2025年抗腫瘤藥試題及答案一、單項(xiàng)選擇題（每題2分，共20分）1.2024年FDA批準(zhǔn)的首個(gè)針對(duì)KRASG12D突變的小分子抑制劑是？A.阿達(dá)格拉西布（Adagrasib）B.瑪拉西布（MRTX1133）C.索托拉西布（Sotorasib）D.曲美替尼（Trametinib）答案：B解析：2024年3月，瑪拉西布（MRTX1133）因在KRASG12D突變實(shí)體瘤（如胰腺癌、結(jié)直腸癌）的Ⅱ期試驗(yàn)中顯示32%客觀緩解率，獲FDA加速批準(zhǔn)，成為首個(gè)針對(duì)G12D亞型的KRAS抑制劑；阿達(dá)格拉西布和索托拉西布針對(duì)G12C突變，曲美替尼為MEK抑制劑。2.關(guān)于抗體偶聯(lián)藥物（ADC）的結(jié)構(gòu)，以下描述錯(cuò)誤的是？A.抗體部分通常為全人源化IgG1B.連接子需在腫瘤微環(huán)境中穩(wěn)定，進(jìn)入細(xì)胞后可斷裂C.載荷多為拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑或微管抑制劑D.藥物抗體比（DAR）越高，療效一定越好答案：D解析：DAR過高可能導(dǎo)致抗體穩(wěn)定性下降、脫靶毒性增加（如DAR>8時(shí)，血液中未結(jié)合載荷釋放風(fēng)險(xiǎn)升高），臨床最優(yōu)DAR通常為2-8（如DS-8201的DAR≈8，T-DM1的DAR≈3.5）。3.BTK抑制劑伊布替尼的主要獲得性耐藥機(jī)制是？A.BTKC481S突變B.PLCγ2功能喪失突變C.PI3Kδ激活突變D.CD20表達(dá)下調(diào)答案：A解析：伊布替尼通過與BTK的C481位半胱氨酸共價(jià)結(jié)合抑制活性，C481S突變（半胱氨酸→絲氨酸）破壞共價(jià)結(jié)合位點(diǎn)，是最常見的耐藥機(jī)制（占耐藥病例的50%-70%）；PLCγ2突變（如L845F）多導(dǎo)致阿卡替尼耐藥。4.表觀遺傳調(diào)控藥物中，EZH2抑制劑的作用靶點(diǎn)是？A.組蛋白H3K4甲基轉(zhuǎn)移酶B.組蛋白H3K27甲基轉(zhuǎn)移酶C.DNA甲基轉(zhuǎn)移酶D.組蛋白去乙?；复鸢福築解析：EZH2（增強(qiáng)子同源物2）是多梳抑制復(fù)合體2（PRC2）的催化亞基，負(fù)責(zé)組蛋白H3第27位賴氨酸（H3K27）的三甲基化（H3K27me3），抑制靶基因轉(zhuǎn)錄；其抑制劑（如Tazemetostat）通過降低H3K27me3水平，激活抑癌基因。5.2024年ASCO報(bào)道的針對(duì)GPC3陽性肝癌的新型CAR-T療法，其優(yōu)化設(shè)計(jì)不包括？A.引入4-1BB共刺激結(jié)構(gòu)域B.敲除PD-1基因（PD-1KO）C.聯(lián)合抗CTLA-4抗體D.采用慢病毒轉(zhuǎn)導(dǎo)提高穩(wěn)定性答案：C解析：該療法通過基因編輯敲除PD-1（減少腫瘤微環(huán)境抑制）、使用4-1BB增強(qiáng)T細(xì)胞存活、慢病毒轉(zhuǎn)導(dǎo)提高CAR表達(dá)穩(wěn)定性；聯(lián)合抗CTLA-4抗體屬于外部聯(lián)合策略，非CAR-T自身設(shè)計(jì)優(yōu)化。6.關(guān)于EGFR-TKI的血腦屏障穿透性，以下排序正確的是？A.奧希替尼＞阿美替尼＞吉非替尼＞厄洛替尼B.阿美替尼＞奧希替尼＞厄洛替尼＞吉非替尼C.厄洛替尼＞吉非替尼＞奧希替尼＞阿美替尼D.吉非替尼＞厄洛替尼＞阿美替尼＞奧希替尼答案：A解析：奧希替尼因分子結(jié)構(gòu)（三氟乙氧基側(cè)鏈）增強(qiáng)脂溶性，腦脊液藥物濃度達(dá)血漿的30%-50%；阿美替尼（第二代）穿透性次之（約20%-35%）；吉非替尼和厄洛替尼（第一代）僅約5%-15%。7.PARP抑制劑（如奧拉帕利）發(fā)揮“合成致死”效應(yīng)的前提是？A.腫瘤細(xì)胞存在BRCA1/2突變B.腫瘤微環(huán)境中T細(xì)胞浸潤豐富C.腫瘤細(xì)胞PD-L1表達(dá)≥50%D.腫瘤突變負(fù)荷（TMB）≥10mut/Mb答案：A解析：BRCA1/2突變導(dǎo)致同源重組修復(fù)（HRR）缺陷，PARP抑制劑抑制單鏈斷裂修復(fù)，使腫瘤細(xì)胞因雙鏈斷裂無法修復(fù)而死亡（合成致死）；其他選項(xiàng)為免疫治療相關(guān)生物標(biāo)志物。8.以下屬于VEGFR2單克隆抗體的抗血管生成藥物是？A.阿帕替尼B.雷莫蘆單抗（Ramucirumab）C.侖伐替尼D.安羅替尼答案：B解析：雷莫蘆單抗是靶向VEGFR2的全人源IgG1單抗，通過阻斷VEGF與受體結(jié)合抑制血管生成；阿帕替尼、侖伐替尼、安羅替尼均為多靶點(diǎn)小分子TKI（抑制VEGFR1/2/3、FGFR等）。9.雙特異性抗體（BsAb）的“2+1”結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)指？A.兩個(gè)抗原結(jié)合臂靶向同一靶點(diǎn)，一個(gè)結(jié)合臂靶向效應(yīng)細(xì)胞B.兩個(gè)抗原結(jié)合臂靶向不同靶點(diǎn)，一個(gè)結(jié)合臂為Fc段C.一個(gè)抗原結(jié)合臂靶向腫瘤細(xì)胞，兩個(gè)結(jié)合臂靶向T細(xì)胞D.兩個(gè)抗原結(jié)合臂為Fab段，一個(gè)為scFv段答案：A解析：“2+1”結(jié)構(gòu)（如CD20×CD3的Mosunetuzumab）通過兩個(gè)CD20結(jié)合臂提高腫瘤靶向特異性，一個(gè)CD3結(jié)合臂招募T細(xì)胞，平衡療效與脫靶毒性（單CD3結(jié)合減少細(xì)胞因子風(fēng)暴風(fēng)險(xiǎn)）。10.以下哪項(xiàng)不是免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）的療效預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物？A.腫瘤突變負(fù)荷（TMB）B.微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（MSI-H）C.循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）D.腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TILs）答案：C解析：ctDNA主要用于監(jiān)測(cè)微小殘留病灶（MRD）和耐藥突變，非ICIs療效預(yù)測(cè)標(biāo)志物；TMB高、MSI-H（dMMR）、TILs豐富均提示腫瘤抗原性強(qiáng)，對(duì)ICIs響應(yīng)更好。二、多項(xiàng)選擇題（每題3分，共15分，少選、錯(cuò)選均不得分）1.2024年NCCN指南推薦的晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）一線治療方案包括？A.帕博利珠單抗單藥（PD-L1TPS≥50%）B.阿替利珠單抗+貝伐珠單抗+卡鉑+紫杉醇（四藥聯(lián)合）C.替雷利珠單抗+培美曲塞+順鉑（雙免疫+化療）D.洛拉替尼單藥（ALK融合陽性）答案：ABD解析：C選項(xiàng)錯(cuò)誤，替雷利珠單抗為PD-1抑制劑，指南推薦PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合化療（非雙免疫）；A為單藥適用條件，B為“免疫+抗血管+化療”經(jīng)典方案（IMpower150研究），D為ALK陽性標(biāo)準(zhǔn)一線治療。2.ADC藥物的關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQAs）包括？A.藥物抗體比（DAR）分布B.連接子-載荷偶聯(lián)位點(diǎn)C.抗體的糖基化修飾D.游離載荷含量答案：ABCD解析：DAR分布影響療效與毒性（如均一性差可能導(dǎo)致脫靶）；偶聯(lián)位點(diǎn)（如定點(diǎn)偶聯(lián)比隨機(jī)偶聯(lián)更穩(wěn)定）；糖基化修飾（如低巖藻糖基化增強(qiáng)ADCC效應(yīng)）；游離載荷含量過高會(huì)增加全身毒性，均為CQAs。3.免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)肺炎（CIP）的處理原則包括？A.所有≥2級(jí)CIP均需永久停用ICIsB.1級(jí)CIP可繼續(xù)用藥，密切監(jiān)測(cè)C.3級(jí)CIP需靜脈使用甲潑尼龍（1-2mg/kg/d）D.激素抵抗者可加用英夫利昔單抗（抗TNF-α）答案：BCD解析：A錯(cuò)誤，1級(jí)CIP（無癥狀，影像學(xué)異常）可繼續(xù)用藥并監(jiān)測(cè)；2級(jí)（癥狀輕微，氧飽和度正常）需暫停ICIs，予激素（0.5-1mg/kg/d）；3級(jí)（嚴(yán)重癥狀，需吸氧）需永久停藥，激素劑量1-2mg/kg/d；激素抵抗者可考慮英夫利昔單抗或托珠單抗（抗IL-6）。4.HER2低表達(dá)（IHC1+或IHC2+/FISH-）乳腺癌的治療選擇包括？A.德曲妥珠單抗（DS-8201）B.曲妥珠單抗C.帕妥珠單抗D.戈沙妥珠單抗（SacituzumabGovitecan）答案：AD解析：DS-8201（HER2ADC）在DESTINY-Breast04研究中，針對(duì)HER2低表達(dá)晚期乳腺癌中位PFS達(dá)9.9個(gè)月，獲FDA批準(zhǔn)；戈沙妥珠單抗（Trop-2ADC）適用于HR+/HER2-或三陰性乳腺癌；曲妥珠單抗、帕妥珠單抗僅對(duì)HER2陽性（IHC3+或FISH+）有效。5.腫瘤微環(huán)境（TME）中促進(jìn)免疫抑制的因素包括？A.M2型腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）B.調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）C.高表達(dá)PD-L1的腫瘤細(xì)胞D.Ⅰ型干擾素（IFN-Ⅰ）答案：ABC解析：IFN-Ⅰ（如IFN-α/β）可激活樹突狀細(xì)胞（DCs），促進(jìn)抗原呈遞，屬于免疫激活因素；M2型TAMs分泌IL-10、TGF-β抑制T細(xì)胞，Treg通過CTLA-4、IL-10抑制效應(yīng)T細(xì)胞，PD-L1與T細(xì)胞PD-1結(jié)合誘導(dǎo)耗竭，均為免疫抑制因素。三、簡(jiǎn)答題（每題10分，共40分）1.簡(jiǎn)述PROTAC分子的作用機(jī)制及相較于傳統(tǒng)靶向藥的優(yōu)勢(shì)。答案：PROTAC（蛋白水解靶向嵌合體）是一種雙功能小分子，一端通過配體結(jié)合靶蛋白（如BTK、ER），另一端通過E3泛素連接酶配體（如VHL、CRBN）招募E3泛素連接酶，形成“靶蛋白-PROTAC-E3連接酶”三元復(fù)合物，促使靶蛋白泛素化，隨后被26S蛋白酶體降解。優(yōu)勢(shì)：①靶向“不可成藥”靶點(diǎn)（如轉(zhuǎn)錄因子、支架蛋白），傳統(tǒng)小分子需結(jié)合酶活性口袋或受體結(jié)合域，而PROTAC僅需結(jié)合靶蛋白任意表位；②克服耐藥（傳統(tǒng)靶向藥因靶點(diǎn)突變導(dǎo)致結(jié)合力下降，PROTAC通過降解靶蛋白，突變后仍可結(jié)合其他表位）；③長效作用（靶蛋白降解后需重新合成，藥效持續(xù)時(shí)間長于可逆性抑制）；④劑量依賴性低（達(dá)到閾值后，更多PROTAC不增加降解效率，降低脫靶毒性）。2.請(qǐng)列舉PD-1/PD-L1抑制劑在非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）中的最新應(yīng)用進(jìn)展（2023-2024年）。答案：①生物標(biāo)志物精細(xì)化：2024年ASCO更新，除PD-L1TPS外，整合TMB（≥16mut/Mb）、STK11突變狀態(tài)（STK11野生型對(duì)ICIs更敏感）作為聯(lián)合治療決策依據(jù)；②新聯(lián)合方案：KEYNOTE-789研究證實(shí)，帕博利珠單抗+順鉑+吉西他濱對(duì)比化療，在EGFR-TKI耐藥后NSCLC中OS延長3.5個(gè)月（15.4vs11.9個(gè)月），獲NCCN推薦；③圍手術(shù)期應(yīng)用：CheckMate-816研究5年隨訪顯示，納武利尤單抗+化療新輔助治療使病理完全緩解（pCR）率達(dá)24%，5年OS率57%（化療組43%），2024年指南推薦用于可切除NSCLC；④特殊人群：針對(duì)EGFR/ALK陽性患者，IMpower010研究亞組分析顯示，阿替利珠單抗輔助治療在EGFR-TKI治療后疾病控制≥1年的患者中，DFS獲益顯著（HR=0.61），填補(bǔ)了驅(qū)動(dòng)基因陽性患者術(shù)后免疫輔助的空白。3.第三代EGFR-TKI（如奧希替尼）的主要耐藥機(jī)制及應(yīng)對(duì)策略有哪些？答案：耐藥機(jī)制分為四類：①EGFR繼發(fā)突變：約30%為EGFRC797S突變（與T790M形成順式或反式構(gòu)型），其他如L718Q、G724S等；②旁路激活：約20%-30%為MET擴(kuò)增（c-MET過表達(dá)）、HER2擴(kuò)增、FGFR1擴(kuò)增；③組織學(xué)轉(zhuǎn)化：5%-10%轉(zhuǎn)化為小細(xì)胞肺癌（SCLC，丟失EGFR突變，表達(dá)神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記）；④腫瘤微環(huán)境改變：PD-L1表達(dá)上調(diào)、CD8+T細(xì)胞浸潤減少，或出現(xiàn)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）。應(yīng)對(duì)策略：①針對(duì)EGFRC797S順式突變：使用第四代EGFR抑制劑（如BLU-945，可同時(shí)抑制EGFR19del/T790M/C797S三突變）；反式突變可聯(lián)合第一代EGFR-TKI（如吉非替尼）；②旁路激活：MET擴(kuò)增者聯(lián)合MET抑制劑（如賽沃替尼），HER2擴(kuò)增者使用HER2ADC（如DS-8201）；③小細(xì)胞轉(zhuǎn)化：換用依托泊苷+鉑類化療，聯(lián)合阿帕替尼（抗血管生成）；④免疫聯(lián)合：PD-L1高表達(dá)者換用帕博利珠單抗+化療，或聯(lián)合抗血管生成藥物（如卡瑞利珠單抗+阿帕替尼）；⑤臨床試驗(yàn)：參與新型雙特異性抗體（如EGFR×c-MetBsAb）或PROTAC（如EGFR-PROTAC）研究。4.簡(jiǎn)述CAR-T細(xì)胞治療實(shí)體瘤面臨的挑戰(zhàn)及2024年最新突破。答案：挑戰(zhàn)：①腫瘤微環(huán)境抑制：TGF-β、IDO、PD-L1等抑制性因子導(dǎo)致CAR-T細(xì)胞耗竭；②靶點(diǎn)異質(zhì)性：實(shí)體瘤抗原（如GPC3、Claudin18.2）存在低表達(dá)或缺失亞克隆，易發(fā)生逃逸；③脫靶毒性：正常組織表達(dá)同源抗原（如Claudin18.2在胃黏膜表達(dá)，可能引發(fā)胃炎）；④滲透障礙：實(shí)體瘤致密基質(zhì)（如纖維化、血管稀少）阻礙CAR-T細(xì)胞浸潤。2024年突破：①多靶點(diǎn)設(shè)計(jì)：如科濟(jì)藥業(yè)的CT041（Claudin18.2×CD19雙靶點(diǎn)CAR-T）在胃癌中ORR達(dá)61%，降低單靶點(diǎn)逃逸風(fēng)險(xiǎn)；②armoredCAR-T：傳奇生物的LB1904（BCMA×GPC3CAR-T）共表達(dá)IL-12和PD-1抗體片段，增強(qiáng)浸潤能力并抵抗PD-1/PD-L1抑制；③外泌體遞送：MIT研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)外泌體負(fù)載CAR（exoCAR），通過納米級(jí)尺寸穿透腫瘤基質(zhì)，在胰腺癌模型中腫瘤縮小60%；④局部注射：恒潤達(dá)生的HRL-001（EGFRCAR-T）經(jīng)肝動(dòng)脈灌注治療肝癌，中位PFS達(dá)7.2個(gè)月（靜脈注射組4.1個(gè)月），減少全身毒性。四、案例分析題（25分）患者，女，58歲，2023年3月因“咳嗽、胸痛1月”就診，胸部CT示右肺上葉占位（5cm×4cm），縱隔淋巴結(jié)腫大，骨掃描提示第4胸椎轉(zhuǎn)移。病理：肺腺癌（TTF-1+，NapsinA+），基因檢測(cè)：EGFR19外顯子缺失突變（19del），PD-L1TPS5%，分期cT2bN2M1c（ⅣB期）。一線治療：奧希替尼80mgqd，2024年5月復(fù)查CT示原發(fā)灶增大（6.5cm×5cm），胸椎轉(zhuǎn)移灶進(jìn)展，血CEA從25ng/mL升至120ng/mL。二次基因檢測(cè)：EGFR19del（+），T790M（-），C797S（+，與19del順式構(gòu)型），MET擴(kuò)增（GCN=6）。問題：1.分析該患者奧希替尼耐藥的主要機(jī)制。（5分）2.提出2種后續(xù)治療方案，并說明依據(jù)。（10分）3.若患者拒絕化療，可推薦何種臨床試驗(yàn)？（10分）答案：1.耐藥機(jī)制：①EGFR繼發(fā)突變：順式C797S突變（與19del位于同一等位基因），破壞奧希替尼與EGFRATP結(jié)合口袋的共價(jià)結(jié)合（奧希替尼通過與C797半胱氨酸結(jié)合發(fā)揮抑制作用，C797S后失去結(jié)合位點(diǎn)）；②旁路激活：MET擴(kuò)增（GCN≥5為陽性），通過激活MET/AKT通路繞過EGFR下游信號(hào)，導(dǎo)致靶向治療失效。2.后續(xù)治療方案及依據(jù)：方案一：奧希替尼