腎癌初始靶向藥物治療優(yōu)化選擇

進(jìn)展期腎癌的治療模式的轉(zhuǎn)變目前的分子腫瘤學(xué)進(jìn)展和臨床實(shí)踐均表明：抑制腫瘤血管生成在進(jìn)展期腎癌的治療中起了重要作用1。mRCC=轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌;RCC=腎細(xì)胞癌;PFS=無進(jìn)展生存期；OS=總生存期，QoL=生活質(zhì)量1.Hanahan,D.andR.A.Weinberg.Cell.2011;144(5):646-74.2.RiniBI,etal.JClinOncol2008;26:5422–8;3.EscudierB,etal.Lancet2007;370:2103–11;4.MotzerRJ,etal.NEnglJMed2007;356:115–24;5.CoppinC,etal.CochraneDatabaseSystRev.2005;(1):CD001425.6.MuldersP.EurUrolSuppl2008;7:579–84;7.RiniBIetal.Lancet2011;378:1931-1939.上世紀(jì)末以細(xì)胞因子為基礎(chǔ)的治療可使mRCC患者獲得3-5個月的中位PFS2–4和13個月的中位OS5高劑量的IL-2是目前唯一能夠帶來持續(xù)CR的治療手段本世紀(jì)初分子靶向藥物極大地改善了mRCC患者的治療結(jié)果4,6舒尼替尼等在ORR、PFS、OS和QoL等四個方面全面超越IFN-α，成為一線治療新標(biāo)準(zhǔn)近年來…阿昔替尼在ORR、PFS和QoL等方面全面超越索拉非尼，成為進(jìn)展期腎癌既往治療后的治療新標(biāo)準(zhǔn)7細(xì)胞刺激(如生長因子)腫瘤細(xì)胞失活的VHL腫瘤抑制基因西羅莫司依維莫司含氧量正常以及正常的VHL基因缺氧VEGF貝伐珠單抗蛋白酶體介導(dǎo)的HIF下調(diào)PDGF內(nèi)皮細(xì)胞HIF靶基因的轉(zhuǎn)錄激活mRNA翻譯CyclinD1C-Myc細(xì)胞生長存活舒尼替尼索拉非尼阿昔替尼培唑帕尼PDGFRVEGFR以患者為中心的精準(zhǔn)醫(yī)療正成為腫瘤治療新方向疾病相關(guān)特征：轉(zhuǎn)移病灶數(shù)量特殊轉(zhuǎn)移部位（如骨，腦）癥狀性vs.無癥狀性疾病組織學(xué)

（如腎透明細(xì)胞癌vs.腎非透明細(xì)胞癌）MSKCC分層患者相關(guān)特征：年齡PS評分合并癥（如：心血管疾病、腎臟疾病等）治療相關(guān)特征：既往治療方案先前是否接受過細(xì)胞因子或TKI治療目前的治療目標(biāo)在進(jìn)展期腎細(xì)胞癌的診治中，應(yīng)該關(guān)注：目錄非透明腎細(xì)胞癌的治療進(jìn)展未經(jīng)治療的進(jìn)展期腎癌的靶向藥物一線治療經(jīng)細(xì)胞因子治療失敗的進(jìn)展期腎癌的靶向藥物一線治療舒尼替尼組的總體PFS得到改善，達(dá)到主要研究終點(diǎn)ASCO2015AbstractNo:4507自隨機(jī)化分組時間（月）無疾病進(jìn)展(PFS）患者比例主要研究終點(diǎn)PFS0612182430360.01.00.80.60.40.2比較依維莫司和舒尼替尼治療轉(zhuǎn)移性腎非透明細(xì)胞癌患者II期國際隨機(jī)試驗(yàn)（ASPEN）的最終臨床結(jié)果舒尼替尼組中位OS（32個月）顯著高于依維莫司組（13個月）ASCO2015AbstractNo:4507次要終點(diǎn)：總生存（OS）自隨機(jī)化分組時間（月）總生存患者比例預(yù)先設(shè)定雙側(cè)α為0.050612182430360.01.00.20.40.60.8比較依維莫司和舒尼替尼治療轉(zhuǎn)移性腎非透明細(xì)胞癌患者II期國際隨機(jī)試驗(yàn)（ASPEN）的最終臨床結(jié)果EAU指南更新：舒尼替尼（2a類證據(jù)）治療腎非透明細(xì)胞癌一線治療目錄非透明腎細(xì)胞癌的治療進(jìn)展未經(jīng)治療的進(jìn)展期腎癌的靶向藥物一線治療經(jīng)細(xì)胞因子治療失敗的進(jìn)展期腎癌的靶向藥物一線治療未經(jīng)治療腎癌靶向藥物國際數(shù)據(jù)作者藥物病例數(shù)PFS（月）OS（月）Motzer(NEJM.2007)SunitinibVsIFN75011.0vs5.026.4vs21.8Escudier(JCO,2009)SorafenibVsIFN1895.7vs5.6N/AMotzer(ESMO,2012)PazopanibVsSunitinib11108.4vs9.528.4vs29.3Hutson(LancetOncol,2013)AxitinibVsSorafenib25810.1vs6.5N/APazopanib,Axitinib尚未獲得CFDA批準(zhǔn)用于一線治療腎細(xì)胞癌國際多中心III期臨床試驗(yàn)結(jié)果：舒尼替尼客觀緩解率為47%，中位PFS為11個月，中位OS為26.4個月，均優(yōu)于對照組干擾素治療MotzerRJ,

etal.NEnglJMed.

2007MotzerRJ,

etal.JClinOncol.

2009舒尼替尼的療效仍未被超越索坦國人腎癌IV期臨床顯示國人治療獲益更多其中1例為CR國人療效更優(yōu)研究結(jié)果中位PFS(月）中位OS(月）1年生存率(%)ORR(%)DCR(%)N=10514.230.772.031.176.7索坦中國IV期臨床研究11家參加單位13研究單位名稱負(fù)責(zé)人科室南京八一醫(yī)院秦叔逵教授（PI）腫瘤內(nèi)科北京大學(xué)第一醫(yī)院金杰教授（PI）泌尿外科醫(yī)科院腫瘤醫(yī)院王金萬教授腫瘤內(nèi)科北京腫瘤醫(yī)院郭軍

教授腫瘤內(nèi)科天津腫瘤醫(yī)院任秀寶教授腫瘤內(nèi)科上海仁濟(jì)醫(yī)院黃翼然教授泌尿外科復(fù)旦大學(xué)腫瘤醫(yī)院葉定偉教授泌尿外科中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院周芳堅(jiān)教授泌尿外科武漢同濟(jì)醫(yī)院葉章群教授泌尿外科重慶西南醫(yī)院梁后杰教授腫瘤內(nèi)科西京醫(yī)院劉文超教授腫瘤內(nèi)科與培唑帕尼比較：

索坦?具有PFS優(yōu)勢，且亞洲人群獲益更多中位PFS(月)Comparz研究人群中索坦?的PFS優(yōu)于培唑帕尼Δ=1.1mHR=1.0595%CI

(0.90,1.22)中位PFS(月)Comparz亞洲人群中，索坦?PFS優(yōu)于培唑帕尼，且PFS獲益優(yōu)于總體人群Δ=2.7mHR=1.0295%CI(0.77,1.35)培唑帕尼索坦?培唑帕尼Escudier(JCO,2009)Motzer(NEJM.2007)Camparz研究Camparz研究亞洲人群在未經(jīng)治療的進(jìn)展期腎癌靶向藥物一線治療中，索坦?帶來最大PFS獲益索坦?中國IV期研究目錄非透明腎細(xì)胞癌的治療進(jìn)展未經(jīng)治療的進(jìn)展期腎癌的靶向藥物一線治療經(jīng)細(xì)胞因子治療失敗的進(jìn)展期腎癌的靶向藥物一線治療細(xì)胞因子曾經(jīng)是進(jìn)展期腎癌的標(biāo)準(zhǔn)治療手段IL-2和IFN-α客觀緩解率為4.1%-23.2%2-6客觀緩解率（%）4.4%-14%4.1%-13%14%-23.2%ClementJM,McDermottDF.ClinGenitourinCancer.2009;7(2):E7-9.Negrier

S.etal,Cancer.

2007;110(11):2468-77.Negrier

S.etal,NEnglJMed.

1998;338(18):1272-8.Lancet1999;353:14–17.YangJC.etal,JClinOncol.

2003;21(16):3127-32.McDermottDF.etal,JClinOncol.

2005

Jan1;23(1):133-41.完全緩解率（%）7%高劑量IL-2的完全緩解率為7%120世紀(jì)80-90年代，細(xì)胞因子曾是進(jìn)展期腎癌的標(biāo)準(zhǔn)治療：中、高劑量IFN-α和IL-2的客觀緩解率為4.1%-23.2%；高劑量IL-2能給部分患者帶來完全緩解基于我國國情，仍有部分患者正在或既往接受細(xì)胞因子治療細(xì)胞因子經(jīng)治腎癌初始靶向藥物治療主要數(shù)據(jù)作者藥物病例數(shù)PFS（月）OS（月）Motzer(JAMA.2006)Sunitinib7508.323.9Escudier(NEJM,2007)SorafenibVsPlacebo9035.5vs2.819.3Sternberg(JCO,2010)PazopanibVsPlacebo4357.4vs4.2N/ARini(LancetOncol,2011)AxitinibVsSorafenib72312.0vs6.6N/APazopanib,尚未獲得CFDA批準(zhǔn)用于治療腎細(xì)胞癌索拉非尼二線治療轉(zhuǎn)移性腎癌的國外III期臨床研究（TARGET）顯示：索拉非尼較安慰劑明顯延長了無進(jìn)展生存（5.5vs.2.8個月），中位總生存為19.3個月證實(shí)索拉非尼用于既往細(xì)胞因子失敗后的患者可取得臨床獲益EscudierB,etal.NEnglJMed.2007舒尼替尼二線治療細(xì)胞因子失敗的轉(zhuǎn)移性腎癌II期試驗(yàn)結(jié)果顯示:有效率45％，中位PFS8.3個月，中位總生存為23.9個月MotzerRJ,etal.JAMA2006MotzerRJ,etal.

JClinOncol2005培唑帕尼治療轉(zhuǎn)移性腎癌的III期隨機(jī)對照試驗(yàn)中，一線接受過細(xì)胞因子治療者合計(jì)202例，亞組分析顯示：培唑帕尼治療組較安慰劑組顯著延長了中位PFS時間，兩者分別為7.4個月vs.4.2個月SternbergCN,etal.JClinOncol.2010亞組分析：既往細(xì)胞因子治療者的PFS阿昔替尼AXIS研究（阿昔替尼vs.索拉非尼）的細(xì)胞因子亞組分析顯示：對于細(xì)胞因子治療失敗者，接受阿昔替尼治療較對照組顯著延長了中位PFS時間，兩組分別為

12.0個月與

6.5個月RiniBI,etal.Lancet.2011無進(jìn)展生存(概率)時間(月)索拉非尼(N=125)中位6.6個月英立達(dá)?(N=126)中位12.0個月HR=0.5295%CI(0.38,0.72);P＜0.0001在細(xì)胞因子經(jīng)治的進(jìn)展期腎細(xì)胞癌患者中，

英立達(dá)?較其它TKI藥物無進(jìn)展生存獲益更多1-3PFS（月）INLYTA?Summary

of

Product

Characteristics.Avalableat:http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/002406/WC500132188.pdfSternbergCN,etal.JClinOncol.2010.28(6):1061-8.

MotzerRJ,etal.JAMA.2006;295(21):2516-2524.英立達(dá)?舒尼替尼培唑帕尼索拉非尼AXIS研究：細(xì)胞因子亞組1AXIS研究：細(xì)胞因子亞組1Ⅲ期臨床研究：細(xì)胞因子亞組2Ⅱ期臨床研究3為何細(xì)胞因子經(jīng)治的RCC患者

應(yīng)用TKI治療預(yù)后更好？細(xì)胞因子治療與腫瘤血管生成的相關(guān)性細(xì)胞因子治療促進(jìn)免疫細(xì)胞活化2,3GrivennikovSI,

GretenFR,

KarinM.Cell.140(6),883–899.BiomedResInt.

2015;2015:367354.JClinOncol.

2006;24(35):5584-92.

促進(jìn)腫瘤生長1誘導(dǎo)或加重腫瘤相關(guān)炎癥1增強(qiáng)免疫監(jiān)視*1*免疫監(jiān)視：免疫系統(tǒng)識別、殺傷并及時清除體內(nèi)突變細(xì)胞，防止腫瘤發(fā)生的功能#免疫細(xì)胞和炎癥細(xì)胞：

T細(xì)胞樹突狀細(xì)胞NK細(xì)胞巨噬細(xì)胞誘導(dǎo)腫瘤相關(guān)炎癥1細(xì)胞因子治療一方面通過增強(qiáng)機(jī)體免疫功能抑制腫瘤，另一方面誘導(dǎo)或加重腫瘤相關(guān)炎癥微環(huán)境。炎癥細(xì)胞和免疫細(xì)胞#炎癥細(xì)胞和免疫細(xì)胞#腫瘤相關(guān)炎癥微環(huán)境形成后，促進(jìn)腫瘤血管生成的因素增加11.YuJL,

RakJW.BreastCancerRes.

2003;5(2):83-8淋巴管生成生長因子(如VEGF)血管生成生長因子(如VEGF、TGF-α)細(xì)胞因子(如IL-8、IL-6、TNF-α)炎癥細(xì)胞和免疫細(xì)胞Cytokine-Inflammatory-Angiogenesis

（CIA）治療假說CIA：Cytokine-Inflammatory-Angiogenesis細(xì)胞因子序貫抗血管生成最大化延緩腫瘤進(jìn)展CIA治療假說提示：既往細(xì)胞因子治療的患者應(yīng)選擇最有效的抗血管生成藥物AngiogenesisCytokineInflammatory細(xì)胞因子治療誘導(dǎo)或加重腫瘤相關(guān)炎癥炎癥微環(huán)境中促腫瘤血管生成因素增加抗血管生成治療VEGFR-1,2,3在腫瘤生長、血管生成和腫瘤轉(zhuǎn)移的過程中起了重要作用1-31.Hu-LoweDDetal.ClinCancerRes2008;14:7272-7283.2.HicklinDJ,EllisLM.JClinOncol2005;23:1011-27.3.EllisLM,HicklinDJ.NatRevCancer.2008;8:579–591.血管新生腫瘤細(xì)胞增殖腫瘤生長腫瘤細(xì)胞通過新生淋巴管轉(zhuǎn)移腫瘤擴(kuò)散英立達(dá)?VEGF家族的配體(VEGFA,B,C,D,PIGF)與受體(VEGFR-1,2,3)特異性結(jié)合VEGFR-1參與了血管生成；VEGFR-2參與了腫瘤細(xì)胞增殖、血管生成；VEGFR-3參與了淋巴管生成英立達(dá)?精準(zhǔn)抑制VEGFR-1,2,3*IC50:指體外實(shí)驗(yàn)中，目標(biāo)分子被抑制50%時抑制劑的濃度，IC50值越低表示抑制效應(yīng)越強(qiáng)，由受體磷酸化酶聯(lián)免疫吸附測試(ELISA)法或免疫沉淀法測得。1.Hu-LoweDD,ZouHY,GrazziniML,etal.ClinCancerRes2008;14(22):7272–83.2.EscudierB,GoreM.DrugsRD2011;12:113–26.VEGFR-1VEGFR-2VEGF