第十章

中藥制劑的穩(wěn)定性和安全性研究PART01PART02中藥制劑的穩(wěn)定性研究中藥制劑的安全性研究目錄

第一節(jié)

中藥制劑的穩(wěn)定性研究

第一節(jié)中藥制劑的穩(wěn)定性研究一、概述中藥制劑的穩(wěn)定性是指中藥制劑從制備到臨床應(yīng)用過程中物理、化學(xué)及生物學(xué)特性發(fā)生變化的程度，是評(píng)價(jià)中藥制劑質(zhì)量的重要指標(biāo)。1、中藥制劑穩(wěn)定性研究的意義考察中藥制劑在不同環(huán)境條件下（如濕度、溫度、光照等）藥品特性隨時(shí)間變化的規(guī)律，為藥品生產(chǎn)、包裝、貯藏、運(yùn)輸條件的確定和有效期的建立提供科學(xué)依據(jù)。

第一節(jié)中藥制劑的穩(wěn)定性研究一、概述2、中藥制劑穩(wěn)定性研究的范圍中藥制劑穩(wěn)定性變化一般包括物理學(xué)穩(wěn)定性、化學(xué)穩(wěn)定性、和生物學(xué)穩(wěn)定性三個(gè)方面，具體研究范圍可歸納為物理學(xué)穩(wěn)定性變化、化學(xué)穩(wěn)定性變化、生物學(xué)穩(wěn)定性變化。物理學(xué)穩(wěn)定性變化

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指制劑的物理性狀發(fā)生變化，如揮發(fā)油的逸散，散劑的吸濕，制劑物理性能的變化，不僅使藥劑原有質(zhì)量下降，而且還可以引起化學(xué)變化和生物學(xué)變化?；瘜W(xué)穩(wěn)定性變化

----------------------------------指藥物由于發(fā)生水解、氧化、聚合等化學(xué)反應(yīng)而使藥物降解，使藥物的含量（或效價(jià)）下降，產(chǎn)生有毒或副作用的降解產(chǎn)物、色澤變化等導(dǎo)致制劑變質(zhì)。生物學(xué)穩(wěn)定性變化

----------------------------------指中藥制劑受微生物污染，引起藥品發(fā)霉、腐敗、變質(zhì)或微生物總數(shù)超標(biāo)，另外，某些藥材的自身活性酶對(duì)活性成分也會(huì)產(chǎn)生催化酶解作用第一節(jié)中藥制劑的穩(wěn)定性研究二、影響中藥制劑穩(wěn)定性的因素及改善中藥制劑穩(wěn)定性的措施1、影響中藥制劑穩(wěn)定性的因素化學(xué)因素

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溶媒的影響PH值的影響金屬離子物理因素

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溫度的影響水份和濕度的影響空氣（氧的影響）光線的影響包裝材料的影響第一節(jié)中藥制劑的穩(wěn)定性研究二、影響中藥制劑穩(wěn)定性的因素及改善中藥制劑穩(wěn)定性的措施改變制劑工藝調(diào)節(jié)PH值改變?nèi)軇┘尤肟寡鮿┛刂莆⒘拷饘匐x子控制濕度消除處方因素第一節(jié)中藥制劑的穩(wěn)定性研究二、影響中藥制劑穩(wěn)定性的因素及改善中藥制劑穩(wěn)定性的措施控制溫度避光驅(qū)逐氧氣包裝設(shè)計(jì)消除外界因素第一節(jié)中藥制劑的穩(wěn)定性研究三、中藥制劑穩(wěn)定性研究方法1、中藥制劑穩(wěn)定性的考察項(xiàng)目中藥制劑穩(wěn)定性的考察項(xiàng)目應(yīng)根據(jù)所含成份和/或制劑特性、質(zhì)量要求設(shè)置、選擇在藥品保存期間易于變化，可能會(huì)影響到藥品的質(zhì)量、安全和有效性的項(xiàng)目，常用劑型的考察項(xiàng)目見下表:劑型穩(wěn)定性考察項(xiàng)目丸劑性狀鑒別、溶散時(shí)限、水分、含量測(cè)定、微生物限度檢查散劑性狀鑒別、粒度、外觀均勻度、水分、粒度、含量測(cè)定、無菌（用于燒傷或嚴(yán)重創(chuàng)傷的外用散劑）、微生物限度檢查顆粒劑性狀（吸潮軟化）鑒別、水分、溶化性、粒度、含量測(cè)定、微生物限度檢查片劑性狀鑒別、硬度、崩解時(shí)限、發(fā)泡量（陰道泡騰片）、含量測(cè)定、微生物限度檢查第一節(jié)中藥制劑的穩(wěn)定性研究三、中藥制劑穩(wěn)定性研究方法2、中藥制劑穩(wěn)定性研究實(shí)驗(yàn)方法

穩(wěn)定性研究的目的是考察中藥制劑在溫度、濕度、光線的影響下隨時(shí)間變化的規(guī)律，為藥品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運(yùn)輸條件提供科學(xué)依據(jù)，同時(shí)通過試驗(yàn)建立藥品的有效期。影響因素試驗(yàn)

----------------------------------比加速試驗(yàn)條件激烈

高溫試驗(yàn)

高濕試驗(yàn)強(qiáng)光照射試驗(yàn)加速試驗(yàn)

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在加速的條件下進(jìn)行根據(jù)藥物貯存要求選擇適宜的溫濕度條件長(zhǎng)期試驗(yàn)

---------------------------------接近藥品的實(shí)際貯存條件下進(jìn)行，為制定藥品的有效期提供依據(jù)根據(jù)藥物貯存要求選擇適宜的溫濕度條件第一節(jié)中藥制劑的穩(wěn)定性研究四、中藥制劑穩(wěn)定性研究結(jié)果評(píng)價(jià)中藥制劑穩(wěn)定性的評(píng)價(jià)是對(duì)有關(guān)試驗(yàn)（如影響因素、加速試驗(yàn)、長(zhǎng)期試驗(yàn)）的結(jié)果進(jìn)行的系統(tǒng)分析和判斷，其相關(guān)檢測(cè)結(jié)果不應(yīng)有明顯變化。貯存條件的確定包裝材料/容器的確定有效期的確定

第二節(jié)

中藥制劑的安全性研究第二節(jié)中藥制劑的安全性研究一、中藥制劑安全性研究的意義多數(shù)中藥制劑其處方來源有些是古方、有些是醫(yī)院制劑或臨床經(jīng)驗(yàn)方，有一定的臨床應(yīng)用基礎(chǔ)。但是，中藥的低毒和無毒是相對(duì)的，當(dāng)前各種新技術(shù)、新工藝不斷應(yīng)用于中藥新藥的開發(fā)，而且從中藥、天然藥物中提取的有效成分、有效部位及其制劑日益增多，與傳統(tǒng)中藥相比，這些新型中藥制劑的物質(zhì)基礎(chǔ)和給藥方式可能有明顯改變，而有些改變帶來的結(jié)果又是未知的，特別是當(dāng)某些成分的含量明顯提高后，其藥理作用可能會(huì)明顯增強(qiáng)，毒性反應(yīng)也可能明顯增大。因此，對(duì)中藥制劑進(jìn)行安全性研究十分必要。第二節(jié)中藥制劑的安全性研究二、中藥制劑安全性研究的內(nèi)容中藥制劑安全性研究是藥物研發(fā)過程中不可或缺的一個(gè)重要環(huán)節(jié),是判斷藥物是否具有開發(fā)價(jià)值、能否進(jìn)入臨床研究的關(guān)鍵步驟，主要包括急性毒性試驗(yàn)、長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)、免疫毒性試驗(yàn)、刺激性試驗(yàn)、溶血性試驗(yàn)等。1、急性毒性實(shí)驗(yàn)急性毒性試驗(yàn)是研究動(dòng)物一次或24小時(shí)內(nèi)多次接受一定劑量的受試物，在一定時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)的毒性反應(yīng)。其主要目的可以概括為以下5個(gè)方面：了解受試藥物毒性的強(qiáng)度為藥效學(xué)研究提供劑量參考為臨床毒副反應(yīng)的監(jiān)測(cè)及解救提供參考依據(jù)為長(zhǎng)期毒性、蓄積毒性試驗(yàn)選擇劑量提供依據(jù)用于中藥制劑質(zhì)量控制第二節(jié)中藥制劑的安全性研究二、中藥制劑安全性研究的內(nèi)容2、長(zhǎng)期毒性實(shí)驗(yàn)長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)是重復(fù)給藥的毒性試驗(yàn)的總稱，描述動(dòng)物重復(fù)接受受試物后的毒性特征，其主要目的應(yīng)包括以下5個(gè)方面預(yù)測(cè)受試物可能引起的臨床不良反應(yīng)推測(cè)受試物重復(fù)給藥的臨床毒性靶器官或靶組織預(yù)測(cè)臨床試驗(yàn)的起始劑量和重復(fù)用藥的安全劑量范圍提示臨床試驗(yàn)中需重點(diǎn)監(jiān)測(cè)的指標(biāo)為臨床試驗(yàn)中的解毒或解救措施提供參考信息第二節(jié)中藥制劑的安全性研究二、中藥制劑安全性研究的內(nèi)容3、免疫毒性研究（過敏性、光過敏反應(yīng)）中藥作為一種外源性物質(zhì)，可能作為過敏原引發(fā)機(jī)體產(chǎn)生過敏反應(yīng)，因此可選擇性地對(duì)某些受試物特別是以免疫系統(tǒng)為靶器官的藥品進(jìn)行研究，用于某些適應(yīng)證的藥物，因其作用機(jī)制的特殊性，對(duì)人體免疫系統(tǒng)可能產(chǎn)生影響；另外，當(dāng)受試物是已知的免疫調(diào)節(jié)劑的情況，或在安全性評(píng)價(jià)過程中初步發(fā)現(xiàn)對(duì)免疫系統(tǒng)明顯影響的藥物也應(yīng)進(jìn)行免疫毒性的評(píng)價(jià)。過敏反應(yīng)試驗(yàn)

通常局部給藥發(fā)揮全身作用的藥物（如注射劑和透皮吸收劑等）需考察Ⅰ型過敏反應(yīng)；經(jīng)皮給藥制劑（包括經(jīng)皮給藥發(fā)揮全身作用或局部作用的藥物）應(yīng)進(jìn)行IV型過敏反應(yīng)試驗(yàn)。光過敏反應(yīng)（光變態(tài)反應(yīng)）試驗(yàn)

原則上所有給藥途徑的藥物，只要有皮膚分布，則均應(yīng)進(jìn)行光敏檢測(cè)。第二節(jié)中藥制劑的安全性研究二、中藥制劑安全性研究的內(nèi)容4、刺激性、溶血性試驗(yàn)刺激性是指中藥制劑經(jīng)皮膚、粘膜、腔道、肌肉、血管等非口服途徑給藥，經(jīng)局部吸收或注射后對(duì)給藥部位以及全身產(chǎn)生的毒性作用，包括血管、肌肉、粘膜等刺激性。溶血