GIST

Gastrointestinalstromaltumors

胃腸道間質(zhì)瘤胃腸道間質(zhì)瘤GIST進(jìn)展胃腸道間質(zhì)瘤(gastrointestinalstromaltumorsGIST)概念胃腸道間質(zhì)瘤(GIST)是一組來自胃腸間質(zhì)組織的惡性腫瘤,與消化道上皮性腫瘤相比,間質(zhì)腫瘤占比例很少,但在消化道間葉性腫瘤中,GIST是胃腸道最常見的間葉源性腫瘤。其起源尚不肯定,GIST目前被定義為一組獨(dú)立起源于胃腸道間質(zhì)干細(xì)胞-Cajal細(xì)胞(ICC)的腫瘤,由未分化或多能的梭形或上皮樣細(xì)胞組成。胃腸道間質(zhì)瘤GIST進(jìn)展GIST臨床特點(diǎn)發(fā)病部位

CorlessCLetal.JClinOncol.2004;22:3813-3825胃腸道間質(zhì)瘤GIST進(jìn)展GIST的臨床特點(diǎn)性別：男女無差異年齡：55-65歲，中位60歲(17-84歲)小腸GIST的惡性度超過胃GISTGIST轉(zhuǎn)移的主要部位：肝臟、腹膜、骨、肺胃腸道間質(zhì)瘤GIST進(jìn)展GIST:評估惡性風(fēng)險(xiǎn)低風(fēng)險(xiǎn)腫瘤也可能發(fā)生轉(zhuǎn)移可以說沒有良性GIST：在初次診斷后，30年或更多年后仍可有復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)大小核分裂像高度任何大小>10/50HPF>10cmAnyrate>5cm>5/50HPF中度5-10cm<5/50HPF低度<5cm6-10/50HPF低級2-5cm<5/50HPF極低<2cm<5/50HPFHPF，highpowerfield高倍視野ReprintedwithpermissionfromFletcheretal.HumPathol.2002;33:459-465.胃腸道間質(zhì)瘤GIST進(jìn)展原發(fā)GIST中度高度風(fēng)險(xiǎn)原發(fā)GIST的大體病理學(xué)特征腫瘤胃粘膜ImagereprintedwithpermissionofC.Corless,MD,PhD.胃腸道間質(zhì)瘤GIST進(jìn)展復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移GIST位于腹膜的轉(zhuǎn)移性GIST（術(shù)中）ImagereproducedwithpermissionofC.Corless.MD.PhD.胃腸道間質(zhì)瘤GIST進(jìn)展發(fā)生于胃的GIST胃腸道間質(zhì)瘤GIST進(jìn)展GIST的發(fā)病機(jī)制原癌基因C-kit功能突變及PDGFRA（血小板源性生長因子受體）的突變，使酪氨酸激酶活化，持續(xù)激活下游的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，促使細(xì)胞增殖分化失控，最終形成腫瘤。C-kit原癌基因和血小板源性生長因子受體(PDGFRA)基因突變是GIST發(fā)生的關(guān)鍵因素，并且是對伊馬替尼臨床治療反應(yīng)的最佳預(yù)測指標(biāo)胃腸道間質(zhì)瘤GIST進(jìn)展GIST的臨床表現(xiàn)通常無癥狀，偶然發(fā)現(xiàn)體征/癥狀與腫瘤的位置和大小相關(guān)可觸及的腹部腫塊(38%),胃腸道出血(30%),不明胃腸道疼痛或不適(40%)貧血食欲減退，體重減輕，惡心，乏力和其他胃腸道主訴急性腹膜內(nèi)出血或穿孔1.MiettinenMetal.HumPathol.1999;30:1213-1220.2.NowainAetal.JGastroenterolHepatol.2005;20:818-824.胃腸道間質(zhì)瘤GIST進(jìn)展GIST的診斷1、輔助檢查：消化道內(nèi)鏡、CT、MRI、PET-CT等2、確診：GIST的確診依靠病理表現(xiàn)和免疫組織化學(xué)。

組織學(xué)上構(gòu)成GIST細(xì)胞主要有兩種形態(tài)，梭形細(xì)胞和上皮樣細(xì)胞。

GIST最具特征性的免疫標(biāo)志物為CD117，是原癌基因C-kit的表達(dá)產(chǎn)物,其陽性率可達(dá)98%~100%，其次還有CD34等胃腸道間質(zhì)瘤GIST進(jìn)展GIST的診斷標(biāo)準(zhǔn)1.腫瘤位于胃腸道或胃腸道外腹腔內(nèi)(網(wǎng)膜、腸系膜、腹膜后)。2.病理形態(tài)有梭形或上皮樣細(xì)胞特征。3.CD117(＋).以上三項(xiàng)均符合者可確診。胃腸道間質(zhì)瘤GIST進(jìn)展GIST的治療策略手術(shù)放化療分子靶向藥物腫瘤的綜合治療胃腸道間質(zhì)瘤GIST進(jìn)展GIST的治療策略手術(shù)放化療？分子靶向藥物？腫瘤的綜合治療胃腸道間質(zhì)瘤GIST進(jìn)展外科切除被認(rèn)為是治療GIST的最主要手段,適用于原發(fā)、較局限者。GIST的外科治療因?yàn)槟[瘤起源于間質(zhì),所以轉(zhuǎn)移方式與肉瘤相似,以局部浸潤和血行轉(zhuǎn)移為主,血行轉(zhuǎn)移多見于肝和肺,而淋巴轉(zhuǎn)移不常見,除非確實(shí)有證據(jù)表明確有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,否則沒有必要進(jìn)行常規(guī)淋巴結(jié)清掃。胃腸道間質(zhì)瘤GIST進(jìn)展首次完整切除腫瘤是提高療效的關(guān)鍵,完整與否直接與預(yù)后相關(guān)。“完整”的概念,一般認(rèn)為至少應(yīng)距腫瘤邊緣2cm以上,單純剜出或局部切除是不夠的,如有周圍組織及臟器受累應(yīng)一并切除,5年生存率可達(dá)65.2%。GIST的外科治療胃腸道間質(zhì)瘤GIST進(jìn)展GIST的治療策略手術(shù)？放、化療分子靶向藥物？GIST治療放射治療不敏感，RR＜5%.傳統(tǒng)全身化療：無效或RR＜10%，未延長OS.胃腸道間質(zhì)瘤GIST進(jìn)展惡性GIST傳統(tǒng)治療方法結(jié)局手術(shù)切除是關(guān)鍵，但復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率高(55%-90%)。放射治療不敏感，RR＜5%.傳統(tǒng)全身化療：無效或RR＜10%，未延長OS.支持治療不能控制病情進(jìn)展。胃腸道間質(zhì)瘤GIST進(jìn)展GIST的治療策略手術(shù)？放化療？分子靶向治療GIST治療胃腸道間質(zhì)瘤GIST進(jìn)展伊馬替尼——格列衛(wèi)

第一個治療GIST的有效藥物分子靶向，人類突破胃腸道間質(zhì)瘤GIST進(jìn)展伊馬替尼(Imatinib)結(jié)構(gòu)：是一種2-苯胺嘧啶衍生物，屬小分子化合物。機(jī)理：選擇性酪氨酸激酶抑制劑。 抑制BCR-ABL治療CML. 抑制KIT治療GIST,使KIT激酶失活，抑制細(xì)胞生長，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡或/和細(xì)胞死亡。 抑制PDGFRA(血小板生長因子受體)，GIST有

PDGFRA突變者有效。生物利用度：與治療CML同，胃腸道已切除者仍可達(dá)治療血藥濃度。胃腸道間質(zhì)瘤GIST進(jìn)展PPPPATP表達(dá)伊馬替尼激酶區(qū)SavageandAntman.NEnglJMed.2002;346:683.ScheijenandGriffin.Oncogene.2002;21:3314.伊馬替尼抑制KIT信號通路KIT激酶的ATP結(jié)合口袋被伊馬替尼占據(jù)底物磷酸化被阻斷和信號通路被抑制伴隨著信號抑制，增殖和存活被阻斷1.SavageDGetal.

NEnglJMed.2002;346:683-693.2.ScheijenBetal.Oncogene.2002;21:3314-3333.胃腸道間質(zhì)瘤GIST進(jìn)展伊馬替尼用法伊馬替尼治療反應(yīng)中位時(shí)間為12~15周,400mg/d。若無毒副反應(yīng),增加至600mg/d,不應(yīng)在早期未觀察到效果即放棄用藥;不應(yīng)在治療獲益的情況下中斷治療;進(jìn)展期患者應(yīng)連續(xù)服用,無時(shí)限限制?？赡艿亩靖狈磻?yīng)為:水腫、白細(xì)胞減少、乏力、腹痛、惡心、嘔吐、肌肉痙攣、皮疹、肝腎功能損害、出血等。伊馬替尼治療GIST的成功已經(jīng)成為分子靶向藥物治療腫瘤的典范。胃腸道間質(zhì)瘤GIST進(jìn)展面臨的問題盡管GIST患者對伊馬替尼有較高的反應(yīng)率及良好耐受性，但仍有20%的患者對伊馬替尼原發(fā)耐藥。而繼發(fā)耐藥出現(xiàn)于用藥1年后，主要是由于C-kit或者PDGFR激酶發(fā)生了再次突變、基因擴(kuò)增或靶點(diǎn)酪氨酸激酶表達(dá)缺失等原因。患者對伊馬替尼耐藥比例也不斷提高,成為臨床治療GIST一個棘手的問題。胃腸道間質(zhì)瘤GIST進(jìn)展舒尼替尼舒尼替尼（Sunitinib）的問世一定程度解決了這一難題。舒尼替尼是一種新型多受體酪氨酸激酶抑制劑,可以通過抑制KIT、血小板衍生生長因子受體、血管內(nèi)皮生長因子受體、集落刺激因子1受體等信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑達(dá)到抗腫瘤和抗血管生成的效應(yīng)。胃腸道間質(zhì)瘤GIST進(jìn)展舒尼替尼的臨床研究在隨機(jī)對照雙盲研究NCT00075218中評價(jià)了舒尼替尼治療和伊馬替尼治療失敗或不能耐受的GIST患者療效,結(jié)果顯示,接受舒尼替尼治療的GIST患者的腫瘤緩解、腫瘤控制率和中位疾病進(jìn)展時(shí)間均優(yōu)于對照組,顯示舒尼替尼可作為對伊馬替尼耐藥的GIST患者的二線治療用藥。胃腸道間質(zhì)