藥劑學(xué)02第二章

制藥衛(wèi)生和制藥用水05目錄Contents第一節(jié)

概述第二節(jié)

潔凈區(qū)的衛(wèi)生管理

第三節(jié)

滅菌與無菌操作技術(shù)

第四節(jié)

制藥用水05第二節(jié)

潔凈區(qū)的衛(wèi)生管理一、

潔凈區(qū)的潔凈度級(jí)別及要求二、空氣凈化技術(shù)三、不同藥品生產(chǎn)操作和相應(yīng)的潔凈度要求

四、潔凈區(qū)（室）環(huán)境質(zhì)量控制06第二節(jié)

潔凈區(qū)的衛(wèi)生管理《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（

2010

年修訂）中明確規(guī)定“進(jìn)入潔凈區(qū)

的空氣必須凈化，并根據(jù)要求劃分空氣潔凈級(jí)別”。潔凈區(qū)的設(shè)計(jì)必須符合

相應(yīng)的潔凈度要求，包括達(dá)到“靜態(tài)”和“動(dòng)態(tài)”的標(biāo)準(zhǔn)。07一、

潔凈區(qū)的潔凈度級(jí)別及要求（一）含塵濃度空氣中含塵濃度常用計(jì)數(shù)濃度與重量濃度表示。計(jì)數(shù)濃度：每升或每立方米空氣中所含粉塵個(gè)數(shù)（個(gè)

/L

或個(gè)

/m3

）。

重量濃度：每立方米空氣中所含粉塵的毫克量（

mg/m3

）。（二）潔凈區(qū)（室）潔凈度標(biāo)準(zhǔn)確定潔凈室內(nèi)潔凈度標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，必須考慮塵埃粒子及微生物污染因素。

我

國

《

藥

品

生

產(chǎn)

質(zhì)

量

管

理

規(guī)

范

》

（

2010

年

修

訂

）

將

無

菌

藥

品

生

產(chǎn)

所

需潔凈區(qū)分為

A

、

B

、

C

、

D

四個(gè)級(jí)別。08（二）潔凈區(qū)（室）潔凈度標(biāo)準(zhǔn)A

級(jí)：為高風(fēng)險(xiǎn)操作區(qū)，如灌裝區(qū)、放置膠塞桶和與無菌制劑直接接觸的

敞

口

包

裝

容

器

的

區(qū)

域

及

無

菌

裝

配

或

連

接

操

作

的

區(qū)

域

，

應(yīng)

當(dāng)

用

單

向

流

操

作

（

罩

）

維

持

該

區(qū)

的

環(huán)

境

狀

態(tài)

。

單

向

流

系

統(tǒng)

在

其

工

作

區(qū)

域

必

須

均

勻

送

風(fēng)

，

風(fēng)

速

為

0.36

～

0.54m/s

（

指

導(dǎo)

值

）

。

應(yīng)

當(dāng)

有

數(shù)

據(jù)

證

明

單

向

流

的

狀

態(tài)

并

經(jīng)

過

驗(yàn)

證

。

在

密

閉

的隔離操作器或手套箱內(nèi)，可使用較低的風(fēng)速。B

級(jí)：指無菌配制和灌裝等高風(fēng)險(xiǎn)操作

A

級(jí)潔凈區(qū)所處的背景區(qū)域。

C

級(jí)和

D

級(jí)：指無菌藥品生產(chǎn)過程中重要程度較低操作步驟的潔凈區(qū)。09表

2-1

潔凈區(qū)（室）各級(jí)別潔凈度空氣懸浮粒子的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定潔凈度級(jí)別懸浮粒子最大允許數(shù)

/

立方米靜態(tài)動(dòng)態(tài)≥0.5μm≥5.0μm≥0.5μm≥5.0μmABCD352035203520003520000202929002900035203520003520000不作規(guī)定202929000不作規(guī)定10表

2-2

潔凈區(qū)（室）微生物監(jiān)控的動(dòng)態(tài)標(biāo)準(zhǔn)（

a

）潔凈度級(jí)別浮游菌cfu/m3沉降菌（

φ90mm

）cfu/4h

（

b

）表面微生物接觸碟（

φ50mm

）cfu/

碟5

指手套cfu/

手套ABCD＜

110100200＜

1550100＜

152550＜

15——注：（

a

）表中個(gè)數(shù)據(jù)均為平均值；（

b

）單個(gè)沉降碟的暴露時(shí)間可以少

于

4

小時(shí)，同一位置可使用多個(gè)沉降碟連續(xù)進(jìn)行監(jiān)測并累積數(shù)。

cfu

（

colony

forming

units

）：菌落形成單位。11檢測空氣中懸浮粒子和微生物時(shí)，常提及空態(tài)、靜態(tài)、動(dòng)態(tài)，其概念如下：空態(tài)：設(shè)施已經(jīng)建成，空調(diào)凈化系統(tǒng)運(yùn)行，但無生產(chǎn)設(shè)備、材料及人員。靜態(tài)：設(shè)施已經(jīng)

建成，生產(chǎn)設(shè)備已經(jīng)安裝，空調(diào)凈化系統(tǒng)根據(jù)設(shè)計(jì)狀態(tài)運(yùn)行，但無生產(chǎn)人員。動(dòng)態(tài)：設(shè)備設(shè)施

及人員以規(guī)定的狀態(tài)運(yùn)行，滿足工作負(fù)荷狀態(tài)?？諔B(tài)、靜態(tài)、動(dòng)態(tài)概念如圖

2-1

所示。圖

2-1

空態(tài)、靜態(tài)、動(dòng)態(tài)的概念圖12（三）潔凈區(qū)（室）內(nèi)部布局

潔凈區(qū)（室）一般由更衣室、緩沖間、潔凈通道、操作間、洗衣間、清洗間、器具間、潔具

間、工具間、存放間、備料間、稱量間、中控間以及物料通道的外清間和緩沖間等功能間組成，

其中人流和物流分開。

B

級(jí)潔凈區(qū)的人流進(jìn)出通道應(yīng)分開。（四）潔凈區(qū)（室）的基本要求潔凈區(qū)必須保持正壓，即按潔凈度等級(jí)的高低依次相連，并應(yīng)有相應(yīng)的壓差，以防止低潔

凈級(jí)別房間的空氣逆流至高潔凈級(jí)別房間，潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間、不同級(jí)別的潔凈區(qū)之間的壓

差應(yīng)當(dāng)不低于

10Pa

，考慮到壓差表的偏差及動(dòng)態(tài)變化，盡可能設(shè)計(jì)不低于

12.5Pa

；必要時(shí)，

相同潔凈度級(jí)別的不同功能區(qū)域之間也根據(jù)工藝要求保持適當(dāng)?shù)膲翰钐荻?；潔凈通道與潔凈房間

應(yīng)保持有

5Pa

的正壓，或者采取再功能間前設(shè)置相對正壓或相對負(fù)壓緩沖間?！端幤飞a(chǎn)質(zhì)量

管理規(guī)范》（

2010

年修訂）在附錄

“無菌藥品”中對潔凈區(qū)作了具體的規(guī)定：除有特殊要求

外，室溫為

18

～

26℃

，相對濕度為

45%

～

65%

。13（五）潔凈區(qū)（室）氣流的組織由高效或亞高效過濾器送出來的潔凈空氣進(jìn)入潔凈室后，其流向、流速、流量的設(shè)計(jì)直接影響室內(nèi)的潔

凈度，通過潔凈空氣的不斷置換和壓差來保持環(huán)境的潔凈程度。潔凈室的氣流方向有層流式和紊流式。1.

層流層流的空氣流線以平行狀態(tài)單向流動(dòng)，又稱平行流或單向流。層流的流動(dòng)形式類似氣缸內(nèi)活塞運(yùn)動(dòng)，把

室內(nèi)產(chǎn)生的粉塵以整層推出室外。即使氣流遇到人、物等發(fā)塵部位，塵粒會(huì)隨平行流迅速流出，從而保持室

內(nèi)空氣的潔凈度。只要從過濾器送風(fēng)口到工作面之間沒有發(fā)塵源，在工作面保持一定的流速上即可保證

A

級(jí)

的凈化級(jí)別。層流主要于

A

級(jí)的潔凈區(qū)，分為水平層流和垂直層流，一般設(shè)置有勻流板和勻流膜。（

1

）水平層流

以高效過濾器為送風(fēng)口側(cè)面分布，對應(yīng)壁面為回風(fēng)墻，氣流以水平直線方向流動(dòng)。端面

風(fēng)速不小于

0.35m/s

。如圖

2-2

所示。（

2

）垂直層流

以高效過濾器為送風(fēng)口一般設(shè)計(jì)在頂部，使氣流自上而下直線方向流動(dòng)。垂直層流的端

面風(fēng)速在

0.25

m/s

以上。如圖

2-3

所示。142.

紊流紊流的氣流具有不規(guī)則的運(yùn)動(dòng)軌跡。一般這種流動(dòng)，高效送風(fēng)口根據(jù)設(shè)計(jì)的送風(fēng)量（換氣次

數(shù)）進(jìn)行均勻設(shè)置，送入的潔凈空氣很快擴(kuò)散到全室，并設(shè)置一定量的回風(fēng)進(jìn)行置換和再次過

濾，從而降低了粉塵的濃度，以達(dá)到空氣凈化的目的。因此，室內(nèi)潔凈度與送、回風(fēng)的布置形

式以及換氣次數(shù)有關(guān)。如圖

2-4

所示。圖

2-2

水平層流圖

2-3

垂直層流圖

2-4

紊流潔凈室送、出風(fēng)口布置形式（

a

）密集流線形散發(fā)器頂送雙側(cè)下回；（

b

）上側(cè)送風(fēng)同側(cè)下回；（

c

）孔板

頂送雙側(cè)下回；（

d

）帶擴(kuò)散板高效過濾器風(fēng)口頂送單側(cè)下回；（

e

）無擴(kuò)散板高

效過濾器風(fēng)口頂送單側(cè)下回。

153.

送風(fēng)與回風(fēng)形式送風(fēng)與回風(fēng)形式對氣流組織的影響較大，常見的送風(fēng)形式有側(cè)送風(fēng)和頂部送風(fēng)。

（

1

）側(cè)送風(fēng)

側(cè)送風(fēng)將送風(fēng)口安裝與送風(fēng)管或墻上，向房間橫向送入氣流。如圖

2-4（

b

）。（

2

）頂部送風(fēng)

頂部送風(fēng)將散流器安裝與房間頂部送風(fēng)口，使氣源從風(fēng)口向四周以輻射

狀射出，與室內(nèi)空氣充分混合。如圖

2-4

（

a

）（

c

）（

d

）（

e

）。（

3

）回風(fēng)

回風(fēng)位置容易積塵，一般安裝于側(cè)下方，有回風(fēng)墻和回風(fēng)管兩種模式，一般

使用同風(fēng)管材質(zhì)或潔凈墻板（要易于清潔），回風(fēng)口裝有濾網(wǎng)。16二、空氣凈化技術(shù)（一）概述空氣凈化技術(shù)是以保持控制區(qū)域潔凈空氣質(zhì)量為主要目的的空氣調(diào)節(jié)措施。藥物制劑行業(yè)中

的空氣凈化既需要粒子潔凈也需要生物潔凈，即在除去空氣中各種塵埃的同時(shí)除掉各種微生物等。

空氣凈化措施與環(huán)境的空氣狀態(tài)以及生產(chǎn)對空氣的要求密切相關(guān)。根據(jù)藥物制劑劑型的要求（如注

射劑、片劑、軟膏劑、栓劑等）設(shè)計(jì)不同的潔凈區(qū)域等級(jí)；工藝特點(diǎn)如大量產(chǎn)塵、大量產(chǎn)蒸汽則采

用直排措施?？諝鈨艋夹g(shù)是一項(xiàng)綜合性的技術(shù)，由空氣的處理、輸送、分配及運(yùn)行調(diào)節(jié)部分組成；

為了達(dá)到相應(yīng)的要求，還必須與制冷、建筑、電控、設(shè)備、工藝等相互配合，有良好的管理措施和

操作規(guī)程，嚴(yán)格進(jìn)行驗(yàn)證、維護(hù)和管理?？照{(diào)凈化系統(tǒng)的構(gòu)成見圖

2-5

。17圖

2-5

空調(diào)凈化系統(tǒng)的構(gòu)成18（二）空氣的過濾空氣凈化技術(shù)主要采用空氣過濾器對空氣進(jìn)行凈化。當(dāng)含塵埃粒子的空氣通過多孔過濾介質(zhì)

時(shí)，塵埃粒子被過濾介質(zhì)的微孔截留或孔壁吸附，達(dá)到與空氣分離的目的。在空氣凈化系統(tǒng)中，

根據(jù)過濾效率將空氣過濾器分為初效過濾器、中效過濾器、亞高效過濾器和高效過濾器四類。

（

1

）初效過濾器（

2

）中效過濾器（

3

）亞高效過濾器19（二）空氣的過濾（

4

）高效過濾器（

5

）空氣過濾器的組合（

6

）

裝配式空調(diào)箱2021（三）空氣過濾的機(jī)制根據(jù)塵埃粒子與過濾介質(zhì)的作用方式，空氣過濾的機(jī)制分為：攔截作用和吸附作用。

(1)

攔截作用(2)

吸附作用（四）制冷技術(shù)藥品生產(chǎn)的潔凈廠房要滿足溫度

18

～

26℃

、濕度

45%

～

65%

的要求，就要應(yīng)用制冷技

術(shù)對空氣凈化系統(tǒng)的空氣進(jìn)行熱量交換，以控制其溫度和濕度，使其始終符合

GMP

的要求。潔

凈技術(shù)中為了控制潔凈廠房內(nèi)的溫度和濕度，一般在組合空調(diào)風(fēng)柜中配置蒸氣加熱器，以更好的

調(diào)節(jié)和保證潔凈廠房內(nèi)的溫度和濕度。22三、不同藥品生產(chǎn)操作和相應(yīng)的潔凈度要求不同的藥品和制劑、不同崗位等對空氣潔凈度的要求不同，固體口服給藥制

劑、液體口服給藥制劑、黏膜給藥制劑、肌內(nèi)注射給藥制劑、靜脈給藥制劑等對潔

凈度的要求依次增高；非最終滅菌藥物開口區(qū)的潔凈度要求最高。應(yīng)根據(jù)需要選擇

適宜的潔凈度級(jí)別。常用藥品和制劑不同崗位對空氣潔凈度要求如表

2-3

、表

2-

4

。23求④

接接觸藥品的包裝材料和器具的最終清洗注：（

品

方可密

封等狀況；表

2-3

最終滅菌藥品的生產(chǎn)操作和相應(yīng)的潔凈度要潔凈度級(jí)別最終滅菌產(chǎn)品生產(chǎn)操作C

級(jí)背景下的局部

A

級(jí)

高污染風(fēng)險(xiǎn)（

1

）的產(chǎn)品灌裝或灌封C

級(jí)①

產(chǎn)品灌裝或灌封②

高污染風(fēng)險(xiǎn)（

2

）的產(chǎn)品的配制和過濾③

眼用制劑、無菌軟膏劑、無菌混懸劑等的配制、灌裝或灌

封④

直接接觸藥品的包裝材料和器具最終清洗后的處理D

級(jí)①

軋蓋②

裝前物料的準(zhǔn)備③

產(chǎn)品配制（指濃配或采用密閉系統(tǒng)的配制）和過濾1

）此處的高污染風(fēng)險(xiǎn)是指產(chǎn)容易長菌、灌裝速度慢、灌裝用的容器為廣口瓶、容器需暴露數(shù)秒后（

2

）此處的高污染風(fēng)險(xiǎn)是指產(chǎn)品容易長菌、配制后需要等待較長時(shí)間方可滅菌或不在密閉系統(tǒng)中配制等狀

況。24表

2-4

非最終滅菌產(chǎn)品的無菌生產(chǎn)操作潔凈度級(jí)別非最終滅菌產(chǎn)品的無菌生產(chǎn)操作B

級(jí)背景下的

A

級(jí)①

處于未完全密封（

1

）狀態(tài)下產(chǎn)品的操作和轉(zhuǎn)運(yùn)，如產(chǎn)品灌裝、分裝、

壓塞、軋蓋（

2

）

等②

灌裝前無法除菌過濾的藥液或產(chǎn)品的配制③

直接接觸藥品的包裝

材料、器具滅菌后的裝配以及處于未完全密封狀態(tài)下的轉(zhuǎn)運(yùn)和存放④

菌原料藥的粉碎、過篩、混合、分裝B

級(jí)①

處于未完全密封（

1

）狀態(tài)下的產(chǎn)品置于

完全密封容器內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)②

直接接觸藥品的包裝

材料、器具滅菌后處于密閉容器內(nèi)的

轉(zhuǎn)運(yùn)和存放C

級(jí)①

灌裝前可除菌過濾的藥液或產(chǎn)品的配制②

產(chǎn)品的過濾D

級(jí)直接接觸藥品的包裝

材料、器具的最終清洗、裝配、包裝和滅菌注：（

1

）軋蓋前產(chǎn)品視為處于未完全密封狀態(tài)。（

2

）根據(jù)已壓塞產(chǎn)品的密封性、軋蓋設(shè)備的設(shè)計(jì)、鋁蓋的特性等因素，軋蓋操作可

選擇在

C

級(jí)或

D

級(jí)背景下的

A

級(jí)送風(fēng)環(huán)境中進(jìn)行。

A

級(jí)送風(fēng)環(huán)境應(yīng)當(dāng)至少符合

A

級(jí)區(qū)的靜態(tài)

要求。25四、潔凈區(qū)（室）環(huán)境質(zhì)量控制潔凈室環(huán)境的質(zhì)量與潔凈室的設(shè)計(jì)、設(shè)備的選型和工作管理有較大關(guān)系，在設(shè)計(jì)和設(shè)備選

型已經(jīng)是不變的時(shí)候，管理和維護(hù)就顯得非常重要了。為保證潔凈室能保持良好狀態(tài)，環(huán)境質(zhì)

量符合國家標(biāo)準(zhǔn)，建議做到以下要求：1.

保持潔凈區(qū)內(nèi)所有的建筑物表面光滑、潔凈、完好，不產(chǎn)生滲透作用，并能夠耐受多種

清潔劑反復(fù)使用和消毒；門、窗、各種管道、燈具、風(fēng)口及其他設(shè)施、墻壁與地面的交界處等

保持潔凈、無浮塵。2.

地漏干凈，消毒并常保持液封狀態(tài)，蓋嚴(yán)上蓋。洗手池、器具和潔具清洗池等設(shè)施，應(yīng)

里外保持潔凈、無浮塵、垢斑和水跡。3.

緩沖室（氣閘）、傳遞柜、傳遞窗等緩沖設(shè)施的兩扇門不能同時(shí)打開，應(yīng)采用互鎖裝置，

在不工作時(shí)，注意關(guān)緊傳遞設(shè)施的門。26四、潔凈區(qū)（室）環(huán)境質(zhì)量控制4.

根據(jù)潔凈區(qū)的面積及工藝要求控制進(jìn)入潔凈室的人數(shù)，同時(shí)應(yīng)經(jīng)批準(zhǔn)；工作時(shí)應(yīng)關(guān)緊操作

間的門，盡量減少出入次數(shù)。對臨時(shí)外來人員進(jìn)行指導(dǎo)和監(jiān)督。對進(jìn)入潔凈區(qū)人員實(shí)行登記制度。5.

潔凈區(qū)內(nèi)進(jìn)行各種操作活動(dòng)要穩(wěn)、準(zhǔn)、輕，不做與工作無關(guān)的動(dòng)作，各種活動(dòng)（操作）應(yīng)

限制在最低限度。