中藥制劑標(biāo)準(zhǔn)操作流程手冊前言本手冊旨在規(guī)范中藥制劑生產(chǎn)的全過程，確保中藥制劑的質(zhì)量穩(wěn)定、安全有效。凡從事中藥制劑生產(chǎn)的操作人員、管理人員及質(zhì)量控制人員，均須嚴(yán)格遵守本手冊規(guī)定。本流程的制定依據(jù)《中華人民共和國藥品管理法》、《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》及相關(guān)中藥制劑指導(dǎo)原則，并結(jié)合中藥制劑的特點與實踐經(jīng)驗。各崗位人員在執(zhí)行過程中，應(yīng)秉持“安全第一、質(zhì)量為本、傳承創(chuàng)新、精益求精”的原則，確保每一步操作都符合標(biāo)準(zhǔn)。第一章生產(chǎn)前準(zhǔn)備1.1生產(chǎn)環(huán)境與設(shè)施準(zhǔn)備1.1.1潔凈區(qū)管理：*生產(chǎn)前應(yīng)對潔凈區(qū)（如潔凈廠房、潔凈工作臺）進行清潔與消毒。消毒方法應(yīng)根據(jù)區(qū)域潔凈級別及微生物控制要求選擇，如紫外線照射、臭氧熏蒸或適宜的消毒劑擦拭。*檢查溫濕度、壓差是否符合規(guī)定范圍，記錄監(jiān)測數(shù)據(jù)。*確保潔凈區(qū)內(nèi)無與本次生產(chǎn)無關(guān)的物料、文件或雜物。1.1.2設(shè)備準(zhǔn)備：*根據(jù)生產(chǎn)指令，確認(rèn)所需設(shè)備型號、規(guī)格，并檢查設(shè)備是否處于完好狀態(tài)及“已清潔”狀態(tài)。*進行必要的設(shè)備試運行，檢查各部件功能是否正常，儀表顯示是否準(zhǔn)確。*設(shè)備潤滑、冷卻系統(tǒng)等輔助設(shè)施應(yīng)符合運行要求。1.2物料準(zhǔn)備與管理1.2.1物料接收與檢驗：*中藥材、中藥飲片、輔料、包裝材料等物料到貨后，應(yīng)由倉庫管理人員會同質(zhì)量檢驗部門按規(guī)定程序進行接收、取樣和檢驗。*物料的名稱、規(guī)格、批號、生產(chǎn)廠家、數(shù)量等信息應(yīng)與送貨單及檢驗報告一致。*不合格物料應(yīng)標(biāo)識清楚，隔離存放，按不合格品處理程序處理。1.2.2物料儲存與發(fā)放：*物料應(yīng)按其性質(zhì)（如易吸潮、易揮發(fā)、避光、冷藏等）分類、分區(qū)、分庫存放，并設(shè)有明顯標(biāo)識。*中藥材、中藥飲片的儲存應(yīng)注意防潮、防蟲、防鼠、防霉變、防交叉污染。貴細(xì)藥材、毒性藥材應(yīng)專庫或?qū)９翊娣?，雙人雙鎖管理。*物料發(fā)放應(yīng)遵循“先進先出”、“近效期先出”的原則，由專人憑領(lǐng)料單發(fā)放，并核對無誤。1.3文件與記錄準(zhǔn)備1.3.1標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP）：確認(rèn)本次生產(chǎn)所涉及的各項SOP均為現(xiàn)行有效版本。1.3.2批生產(chǎn)記錄（BPR）：根據(jù)生產(chǎn)指令，領(lǐng)取空白批生產(chǎn)記錄，并核對產(chǎn)品名稱、規(guī)格、批號、批量等信息。1.3.3其他相關(guān)文件：如物料檢驗合格報告、設(shè)備清潔記錄等。1.4人員準(zhǔn)備1.4.1培訓(xùn)與資質(zhì)：操作人員應(yīng)經(jīng)過本崗位SOP及相關(guān)知識的培訓(xùn)，考核合格后方可上崗。1.4.2個人衛(wèi)生與著裝：操作人員應(yīng)按規(guī)定進行個人衛(wèi)生清潔，并按潔凈區(qū)級別要求穿戴相應(yīng)的工作服、帽、鞋、口罩等。第二章中藥前處理與提取2.1中藥材凈制2.1.1挑選與篩選：除去中藥材中的雜質(zhì)、非藥用部位及霉變、蟲蛀部分。根據(jù)藥材特性，可采用人工挑選或適宜的篩選設(shè)備。2.1.2清洗：根據(jù)藥材性質(zhì)決定是否清洗及清洗方式（如噴淋、淘洗）。易溶于水或有效成分易流失的藥材應(yīng)少洗或不洗。清洗用水應(yīng)為飲用水或純化水。2.1.3切制與粉碎：*按SOP要求對凈制后的藥材進行切制（如片、段、塊、絲）或粉碎（如粗粉、中粉）。*粉碎過程中應(yīng)注意控制溫度，防止粉塵飛揚及交叉污染。2.2炮炙2.2.1依據(jù)：根據(jù)處方要求及藥品標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，對中藥材進行必要的炮炙處理，如炒、炙、煅、蒸、煮、燉等。2.2.2操作：炮炙過程中應(yīng)嚴(yán)格控制溫度、時間、輔料用量等參數(shù)，確保炮炙適度，符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。炮炙前后的物料應(yīng)標(biāo)識清楚，防止混淆。2.2.3特例處理：毒性中藥的炮炙應(yīng)嚴(yán)格按照特殊規(guī)定執(zhí)行，并有專人負(fù)責(zé)。2.3提取2.3.1投料：按批生產(chǎn)記錄要求，準(zhǔn)確稱量炮炙后的中藥材，核對無誤后投入提取設(shè)備。2.3.2提取方法選擇：根據(jù)藥材性質(zhì)和有效成分的特性，選擇適宜的提取方法，如煎煮法、浸漬法、滲漉法、回流提取法、水蒸氣蒸餾法等。*煎煮法：加水（或規(guī)定溶劑）浸泡適宜時間后，加熱煎煮規(guī)定次數(shù)和時間，收集煎液。注意控制加水量、煎煮時間、火候。*滲漉法：藥材粉碎成適宜粒度，裝于滲漉筒，加入溶劑浸漬后，按規(guī)定速度滲漉，收集滲漉液。注意控制滲漉速度、溶劑用量。*回流提取法：采用有機溶劑提取時，為防止溶劑揮發(fā)，可采用回流提取裝置。注意控制加熱溫度、回流時間。2.3.3提取過程監(jiān)控：提取過程中應(yīng)及時觀察并記錄各項參數(shù)（如溫度、壓力、時間、溶劑用量等），確保符合規(guī)定。2.4分離與純化2.4.1過濾：提取液經(jīng)適宜方法（如常壓過濾、減壓過濾、離心分離）分離藥渣與藥液，得到澄清或較澄清的提取液。濾材應(yīng)符合要求，并定期清潔或更換。2.4.2濃縮：將提取液在適宜溫度（通常為減壓低溫）下濃縮至規(guī)定相對密度的清膏或稠膏。注意控制濃縮溫度、真空度，防止有效成分破壞或逸散。2.4.3精制：根據(jù)劑型要求和成分特性，可采用水沉、醇沉、大孔樹脂吸附、萃取、膜分離等方法進行精制。*醇沉：在濃縮液中加入規(guī)定濃度的乙醇，攪拌均勻，冷藏靜置，使雜質(zhì)沉淀，濾過除去。注意控制乙醇濃度、用量、溫度、靜置時間。乙醇回收應(yīng)符合環(huán)保及安全要求。2.5干燥（針對浸膏或粉末）2.5.1方法選擇：根據(jù)物料性質(zhì)和后續(xù)工藝要求，選擇適宜的干燥方法，如常壓干燥、減壓干燥、噴霧干燥、冷凍干燥等。2.5.2操作：控制干燥溫度、時間、真空度等參數(shù)，確保干燥物的水分、性狀符合規(guī)定。干燥后的物料應(yīng)及時粉碎、過篩，密封保存，防止吸潮。第三章制劑成型3.1液體制劑（以口服液體制劑為例）3.1.1配液：將上述精制后的藥液或原藥粉，加入規(guī)定的輔料（如防腐劑、矯味劑、著色劑、溶劑等），攪拌溶解或混懸均勻。3.1.2濾過：配好的藥液經(jīng)初濾、精濾（如垂熔玻璃濾器、微孔濾膜）至澄明。3.1.3灌封：將澄明藥液定量灌裝于潔凈干燥的容器中，密封。注意控制裝量差異。3.1.4滅菌與檢漏：根據(jù)產(chǎn)品特性選擇適宜的滅菌方法（如流通蒸汽滅菌、熱壓滅菌、紫外線滅菌等）。滅菌后應(yīng)進行檢漏。3.2固體制劑（以顆粒劑、片劑為例）3.2.1顆粒劑3.2.1.1制粒：將干燥的浸膏粉與適宜的輔料（如糖粉、糊精、淀粉等）混合均勻，加入適量潤濕劑或黏合劑（如水、乙醇、糖漿等）制成軟材，通過適宜篩網(wǎng)制粒?；虿捎酶煞ㄖ屏！婌F制粒等方法。3.2.1.2干燥：濕顆粒在適宜溫度下干燥，控制水分在規(guī)定范圍內(nèi)。3.2.1.3整粒與混合：干燥后的顆粒通過篩網(wǎng)進行整粒，加入潤滑劑、崩解劑等輔料混合均勻。3.2.1.4分劑量包裝：將顆粒按規(guī)定劑量分裝于適宜的包裝材料中。3.2.2片劑3.2.2.1制粒：同顆粒劑制粒（濕法制粒、干法制粒等）。3.2.2.2干燥與整粒：同顆粒劑。3.2.2.3總混：加入潤滑劑、崩解劑等，充分混合均勻。3.2.2.4壓片：將混合好的顆粒置于壓片機中壓制成片，控制片重差異、硬度、崩解時限等。3.2.2.5包衣（如需要）：*糖衣：依次進行隔離層、粉衣層、糖衣層、有色糖衣層、打光等操作。*薄膜衣：將包衣材料溶解或混懸于適宜溶劑中，采用噴霧包衣法在片芯表面形成薄膜。控制包衣溫度、轉(zhuǎn)速、噴液速度。3.3膠囊劑（以硬膠囊劑為例）3.3.1物料準(zhǔn)備：將藥粉或顆粒（內(nèi)容物）混合均勻，控制粒度、水分?？漳z囊應(yīng)符合質(zhì)量要求，檢查其外觀、脆碎度等。3.3.2填充：采用膠囊填充機將內(nèi)容物定量填充于空膠囊中，控制裝量差異。3.3.3拋光：去除膠囊表面的粉末。3.3.4鋁塑泡罩包裝或瓶裝。3.4半固體制劑（以軟膏劑為例）3.4.1基質(zhì)處理：油脂性基質(zhì)應(yīng)加熱熔融，濾過，滅菌；水溶性基質(zhì)應(yīng)溶解或溶脹。3.4.2藥物加入：將藥物（溶解、混懸或乳化）加入基質(zhì)中，攪拌均勻。3.4.3灌裝：將軟膏定量灌裝于適宜容器中，密封。第四章包裝4.1內(nèi)包裝4.1.1物料準(zhǔn)備：確認(rèn)內(nèi)包裝材料（如玻璃瓶、塑料瓶、鋁箔、復(fù)合膜、膠囊殼等）的質(zhì)量符合規(guī)定，并清潔、干燥。4.1.2容器洗滌與滅菌：直接接觸藥品的內(nèi)包裝容器需按規(guī)定洗滌、干燥、滅菌。4.1.3灌裝/分裝：按劑型要求進行定量灌裝或分裝，確保裝量準(zhǔn)確，密封良好。4.1.4印字/貼簽：在容器或標(biāo)簽上印（貼）有藥品名稱、規(guī)格、批號、有效期、生產(chǎn)廠家等內(nèi)容，確保清晰、準(zhǔn)確、牢固。4.2外包裝4.2.1物料準(zhǔn)備：確認(rèn)外包裝材料（如紙盒、紙箱、說明書、合格證等）符合規(guī)定。4.2.2裝箱：將內(nèi)包裝好的藥品、說明書、合格證等按規(guī)定數(shù)量裝入紙盒或紙箱，封箱。4.2.3印字/貼簽：在外包裝箱上?。ㄙN）有產(chǎn)品名稱、規(guī)格、批號、有效期、生產(chǎn)廠家、毛重、凈重、體積等儲運圖示標(biāo)志。4.3包裝過程控制4.3.1核對：包裝過程中應(yīng)隨時核對藥品名稱、規(guī)格、批號、有效期與包裝材料是否一致。4.3.2計數(shù)：確保每箱（盒）裝量準(zhǔn)確。4.3.3檢查：檢查包裝是否完好，標(biāo)簽、說明書是否清晰、牢固、無誤。第五章質(zhì)量控制與放行5.1中間產(chǎn)品與待包裝產(chǎn)品檢驗5.1.1取樣：由質(zhì)量控制部門按規(guī)定程序?qū)χ虚g產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品進行取樣。5.1.2檢驗：依據(jù)產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢驗操作規(guī)程進行檢驗，出具檢驗報告。5.1.3判定與處理：合格后方可流入下一道工序；不合格品按《不合格品控制程序》處理。5.2成品檢驗5.2.1取樣：待包裝產(chǎn)品完成所有包裝工序后，由質(zhì)量控制部門按規(guī)定取樣。5.2.2全項檢驗：按產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進行全項檢驗，包括性狀、鑒別、檢查（如水分、粒度、崩解時限、微生物限度等）、含量測定等。5.2.3結(jié)果審核：檢驗結(jié)果由專人復(fù)核，確保準(zhǔn)確無誤。5.3成品審核與放行5.3.1審核：質(zhì)量管理部門對批生產(chǎn)記錄、批檢驗記錄及所有相關(guān)質(zhì)量控制文件進行審核。5.3.2放行：經(jīng)審核符合規(guī)定的成品，由質(zhì)量授權(quán)人簽字批準(zhǔn)放行。未經(jīng)批準(zhǔn)放行的成品不得銷售。第六章清場與清潔6.1清場6.1.1每批生產(chǎn)結(jié)束后，操作人員應(yīng)按SOP對生產(chǎn)現(xiàn)場、設(shè)備、容器具進行徹底清場。6.1.2清場內(nèi)容：清除所有剩余物料、中間產(chǎn)品、成品、廢棄物及與本次生產(chǎn)無關(guān)的文件、標(biāo)簽等。6.1.3清場記錄：填寫清場記錄，經(jīng)質(zhì)量監(jiān)督員檢查合格后簽字確認(rèn)。6.2清潔與消毒6.2.1設(shè)備清潔：按設(shè)備清潔SOP對生產(chǎn)設(shè)備、管道、容器具進行清潔，必要時進行消毒或滅菌。6.2.2清潔效果驗證：定期對清潔效果進行驗證，確保符合規(guī)定。6.2.3清潔記錄：認(rèn)真填寫清潔消毒記錄。第七章附則7.1術(shù)語解釋：對本手冊中涉及的專業(yè)術(shù)語進行解釋。7.2SOP的管理：本手冊所涉及的S