2025神經(jīng)纖維瘤診療指南一、疾病分型與核心特征神經(jīng)纖維瘤（Neurofibromatosis,NF）是一組由基因缺陷引發(fā)的遺傳性神經(jīng)皮膚綜合征，主要分為3種臨床亞型：神經(jīng)纖維瘤病1型（NF1）、神經(jīng)纖維瘤病2型（NF2）及schwannomatosis（施萬細胞瘤病，以下簡稱SWN）。各型致病基因、臨床表現(xiàn)及診療策略差異顯著，需嚴(yán)格區(qū)分。NF1：由17q11.2染色體上的NF1基因突變導(dǎo)致（約90%為新發(fā)突變），發(fā)病率約1/3000，以神經(jīng)嵴細胞異常增殖為病理基礎(chǔ)。核心特征包括：①皮膚表現(xiàn)：≥6個直徑＞5mm（青春期前）或＞15mm（青春期后）的咖啡牛奶斑（Café-au-laitmacules,CALMs），腋窩/腹股溝雀斑（Crowe征）；②神經(jīng)纖維瘤：皮膚型（柔軟、可壓縮的皮下結(jié)節(jié)）、叢狀型（沿神經(jīng)干生長的浸潤性腫塊，可伴疼痛、功能障礙或惡變）；③眼部異常：虹膜錯構(gòu)瘤（Lisch結(jié)節(jié)，青春期后檢出率＞90%）、視神經(jīng)膠質(zhì)瘤（占15%，多為低級別膠質(zhì)瘤）；④骨骼異常：脊柱側(cè)凸（10%-20%）、蝶骨發(fā)育不良、長骨假關(guān)節(jié)；⑤其他：學(xué)習(xí)障礙（30%-50%）、高血壓（與腎動脈狹窄或嗜鉻細胞瘤相關(guān)）、惡性周圍神經(jīng)鞘膜瘤（MPNST，年惡變率約0.1%-0.5%）。NF2：由22q12.2染色體上的NF2基因突變引起，發(fā)病率約1/25000，以雪旺細胞、腦膜細胞及室管膜細胞異常增殖為特征。核心特征：①雙側(cè)聽神經(jīng)瘤（前庭神經(jīng)鞘瘤，占90%，多在18-30歲發(fā)病）；②其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤：腦膜瘤（多發(fā)或非典型）、脊髓室管膜瘤（常為頸胸段）、顱內(nèi)或脊髓神經(jīng)鞘瘤；③眼部表現(xiàn)：青少年后囊下白內(nèi)障（50%-85%）；④周圍神經(jīng)癥狀：多發(fā)性周圍神經(jīng)鞘瘤（可伴疼痛或感覺異常）。SWN：無明確染色體定位（約85%為SMARCB1或LZTR1基因突變），發(fā)病率約1/40000，以多發(fā)非聽神經(jīng)鞘瘤（多累及脊神經(jīng)、皮下神經(jīng)）及慢性疼痛為核心特征，無NF1或NF2典型表現(xiàn)（如CALMs、雙側(cè)聽神經(jīng)瘤）。二、診斷標(biāo)準(zhǔn)與評估流程（一）臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)（2025年更新要點）1.NF1：滿足以下≥2項即可診斷：-≥6個CALMs（符合年齡標(biāo)準(zhǔn)）；-≥2個皮膚神經(jīng)纖維瘤或≥1個叢狀神經(jīng)纖維瘤；-腋窩/腹股溝雀斑；-≥2個Lisch結(jié)節(jié)（需裂隙燈檢查確認）；-視神經(jīng)膠質(zhì)瘤（需影像學(xué)證實）；-特征性骨骼病變（如蝶骨發(fā)育不良、長骨皮質(zhì)變薄伴假關(guān)節(jié)）；-一級親屬確診NF1。2.NF2：滿足以下任意1項即可診斷：-雙側(cè)前庭神經(jīng)鞘瘤（MRI或CT證實）；-單側(cè)前庭神經(jīng)鞘瘤+一級親屬確診NF2；-一級親屬確診NF2+以下≥2項：腦膜瘤（≥2個）、神經(jīng)鞘瘤（≥2個）、室管膜瘤、青少年后囊下白內(nèi)障。3.SWN：滿足以下所有條件：-≥2個組織學(xué)證實的神經(jīng)鞘瘤（非聽神經(jīng)）；-無NF1或NF2臨床或分子證據(jù)；-慢性疼痛（與腫瘤相關(guān)，VAS評分≥4分）；-一級親屬若患病需符合上述標(biāo)準(zhǔn)（家族性SWN）。（二）輔助檢查規(guī)范1.影像學(xué)檢查：-NF1：初診時需行全脊柱X線（評估側(cè)彎）、頭顱+眼眶MRI（篩查視神經(jīng)膠質(zhì)瘤）；叢狀神經(jīng)纖維瘤需增強MRI（評估范圍、血供及與周圍結(jié)構(gòu)關(guān)系）；懷疑MPNST時行PET-CT（SUV＞3.5提示惡變可能）。-NF2：初診及隨訪需行頭顱+全脊髓增強MRI（重點觀察聽神經(jīng)、腦膜及脊髓）；聽力評估（純音測聽、腦干誘發(fā)電位）。-SWN：疼痛區(qū)域神經(jīng)超聲（定位表淺神經(jīng)鞘瘤）或增強MRI（深部腫瘤）；全身骨掃描（排除骨轉(zhuǎn)移）。2.分子檢測：-所有疑似病例均推薦行基因檢測（二代測序或Sanger測序），明確NF1、NF2、SMARCB1或LZTR1突變（陽性率：NF1約95%，NF2約90%，SWN約85%）。-家族史陽性者需行家系驗證，明確遺傳模式（NF1、NF2為常染色體顯性，SWN多為散發(fā)或隱性）。3.病理檢查：-皮膚神經(jīng)纖維瘤：鏡下見梭形神經(jīng)鞘細胞、膠原纖維及肥大細胞，S-100蛋白部分陽性，EMA陰性。-叢狀神經(jīng)纖維瘤：神經(jīng)束膜呈“洋蔥皮樣”結(jié)構(gòu)，可伴黏液變性。-MPNST：細胞異型性顯著，核分裂象＞5/10HPF，Ki-67增殖指數(shù)＞10%。-神經(jīng)鞘瘤：AntoniA區(qū)（密集梭形細胞）與AntoniB區(qū)（疏松網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)）交替，S-100蛋白強陽性。三、治療策略（分亞型管理）（一）NF1治療1.皮膚神經(jīng)纖維瘤：無癥狀者觀察；影響外觀或功能（如摩擦破潰）時，可行微創(chuàng)手術(shù)（CO2激光、射頻消融或小切口切除），避免廣泛切除（易復(fù)發(fā)）。2.叢狀神經(jīng)纖維瘤（PN）：-無癥狀且穩(wěn)定（體積增長＜20%/年）：定期MRI隨訪（每6-12個月）。-癥狀性PN（疼痛、壓迫、功能障礙或快速增長）：首選MEK抑制劑（如司美替尼，25mg/m2bid，持續(xù)至疾病進展或不可耐受），客觀緩解率約66%；無法耐受靶向治療者，可考慮手術(shù)（需評估神經(jīng)功能保留可能，殘留率約30%）。-合并MPNST：按肉瘤治療原則，手術(shù)擴大切除（切緣＞2cm）聯(lián)合阿霉素+異環(huán)磷酰胺化療（有效率約30%），放療用于無法完全切除或轉(zhuǎn)移病例（局部控制率約50%）。3.視神經(jīng)膠質(zhì)瘤（OPG）：-無癥狀（視力正常、無眼球突出）：觀察（每6個月眼科檢查+MRI）。-癥狀性O(shè)PG（視力下降、眼球突出或腫瘤增大）：首選化療（長春新堿+卡鉑，有效率約70%）；進展者可考慮放療（質(zhì)子治療，總劑量50-54Gy，減少視神經(jīng)損傷）。4.骨骼異常：脊柱側(cè)凸＞25°需支具矯正，＞45°或進展性側(cè)彎行手術(shù)融合；長骨假關(guān)節(jié)予Ilizarov外固定架或髓內(nèi)釘固定，聯(lián)合骨移植。5.合并癥管理：高血壓需排查腎動脈狹窄（腎動脈造影）或嗜鉻細胞瘤（尿兒茶酚胺檢測），分別予血管成形術(shù)或手術(shù)切除；學(xué)習(xí)障礙需多學(xué)科教育干預(yù)（特殊教育+行為治療）。（二）NF2治療1.前庭神經(jīng)鞘瘤：-小腫瘤（直徑＜1.5cm）且聽力保留（純音聽閾≤50dB，言語識別率≥50%）：觀察（每6-12個月MRI+聽力評估）。-中等腫瘤（1.5-3cm）：首選立體定向放射外科（SRS，如伽馬刀，邊緣劑量12-14Gy，腫瘤控制率＞90%，聽力保留率約50%）。-大腫瘤（＞3cm）或腦干壓迫：顯微手術(shù)（經(jīng)乙狀竇后入路），重點保留面神經(jīng)（術(shù)中神經(jīng)電生理監(jiān)測），術(shù)后殘留者補充SRS。2.腦膜瘤：無癥狀者觀察；頭痛、癲癇或占位效應(yīng)明顯時手術(shù)切除（力爭全切除，復(fù)發(fā)率約20%）；多發(fā)或復(fù)發(fā)腦膜瘤可考慮貝伐珠單抗（5mg/kgq2w，縮小率約40%）。3.脊髓室管膜瘤：有癥狀（肢體麻木、無力）或腫瘤增大時手術(shù)切除（脊髓背側(cè)入路，保護脊髓功能），術(shù)后放療用于惡性或殘留病例（局部控制率約70%）。4.眼部病變：青少年后囊下白內(nèi)障影響視力時行晶狀體置換術(shù)（人工晶體植入）。（三）SWN治療1.疼痛管理：-一線：加巴噴?。ㄆ鹗?00mgtid，最大3600mg/d）或普瑞巴林（75mgbid，最大600mg/d），聯(lián)合非甾體抗炎藥（如塞來昔布200mgbid）。-二線：阿片類藥物（如曲馬多50-100mgq6h，或羥考酮緩釋片10mgbid），需監(jiān)測成癮風(fēng)險。-三線：神經(jīng)調(diào)控治療（脊髓電刺激，有效率約70%）或局部神經(jīng)阻滯（利多卡因+激素）。2.腫瘤干預(yù)：僅對局限性、疼痛頑固或功能障礙的腫瘤行手術(shù)切除（保留神經(jīng)主干，殘留率約40%）；多發(fā)深部腫瘤可嘗試mTOR抑制劑（依維莫司10mgqd，腫瘤穩(wěn)定率約60%）。四、隨訪與監(jiān)測1.NF1：每6個月皮膚科檢查（神經(jīng)纖維瘤數(shù)量/大?。?、眼科裂隙燈檢查（Lisch結(jié)節(jié)及視力）；每年1次全脊柱X線、頭顱+腹部MRI（篩查OPG、MPNST及腹腔神經(jīng)纖維瘤）；青春期前每3個月監(jiān)測身高（排查性早熟）。2.NF2：每6個月聽力評估（純音測聽+ABR）、頭顱+脊髓MRI；每年1次眼科檢查（白內(nèi)障進展）；術(shù)后患者每3個月復(fù)查MRI（監(jiān)測腫瘤復(fù)發(fā)）。3.SWN：每3個月評估疼痛VAS評分；每年1次疼痛區(qū)域神經(jīng)超聲或MRI（腫瘤數(shù)量/大?。?；長期使用阿片類藥物者每6個月評估成癮風(fēng)險。五、多學(xué)科協(xié)作模式