guān)疾病的發(fā)病率和死亡率獲得正常的期望壽命減少HIV的傳播67抗病毒歷史與現(xiàn)狀時間1987–1991:單核苷藥物1991–1995:雙核苷藥物1996–現(xiàn)在

ARTHIVRNA變化（Log）ART+依從性7何時開始治療？感染HIV0.5–15(?)年2–3年6–24周HIVRNACD4淋巴細(xì)胞臨床AIDS199620111987開始治療時間:8DHHS2010:治療時機(jī)CD4+建議<350cells/mm3ART350-500cells/mm3ART*>500cells/mm3

有爭議?不考慮CD4+情況AIDS指征性疾病機(jī)會性感染妊娠HIV相關(guān)腎病HBV/HIV，開始HBV治療CD4+下降每年>100cells/mm3

HIV-1RNA>100,000copies/mL*Paneldivided:55%stronglyrecommendand45%moderatelyrecommend.?50%favorinitiatingtherapyatthisstage;50%viewinitiatingtherapyatthisstageasoptional.9WHO:

何時治療2010建議所有病人早期治療，CD4低于350cells/mm3,不管臨床癥狀2006指南進(jìn)展臨床疾病或CD4低于200cells/mm3

10我國免費ART治療時機(jī)

（國家免費治療指南第二版，2008）臨床分類CD4(cells/mm3)推薦急性感染期任何值建議治療WHOⅣ期任何值治療WHOⅢ期任何值建議治療任何分期＜200建議治療WHOⅠ、Ⅱ期200~350，且符合其中之一：（1）CD4下降>30%或>100/mm3（2）VL>100000拷貝/ml（3）保證依從性建議治療

11我國免費治療時機(jī)2011年臨床標(biāo)準(zhǔn)實驗室標(biāo)準(zhǔn)處理意見急性感染期任何CD4+T淋巴細(xì)胞水平可以考慮治療*WHO分期Ⅲ、Ⅳ期任何CD4+T淋巴細(xì)胞水平治療WHO任何分期CD4+T淋巴細(xì)胞≤350/mm3治療WHO任何分期CD4+T淋巴細(xì)胞計數(shù)在350-500/mm3之間當(dāng)患者符合以下任何一種情況時：1、高病毒載量（>100000拷貝/ml）;2、CD4+T淋巴細(xì)胞數(shù)下降較快（每年降低>100個/mm3）3、合并活動性HBV；4、HIV相關(guān)腎臟疾??；5、年齡>65歲建議治療，但患者必須具有治療意愿，可保證良好的依從性。WHO任何分期任何CD4+T淋巴細(xì)胞水平當(dāng)患者符合以下任何一種情況時：

1、妊娠**

2、單陽家庭中的HIV陽性的一方***建議治療，但患者必須具有治療意愿，可保證良好的依從性。12關(guān)于急性期：定義急性HIV感染定義之前2-8周有高危暴露史有臨床癥狀血漿中能檢測到p24抗原陽性和/或HIVRNA血清學(xué)實驗陰性或可疑(ELISA實驗結(jié)果陰性或弱陽性,免疫印跡法≤1個條帶)建議：兩周后行確認(rèn)實驗（免疫印跡法檢測HIV抗體）13關(guān)于急性期的治療有下列情況則需要治療:--AIDS相關(guān)的指征性疾病--近3月或更長時間CD4<350個/μL有下列情況則需考慮治療：--嚴(yán)重疾病狀態(tài)/長期持續(xù)臨床癥狀（特別是中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀）如果僅僅基于理論上的考慮，治療是可選擇的。大多數(shù)情況下，密切監(jiān)測CD4和血漿HIV-RNA，治療可以等到6個月開始，治療標(biāo)準(zhǔn)參考慢性HIV感染初始治療方案。一些專家推薦把治療做為阻止HIV傳播的一種手段治療需持續(xù)終身。對中斷治療的病例保持密切隨訪14HIV感染者（無HCV合并感染）與普通人群25歲以后的累積生存曲線比較LohseNetal.AnnInternMed2007;146:87-95?2007byAmericanCollegeofPhysicians15早期

ART可提高生存率HIV門診患者隊列研究

(HOPS)對7,800多名患者進(jìn)行前瞻性研究，進(jìn)行了長達(dá)8年的隨訪

Lichtenstein,13thCROI;2006;#769HAART治療前的CD4細(xì)胞計數(shù)(cells/mm3)1681226482522261001020304050600-4950-199200-349350-499≥500Incidenceper1000person-yrs病死率機(jī)會感染16起始CD4細(xì)胞計數(shù)不同時的HAART及生存率來自研究隊列的模擬數(shù)據(jù)10,855名患者納入934進(jìn)展至AIDS或死亡IDUs（靜脈吸毒）者排除SterneJ,etal.CROI2006;#525.不同CD4細(xì)胞計數(shù)時的疾病進(jìn)展和死亡(/mm3)<200vs

201-350<350vs351-500進(jìn)展至AIDS的風(fēng)險(95%CI)進(jìn)展至AIDS或死亡的風(fēng)險(95%CI）3.68(3.01-4.51)2.93(2.41-3.57)1.52(1.10-2.10)1.26(0.94-1.68)在不同CD4細(xì)胞計數(shù)時開始治療時進(jìn)展至AIDS或死亡的累計概率HAART治療后的年數(shù)0123450.000.020.040.060.080.100.12進(jìn)展至AIDS或死亡的總概率101-200cells/mm3

201-350cells/mm3

351-500cells/mm317在CD4細(xì)胞計數(shù)較高時開始治療

有助于降低藥物的毒副作用HIV門診患者隊列研究

(HOPS)對7,800多名患者進(jìn)行前瞻性研究，進(jìn)行了長達(dá)8年的隨訪

Lichtenstein,13thCROI;2006.;#769腎功能不全周圍神經(jīng)病變脂肪萎縮00.20.40.60.81.01.2%Patients

<200<349<499

>500********

<200<349<499

>500

<200<349<499>500CD4細(xì)胞計數(shù)(cells/mm3)*P<.0518基線CD4+細(xì)胞計數(shù)與治療應(yīng)答后CD4+細(xì)胞計數(shù)比較KerulyJ,etal.CROI2006;#529.GrasL,etal.CROI2006;#530YearsonHAARTJohnsHopkinsHIVClinicalCohortMeanCD4+Cell

Count(cells/mm3)1000800600400200004896144192240288336ATHENANationalCohortWeeksFromStartingHAARTCD4+細(xì)胞計數(shù)越低時開始治療，CD4+細(xì)胞上升的數(shù)量越明顯。但越早開始治療，CD4+細(xì)胞計數(shù)恢復(fù)正常的可能性越大。0123452004006008000100019免疫抑制增加非HIV相關(guān)的死亡

(D:A:D研究)在美國、澳洲及歐洲進(jìn)行的一項有23,000多名患者參與的隊列研究2000–2004

死亡1,248(5.3%)(1.6/100人年)其中,82%的患者接受了ARTHIV相關(guān)和非HIV相關(guān)的病死率均與CD4細(xì)胞耗竭有關(guān)，提示免疫抑制在非HIV相關(guān)性死亡原因形成中的作用*WeberR,etal.12thCROI,Boston2005,#595;WeberRetal.

ArchInternMed2006;166(15):1632-41*肝臟相關(guān):慢性病毒性肝炎,肝衰竭(其他);惡性腫瘤,非AIDS相關(guān)性肝炎;心臟相關(guān):心肌梗死,其他CVD,其他心臟疾病RR不同免疫功能和特殊原因所致死亡的相對危險性>5001.010總體HIV惡性腫瘤心臟肝臟<5050–99100–199200–349350–4991000.1CD4+Cells/mm3HIVLiverMalignancyHeart<5096.426.623.53.150-10028.522.215.42.1100-20013.613.511.41.9200-3503.46.53.71.3350-5001.92.51.00.8>5001.01.01.01.0不同免疫功能和特殊原因所致死亡的相對危險性20HIV感染者患癌癥的風(fēng)險因子:CD4細(xì)胞計數(shù)及其重要性PatelP,etal.AnnInternMed.2008;148:728-736.與HIV指征性癌癥類型相關(guān)的高危因子RRP

值男-男性傳播感染HIV

卡波西肉瘤2.88<.001

非霍奇金淋巴瘤1.53<.001最低的CD4+細(xì)胞計數(shù)卡波西肉瘤8.34<.001非霍奇金淋巴瘤6.03<.001

宮頸癌3.70.010

直腸癌5.82.017

結(jié)腸癌6.27.013肺癌2.42.017合并HBV或HCV感染

肝癌3.63<.00121延遲治療的風(fēng)險42,139例初始ART的泰國患者納入分析開始治療時49.3%的患者有AIDS的臨床表現(xiàn)，CD4+細(xì)胞計數(shù)中位數(shù)為46個/mm3低基線CD4細(xì)胞計數(shù)使患者的死亡風(fēng)險明顯升高22CD4CountAdjustedHR(CI)P值<50cell/mm36.1(4.5-8.3)<0.00150-99cell/mm33.1(2.2-4.3)<0.001100-199cell/mm31.8(1.3-2.5)<0.001>200cell/mm31(reference)NingsanondP,etal,WAC2006,Toronto#THLB0209,RapidexpansionofnationalantiretroviraltreatmentprograminThailand:programoutcomesandpatientsurvival,200-2005結(jié)論:在泰國，早期開始ART與死亡率下降相關(guān)，泰國ART患者數(shù)在快速增長22基線CD4計數(shù)與AIDS相關(guān)的死亡風(fēng)險延遲治療的風(fēng)險–開始ART的HIV-1感染患者預(yù)后CD4

<50CD4

50–99CD4

100–199CD4

200–349CD4

>350Year117(15–19)13(11–15)8.7(7.2–10)3.7(2.9–4.7)2.8(2.2–3.6)Year223(21–26)18(15–21)13(11–16)6.3(5.1–7.8)4.6(3.7–5.9)Year328(25–31)22(19–26)17(14–20)8.5(6.9–11)6.2(4.9–7.9)病人年齡<50歲，CDCStageC,無靜脈吸毒史,病毒載量>5log10copies/mlEggerM,etal;Lancet.2002Jul13;360(9327):PrognosisofHIV-1infectedpatientsstartinghighlyactiveantiretroviraltherapy:

Acollaborativeanalysisofprospectivestudies.119-2923根據(jù)CD4計數(shù)及病毒載量，進(jìn)展到AIDS或死亡的幾率(%)

23開始ART時，低CD4+使患者失去未來治療的藥物選擇機(jī)會基線CD4+細(xì)胞計數(shù),%(95%CI)廣泛的三聯(lián)治療失敗的累積風(fēng)險＊≥200cells/mm35.5(95CI:3.5-7.5)<200cells/mm312.1(95CI:5.1-19.1)英國的HIV研究隊列(UKCHIC)，7916例患者使用≥3種藥物開始抗病毒治療，持續(xù)監(jiān)測HIV-1RNAPhillipsAN,etal.Lancet.2007;370:1923-1928.＊從開始治療后十年的觀察，累計的NRTI、NNRTI、PI三聯(lián)治療失敗24年齡50歲或以上患者有更高的臨床進(jìn)展風(fēng)險3015例患者來自初始抗病毒治療的前瞻性隊列研究年齡≥50歲:n=401年齡<50歲:n=2614中位隨訪時間:31.5個月年齡大的病人以下情況更常見：AIDS指征性疾病(P=.0001)更低的CD4+細(xì)胞計數(shù)(P=.0002)更高的HIV-1RNA水平(P=.0001)年齡50歲或以上患者有更高的臨床進(jìn)展風(fēng)險，但是比年齡小于50歲的患者有更好的病毒學(xué)應(yīng)答結(jié)果AdjustedHRP

值進(jìn)展到ADE或死亡1.52.0035進(jìn)展到新的ADE

1.50.0087HIV-1RNA

<500拷貝/mL1.23<.05GrabarS,etal.AIDS.2004;18:2029-2038.25年齡50歲或以上患者免疫學(xué)應(yīng)答延遲年齡50歲或以上患者每月CD4+細(xì)胞計數(shù)上升明顯降低GrabarS,etal.AIDS.2004;18:2029-2038.CD4+計數(shù)上升的平均值/每月（cells/mm3）HAART開始的6個月HAART開始6個月后Age<50YrsAge≥50YrsAge<50YrsAge≥50Yrs血漿HIV-1RNA<5log10copies/mL17.314.111.19.8血漿HIV-1RNA≥5log10copies/mL42.936.917.915.6在所有組中，年齡小于50歲的患者和年齡大于50歲的患者比較，P<.000126NA-ACCORD:早期治療與延遲治療的生存受益比較KitahataMM,etal.ICAAC/IDSA2008.AbstractH-896b.校正靜脈藥癮及HCV感染這兩個獨立死亡預(yù)測因子后，治療方案不變但延遲治療升高的相對死亡風(fēng)險與死亡風(fēng)險相關(guān)的參數(shù)相對風(fēng)險(95%CI)年齡更大(每增長10年)基線CD4+計數(shù)(每增長100個/mm3)1.61.02.50.1CD4+<350個/mm3與CD4+350-500個/mm3開始治療比較)女性0.91.71.1P值<.001.290<.001.08327來自多中心的AIDS隊列研究(MACS),根據(jù)pVL及CD4細(xì)胞計數(shù)對AIDS患者3年的預(yù)后分析28主要內(nèi)容抗病毒治療時機(jī)的進(jìn)展抗病毒治療方案的進(jìn)展治療失敗的方案更換299HIV藥物研發(fā)如此快!!30FDA-ApprovedDrugsforHIVTherapy2011NNRTIsDelavirdine(DLV)Efavirenz(EFV)Nevirapine(NVP)Etravirine(ETR)PIsAmprenavir(APV)discontinued2004Atazanavir(ATV)Darunavir(DRV)Fosamprenavir(FPV)Indinavir(IDV)Lopinavir/ritonavir(LPV/RTV)Nelfinavir(NFV)Ritonavir(RTV)Saquinavir(SQVhgc)Tipranavir(TPV)Abacavir(ABC)Didanosine(ddI)Emtricitabine(FTC)Lamivudine(3TC)Stavudine(d4T)Tenofovir(TDF)Zalcitabine(ddC)withdrawn2005Zidovudine(ZDV)3TC/ABC3TC/ABC/ZDV3TC/ZDVFTC/TDFNRTIsFusionInhibitors(FIs)Enfuvirtide(ENF)MultipleClassEFV/FTC/TDFCCR5AntagonistMaraviroc(MVC)IntegraseInhibitorsRaltegravir(RAL)31過去服藥量大飲食限制每天多次服用病人不耐受32固定處方片數(shù)減少33FTCTDFEFV34

抗病毒治療策略（US）:1995-2004

有序的聯(lián)合治療（基于藥物交叉耐藥的顧慮）保留未來藥物病毒載量監(jiān)測選擇性進(jìn)行耐藥檢測（病毒反彈,新發(fā)感染）以制定治療方案推遲ART（避免病毒學(xué)失敗和藥物毒性）治療藥物的選擇35治療藥物的選擇抗病毒治療策略（US）:目前全球的ARV需要一個更好的策略--

成功的一線藥物初始治療--持久病毒抑制的關(guān)鍵3236AntiretroviralDrugsforHIVTherapyavailableinCHINAFreeARVProgram2011NNRTIsDelavirdine(DLV)Efavirenz(EFV)Nevirapine(NVP)Etravirine(ETR)PIsAmprenavir(APV)discontinued2004Atazanavir(ATV)Darunavir(DRV)Fosamprenavir(FPV)Indinavir(IDV)Lopinavir/ritonavir(LPV/RTV)Nelfinavir(NFV)Ritonavir(RTV)Saquinavir(SQVhgc)Tipranavir(TPV)Abacavir(ABC)Didanosine(ddI)Emtricitabine(FTC)Lamivudine(3TC)Stavudine(d4T)Tenofovir(TDF)Zalcitabine(ddC)withdrawn2005Zidovudine(ZDV)3TC/ABC3TC/ABC/ZDV3TC/ZDVFTC/TDFNRTIsFusionInhibitors(FIs)Enfuvirtide(ENF)MultipleClassEFV/FTC/TDFCCR5AntagonistMaraviroc(MVC)IntegraseInhibitorsRaltegravir(RAL)37我國抗病毒治療的一線方案（2008年）首選AZT+3TC+EFV/NVP方案，d4T作為AZT的替代藥物，30mg，BID38一線抗病毒治療方案對于合并感染HBV的患者，一線方案首選TDF已經(jīng)在使用d4T的患者，逐漸用TDF或AZT替換AZT不能用于血紅蛋白（Hb）低于90g/L或者中性粒細(xì)胞低于0.75×109/L的患者。使用TDF的患者有可能出現(xiàn)腎功能損傷和骨密度下降。基線存在腎功能異常的患者避免使用TDF基線CD4+T淋巴細(xì)胞≥400/mm3的男性，或≥250/mm3的女性，NVP會增加肝毒性的危險當(dāng)TDF和AZT不能使用時，可考慮使用ABCTDF或AZT+3TC+EFV或NVP39SmithC,CROI2009;145D.A.D研究：

33,347患者

2.192死亡病例（共158,959人.年）

13.8例死亡/1,000人.年(95%CI:13.2-14.4)D:A:D研究顯示:

HIV+患者死亡原因中約70％為非AIDS相關(guān)疾病導(dǎo)致AIDS-相關(guān)32％肝臟相關(guān)14%心血管疾病相關(guān)11%Non-natural9%BacterialInfection7%LacticAcidosis/Pancreatitis1%腎1%Otherunknown13%非AIDS癌癥12%40HIV感染者血脂異常、糖尿病、糖耐量異常等脂肪代謝障礙的發(fā)生率TotalCholesterol(>200mg/dL)Incidence(%)57.1%LDL-C(>160mg/dL)HDL-C(<35mg/dL)Triglycerides(>200mg/dL)16.7%21.8%6.9%45.7%43.3%13.3%57.1%HIV感染者脂肪代謝障礙無脂肪代謝障礙

CID2001;32:130-1392-HourGlucose(>200mg/dL)2-HourGlucose(>140mg/dL)7.0%0%35.2%5.6%DiabetesMellitus41SWEET:研究設(shè)計

基線viralload(≤50copies/ml)基線腎功能(CrCl≥60ml/min)，肝功能

(AST/ALT≤5xULN)，HBsAg陰性對下列藥物無耐藥：TDF,FTC,ZDV,3TCorEFVSWEET=SimplificationWithEasierEmtricitabineandTenofovirTDF/FTCQDEFVQD48wksZDV/3TC+EFV≥6個月的持續(xù)治療(N=250)Randomized1:1DEXAsub-study(N=100)ZDV/3TCBIDEFVQDFisherM,etal.11thEACS;Madrid,Spain;October24-27,2007.PS5/7.42SWEET:

ZDV既往使用年限對總體四肢脂肪的影響按照ZDV曾經(jīng)使用的時間分組，分析研究48時與基線比較的四肢脂肪變化MedianChangeinLimbFat(kg)ZDV的使用時間<3Years≥3Years0.40.30.20.10-0.1-0.2-0.3-0.4-0.5-0.6P=.99P=.53P=.014P=.13P=.0535.41?6.20?3.68?4.01?n=20n=20n=18n=16TDF/FTCZDV/3TCa.DEXAsub-studytreatedanalysissetandsub-setofwholebodyfatcomposition?MedianbaselinelimbfatP=.37MoyleG,etal.CROI.2008;#938.43903研究：

空腹甘油三酯的均值變化(95%CI)TDF+3TC+EFV: 234 200 184 183 177 175 170d4T+3TC+EFV: 250 211 194 182 179 170 162周相對基準(zhǔn)線的變化(mg/dL)1341TDF+3TC+EFVd4T+3TC+EFV9081035周48,96,144,p<0.001-20020406080100120140160024487296120144GallantJEetal.JAMA.2004;292:191-201.44903研究：

144周后，空腹高密度脂（HDL）和低密度脂（LDL）膽固醇的均值變化(95%CI)

0102030LDLHDL相對極基線的平均變化(mg/dL)

TDF+3TC+EFV

d4T+3TC+EFV*p<0.001**p=0.003***空腹總膽固醇

:TDF組和d4T組相對于基線的均值增加分別為+30mg/dL和+58mg/dL(p<0.001)GallantJEetal.JAMA.2004;292:191-201.45903E研究:

患者由服用d4T轉(zhuǎn)為服用TDF，轉(zhuǎn)變后經(jīng)3年研究周期

甘油三酯和膽固醇的均值變化Dataonfile,GileadSciences.空腹甘油三酯TDF+3TC+EFV–78年n= 83 83 83 82 80 77 P<0.001相對于基準(zhǔn)線的變化

mg/dL空腹甘油三酯的均值基線:263-100-80-60-40-20020321–22

3年P(guān)<0.001相對于基準(zhǔn)線的變化

mg/dL空腹膽固醇總量的均值基線:210-40-30-20-1001020TDF+3TC+EFV空腹膽固醇總量21n= 83 83 83 82 80 77 46因毒性或患者/醫(yī)生的選擇，NVP停用的比率歐洲SIDA研究開始NVP治療的1999.1.1后的1571名患者患者分為：CD4“高”（男性>400/mm3，女性>250/mm3）或者“低”ART初治或經(jīng)治患者組停藥/換藥的頻率P

值CD4高，初治47.7%(31/65)RefCD4低，初治20.3%(28/138).008CD4高，經(jīng)治27.1%(195/720).027CD4低，經(jīng)治27.3%(153/581).045MocroftA,etal.XVIIAC,Toronto2006,#THAB01044747主要內(nèi)容抗病毒治療時機(jī)的進(jìn)展抗病毒治療方案的進(jìn)展治療失敗的方案更換48一線NRTI突變對選擇二線NRTI的影響耐藥活性藥物3TC,FTC,ZDV,d4T±ABC,±ddl,±TDF?ABC,?ddl,?TDFZDV,d4T3TC,FTCCozzi-LepriA,etal.AntiviralTherapy2005;10:791-802JohnsonV,etal.TopicsinHIVMedicine2007;15:119-125AZT/d4T/3TCABC/3TCTDF/XTC耐藥耐藥活性藥物活性藥物M184V+TAMSM184V+L74VM184V+K65R突變突變突變4949

經(jīng)治患者方案DHHSWHO首選在原有ARV基礎(chǔ)上至少2種有活性藥物PI:LPV/r

orATV/rN(t)RTI:AZT/d4T失敗,TDF+3TC[FTC]TDF失敗，AZT/d4T+3TC[FTC]監(jiān)測HIVRNA，3-4月如果有條件，HIVRNA換藥時機(jī)>200c/mlHIVRNA>5000c/mlraltegravir可選建議“third-line”50二線治療方案目標(biāo)人群可能的二線方案成人/青少年原治療