腎上腺皮質(zhì)類激素七年制腎上腺皮質(zhì)激素基本結(jié)構(gòu)-甾核

化學(xué)結(jié)構(gòu)和構(gòu)效關(guān)系腎上腺皮質(zhì)激素維持生理功能必需基團基本結(jié)構(gòu)為甾核

C3得酮基

C4-5得雙鍵

C20得羰基鹽皮質(zhì)激素化學(xué)結(jié)構(gòu)C17上無-OH,C11上無

O

或有

O與C18相聯(lián)

糖皮質(zhì)激素化學(xué)結(jié)構(gòu)

C17上有-OH,C11上有=O

或–OH;C1-2為雙鍵,其抗炎作用增強、水鹽代謝作用減弱

C9引入–F,C16引入-CH3

或–OH

則

抗炎作用更強、水鹽代謝作用更弱【構(gòu)效關(guān)系】

1)

共同得結(jié)構(gòu)就是:C3得酮基,C4-5得雙鍵,C20得羰基,C17得羥基;鹽皮質(zhì)素C17位上無羥基;

2)C11上為酮基得屬前體物,經(jīng)肝還原轉(zhuǎn)化才具活性;

3)C1-2

為雙鍵時,抗炎作用、對糖代謝作用強;

4)C9

引入F,C16

引入-CH3,抗炎強,

H2O、NaCl代謝弱;由此獲得了多種新型藥物。第一節(jié)糖皮質(zhì)激素

(glucocorticoids,GCs)

生理劑量

生理作用,即影響物質(zhì)代謝及水鹽代謝,允許作用。

藥理劑量生理作用+四抗(抗炎癥、抗免疫、抗休克、抗毒素)、【體內(nèi)過程】

po、注射均可;肝轉(zhuǎn)化,腎排泄。

無活性得可得松(cortisone)→

氫化可得松(hydrocortisone);

無活性得潑尼松(prednisone,強得松)→

潑尼松龍(prednisolone)、

嚴重肝功能不全得病人只宜用氫化可得松或潑尼松龍。11大家應(yīng)該也有點累了，稍作休息大家有疑問的，可以詢問和交流

無活性得可得松、潑尼松也不宜局部應(yīng)用或外用。

藥物代謝酶誘導(dǎo)劑(苯巴比妥、苯妥英、利福平等)與

GCs合用,加快GCs分解,故需增加其劑量。

【生理效應(yīng)】

1、糖代謝肝、肌糖原含量↑,血糖↑、

機制→↑糖原異生;↓葡萄糖

(glucose,G)

分解;↓組織對G得利用。

2、蛋白質(zhì)代謝↑胸腺、肌肉、骨、皮膚等組織蛋白質(zhì)分解,抑制蛋白質(zhì)合成。

3、脂肪代謝↑分解,抑制合成→↑血膽固醇含量,脂肪重新分布。

4、水和電解質(zhì)代謝有較弱得鹽皮質(zhì)激素作用→保鈉、排鉀、降低血鈣、利尿(增加腎小球濾過率、拮抗ADH)、5、核酸代謝

GCs對各種代謝得影響,主要就是通過影響敏感組織中得核酸代謝來實現(xiàn)得。

6、允許作用

(permissiveaction)

GCs對某些組織細胞雖無直接作用,但可給其她激素發(fā)揮作用創(chuàng)造有利條件。

(1)

增強兒茶酚胺得收縮血管作用;

(2)

增強胰高血糖素升高血糖得作用。

【藥理作用】1、

抗炎作用強大,能對抗各種原因引起得炎癥。炎癥早期→↑血管得緊張性,減輕充血,↓毛細血管得通透性;抑制白細胞浸潤及吞噬反應(yīng);↓各種炎癥因子得釋放→↓滲出、水腫;緩解紅、腫、熱、痛等癥狀。

炎癥后期→GCs

抑制毛細血管和成纖維細胞得增生,抑制膠原蛋白、粘多糖得合成及肉芽組織得增生→防止粘連及瘢痕形成→減輕后遺癥。

抗炎機制:基本機制就是基因效應(yīng)。

GCs

易于通過細胞膜進入細胞,與胞漿內(nèi)得GR(glucocorticoidreceptor)

結(jié)合。

GR存在GRα和GRβ亞型。

GRα活化→激素效應(yīng);

GRβ不具備與GCs結(jié)合得能力,而就是作為GRα拮抗體而起作用。未活化得GRα在胞漿內(nèi)與熱休克蛋白90(HSP90)

等結(jié)合成一種大得復(fù)合體→防止GRα對DNA

產(chǎn)生作用。

當(dāng)復(fù)合體與GCs結(jié)合后→構(gòu)象發(fā)生變化→HSP90

等成分與GRα分離→

GCs-G-R

復(fù)合體易位進入細胞核→與核內(nèi)特異性DNA位點,即靶基因得啟動子序列得GRE

或

nGRE相結(jié)合→影響基因轉(zhuǎn)錄→相應(yīng)引起轉(zhuǎn)錄↑或↓轉(zhuǎn)錄→改變介質(zhì)相關(guān)蛋白水平;進而對炎癥細胞和分子產(chǎn)生影響→抗炎作用。對炎癥細胞和分子得影響,具體表現(xiàn)如下

①誘生炎癥抑制蛋白脂皮素l;抑制誘生型NO合成酶和環(huán)氧化酶2;

②

抑制細胞因子及粘附分子得表達;

③誘導(dǎo)炎細胞得凋亡。GCs-R

功能區(qū)示意圖

G-R由約800

個氨基酸構(gòu)成。其

C端與GCs

結(jié)合;其中央有兩個鋅指(zincfinger),各結(jié)合

4個半胱氨酸;其N端得功能區(qū)τ1涉及與DNA

結(jié)合后得轉(zhuǎn)錄性基因轉(zhuǎn)移活化以及與其她轉(zhuǎn)錄因子得結(jié)合;人得

G-R得結(jié)合功能區(qū)中還有τ2,她對受體進入核內(nèi)有重要作用。GCs

作用機制示意圖GRHsp90GCHsp90GRHsp90Hsp90GCHsp90Hsp90GRGCGCmRNAProteinResponseGRHsp90GCHsp90GRHsp90Hsp90GCHsp90Hsp90GRGCGCGRGCHsp90Hsp70IP

CBGGC

CBGGRHsp90Hsp70IPGCGRHsp90Hsp70IPProteinResponseGRGCGRGCnGREGRE轉(zhuǎn)錄基因

nGREGRE

mRNA

轉(zhuǎn)錄因子(如轉(zhuǎn)錄因子活性蛋白-1,AP-1)與DNA上得nGRE結(jié)合后,通過mRNA得作用合成細胞因子而引起炎癥反應(yīng)。GCS與GR結(jié)合進入細胞核內(nèi),與nGRE結(jié)合使AP-1得作用受阻,細胞因子合成減少,緩解炎癥。

GCS與GR結(jié)合進入細胞核內(nèi),與GRE結(jié)合使脂皮素-1合成增加,抑制了磷脂酶A2,許多炎癥因子得生成減少,因而發(fā)揮抗炎作用。非經(jīng)典作用機制—快速效應(yīng)非基因受體介導(dǎo)效應(yīng)①快速、短暫,數(shù)分鐘起效(如大劑量抗過敏);②與細胞膜類固醇受體有關(guān),不通過胞漿受體。生化效應(yīng)①改變細胞膜離子通透性,氧化磷酸化耦聯(lián)解離;②直接抑制陽離子循環(huán)

(不減少細胞內(nèi)ATP產(chǎn)生)、

2、

免疫抑制作用與抗過敏作用

(1)

對免疫系統(tǒng)得抑制作用

GCs對免疫系統(tǒng)有多方面得抑制作用;且隨動物種屬不同而有很大差異。

其抑制作用就是通過干擾淋巴組織在抗原作用下得分裂和增殖,阻斷致敏T

淋巴細胞所誘發(fā)得單核細胞和巨噬細胞得聚集等,從而抑制組織器官得移植排異反應(yīng)和皮膚遲發(fā)型過敏作用。對自身免疫性疾病也能發(fā)揮一定得近期療效。

抑制免疫得機制

①誘導(dǎo)淋巴細胞DNA降解;

②影響淋巴細胞得物質(zhì)代謝;

③誘導(dǎo)淋巴細胞凋亡。

(2)

抗過敏作用

GCs能↓組胺、5-HT、過敏性慢反應(yīng)物質(zhì)、緩激肽等炎癥介質(zhì)得產(chǎn)生,抑制因過敏反應(yīng)而產(chǎn)生得病理變化,減輕過敏癥狀。3、抗休克常用于嚴重休克,尤其就是感染中毒性休克得治療;常用大劑量。

4、抗毒素

↑機體對內(nèi)毒素得耐受力,對抗內(nèi)毒素對機體得刺激作用,減輕細胞損傷,減少內(nèi)熱原得釋放,緩解毒血癥癥狀。但不能中和、破壞內(nèi)毒素,且對細菌外毒素?zé)o效。

5、其她作用

(1)

退熱作用:常用于嚴重得中毒性感染,具有迅速而良好得退熱作用。但診斷未明前,不可濫用,以免掩蓋癥狀。

(2)

血液與造血系統(tǒng)刺激骨髓造血機能,RBC、Hb↑;

大劑量→↑血小板、↑纖維蛋白原濃度,縮短凝血時間;中性粒細胞入血量↑,但↓其游走、吞噬、消化及糖酵解功能;淋巴細胞↓、

(3)CNS:中樞得興奮性↑、

(4)

消化系統(tǒng):使胃酸和胃蛋白酶得分泌↑,

提高食欲,促進消化;但大劑量應(yīng)用可誘發(fā)或加重潰瘍病。

(5)

骨骼:長期、大量可出現(xiàn)骨質(zhì)疏松,甚至骨壞死。

常用GCs

類藥物可得松(cortisone;考得松;皮質(zhì)素)

氫化可得松(hydrocortisone;

皮質(zhì)甾醇;氫化考得松;氫化皮質(zhì)素;氫化皮質(zhì)酮)

潑尼松(prednisone;

強得松;去氫可得松)

潑尼松龍(prednisolone;

強得松龍;氫化潑尼松;氫化強得松;氫潑尼松)

甲潑尼龍(methylprednisolone;

甲基潑尼松;甲潑尼松龍;甲強松;甲氫潑尼松)

曲安西龍(triamcinolone;

去炎松;氟羥氫化潑尼松;氟羥強得松龍)

地塞米松(dexamethasone;

德沙美松;氟甲強得松龍;氟甲去氫氫化可得松;氟美松;甲氟烯索)

倍她米松(betamethasone;β-米松;

β-美松;倍氟米松;倍她美松)

氟氫可得松(fludrocortisone;

9α-氟氫可得松)

氟輕松(fluocinonide;

丙酮氟新龍;膚輕松;氟西奈德;仙乃樂)類別藥物對受體得親和力*水鹽代謝(比值)

糖代謝

(比值)抗炎作用(比值)等效劑量(mg)半衰期(min)半效期(h)一次口服常用量(mg)短效氫化可得松11、01、01、020908～1210～20可得松0、010、80、80、825908～1212、5～25中效潑尼松0、050、63、53、55＞20012～362、5～10潑尼松龍2、20、64、04、05＞20012～362、5～10甲潑尼龍11、90、55、05、04＞20012～362、0～8曲安西龍(去炎松)1、905、05、04＞20012～362、0～8長效地塞米松7、1030300、75＞30036～540、75～1、5倍她米松5、4030～3525～350、60＞30036～540、6～1、2外用氟氫可得松3、5125

12

氟輕松1

40

常用GCs

類藥物得比較注:*胎兒肺細胞【臨床應(yīng)用】1、

嚴重急性感染或預(yù)防炎癥后遺癥

(1)嚴重急性感染主要用于中毒性感染或同時伴有休克者,如中毒性菌痢、爆發(fā)型流行性腦膜炎、中毒性肺炎、猩紅熱、重癥傷寒、急性粟粒性肺結(jié)核及敗血癥、

方法:有效抗菌藥物+GCs、

原因→提高機體對有害刺激得耐受性,減輕中毒反應(yīng),為搶救爭取到時間。由于目前缺乏有效抗病毒藥物,因此,病毒性感染一般不用GCs;以免用后機體防御能力減低而使感染擴散、加劇。對流行性腮腺炎、麻疹、SARS、

嚴重傳染性肝炎和乙型腦炎等,有緩

解癥狀作用。

(2)

抗炎治療及防止某些炎癥得后遺癥結(jié)核性腦膜炎、腦炎、心包炎或風(fēng)濕性心瓣膜炎,GCs可減少炎性滲出,減輕增生及粘連,防止后遺癥得發(fā)生。對眼科得某些炎性疾病也有效。有角膜潰瘍者禁用。

2、

自身免疫性疾病、器官移植排斥反應(yīng)和過敏性疾病

(1)

自身免疫性疾病嚴重風(fēng)濕熱、風(fēng)濕性心肌炎、風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、全身性紅斑狼瘡、自身免疫性貧血和腎病綜合征,應(yīng)用GCs

后可緩解癥狀。多發(fā)性皮肌炎,GCs為首選藥。

(2)

過敏性疾病一般過敏性疾病和過敏性休克等,主要就是用AD-R

激動藥和抗組胺藥抗過敏治療。嚴重病例或應(yīng)用上述兩類藥無效時,GCs作為輔助治療。

(3)

器官移植排斥反應(yīng)3、抗休克治療

(1)感染性休克:有效抗菌藥+GCs、

(2)過敏性休克首選腎上腺素,次選GCs、

(3)低血容量性休克補液、補電解質(zhì)或輸血后效果不佳者,可合用超大劑量GCs、

4、血液病急淋白血病→抗腫瘤藥+GCs;另可用于粒細胞減少癥、再障、血小板減少。

5、局部應(yīng)用接觸性皮炎、濕疹、肛門瘙癢、牛皮癬;肌肉、韌帶或關(guān)節(jié)勞損。6、替代療法用于急、慢性腎上腺皮質(zhì)功能不全,腦垂體前葉功能減退及腎上腺全切或次全切除。

7、

惡性腫瘤

GCs也就是控制晚期和轉(zhuǎn)移性乳腺癌得重要藥物。

【不良反應(yīng)】

1、長期大劑量應(yīng)用引起得不良反應(yīng)

(1)類腎上腺皮質(zhì)功能亢進綜合征向心性肥胖;女性男性化;水鈉潴留;血糖升高。

(2)誘發(fā)或加重感染可誘發(fā)感染或使體內(nèi)潛在病灶擴散。

其她不良反應(yīng)還有:負氮平衡、骨質(zhì)疏松、食欲增加、低血鉀、高血糖傾向、消化性潰瘍。長期服用GCs后得不良反應(yīng)示意圖(3)消化系統(tǒng)并發(fā)癥誘發(fā)或加重消化道潰瘍、出血或穿