兒童多發(fā)性大動(dòng)脈炎的診斷與治療2025多發(fā)性大動(dòng)脈炎(Takayasuarteritis,TAK)是一種免疫介導(dǎo)的系導(dǎo)致動(dòng)脈狹窄、閉塞、擴(kuò)張或形成動(dòng)脈瘤。兒童TAK死亡風(fēng)險(xiǎn)較成人更高，心血管事件和感染是死亡的主要原因[1-2]。發(fā)病機(jī)制未明，主要涉及環(huán)境因素、基因背景和免疫異常。全身癥狀(發(fā)熱、體重減輕、疲勞等)、高血壓、炎癥標(biāo)志物升高是兒童TAK的常見(jiàn)表現(xiàn)，還可能伴有皮疹、關(guān)節(jié)痛或器官缺血的表現(xiàn)。兒童較成人更更高的炎癥標(biāo)志物，而肢體活動(dòng)后疼痛更少見(jiàn)[3]。兒童TAK管理周期多學(xué)科共同管理是改善兒童TAK的重要策略。2022年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)(ACR)和歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟(EULAR)聯(lián)合發(fā)布成人TAK的新版分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)[4]。我國(guó)成人指南建議采用該標(biāo)準(zhǔn)，但其在兒童TAK中的效能尚不清楚。目前兒童TAK廣泛采用的仍是歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟/歐洲兒童風(fēng)濕病學(xué)會(huì)/兒科風(fēng)濕病國(guó)際研究組織(EULAR/PReS/PRINTO)制定的分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)(表1)[5]。血管影像對(duì)TAK診斷、疾病活動(dòng)度評(píng)估和長(zhǎng)期管理至關(guān)重要。血管成像技術(shù)包括造影(CTA)、多普勒超聲(US)和正電子發(fā)射斷層掃描(PET);PET成像技術(shù)已在TAK中應(yīng)用，為兒童TAK的診斷提供了新的選擇。表1兒童多發(fā)性大動(dòng)脈炎EULAR/PReS/PRI發(fā)育不良或類(lèi)似疾病脈搏異?；蛑w疼痛肢體疼痛：體力活動(dòng)誘發(fā)的局部肌肉疼痛血壓差異常四肢收縮壓差不一致，任一肢體收縮壓的變化超出1.33kPa高血壓收縮壓和(或)舒張壓高于兒童身高別標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)的第95百分位急性期反應(yīng)物紅細(xì)胞沉降率(ESR)>20mm/1h或C反應(yīng)蛋白(CRP,參照檢測(cè)實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn))兒童TAK鑒別診斷廣泛，涉及炎癥性和非炎癥性血管病變。前者包括細(xì)菌性動(dòng)脈炎/動(dòng)脈瘤[10]、梅毒[11]、結(jié)核病[12]、IgG4相關(guān)疾病[13]、Erdheim-Chester病[14]、Cogan綜合征[15]等；后者包括先天主動(dòng)脈縮窄[16]、馬方綜合征[17]、Ehlers-Danlos綜合征[18]、Loeys-Dietz綜合征[19]、神經(jīng)纖維瘤病1型[20]、纖維肌發(fā)育不良[21]等。兒童TAK診治應(yīng)遵循早診斷、早治療、個(gè)體化的原則，基于患者和兒應(yīng)兼顧療效、安全性、經(jīng)濟(jì)情況和兒童生長(zhǎng)發(fā)療目標(biāo)是達(dá)到并維持臨床緩解，減緩器官損害，預(yù)防疾病復(fù)發(fā)和并發(fā)癥，人指南推薦初始口服糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)緩解[22-26](表2)。若無(wú)生命劑量。EULAR和我國(guó)成人指南建議2~3個(gè)月時(shí)的目標(biāo)劑量為15~20mg/d,1年后不超過(guò)10mg/d;美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)/血管炎基金會(huì)(ACR/VF)每1~2周減量5~10mg,至20mg/d后，每2~4周減量2.5~5.0mg,至以維持緩解充分控制或經(jīng)常復(fù)發(fā)，糖皮質(zhì)激素可以持續(xù)更長(zhǎng)時(shí)間無(wú)2~3個(gè)月內(nèi)減至15~20mg/d,1年后指出，兒童可考慮靜脈甲潑尼龍沖擊[30mg/(kg·d),最大劑量1000mg/d,連續(xù)3~5d]結(jié)合每日口服小劑量糖皮質(zhì)激素的治療策略。激素2.1.2非激素免疫抑制劑包括傳(csDMARDs)和靶向DMARDs(tDMARDs)?？蛇x擇的csDMARDs包括甲氨蝶呤、來(lái)氟米特、硫唑嘌呤、霉酚酸環(huán)孢素等?？傮w來(lái)說(shuō)，此類(lèi)藥物研究的證據(jù)質(zhì)酰胺主要用于重癥病例，并且通常僅用于誘導(dǎo)緩解期[27]。應(yīng)用來(lái)氟米特治療兒童TAK的報(bào)道較少，但兩項(xiàng)成人前瞻性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)來(lái)氟米特的療效和安全性?xún)?yōu)于環(huán)磷酰胺[28,29]。此外，近期一項(xiàng)成人Meta磷酰胺效果更好[30]。來(lái)氟米特治療兒童TAK的療效、安全性尚需更指南已將腫瘤壞死因子(TNF)-a抑制劑或托珠是否更適合作為初始治療。一項(xiàng)研究探討了托珠單抗的短期療效，12例(包括2例初治病例)均達(dá)到緩解，2例血管影像學(xué)減輕，4例影像學(xué)穩(wěn)定，在隨訪期間均未見(jiàn)復(fù)發(fā)[31]。對(duì)于TNF-a抑制劑，在一項(xiàng)病例系列研究中，11例應(yīng)用英夫利西單抗，7例應(yīng)答，4例進(jìn)展(包括2例初治病例)[32]。對(duì)于嬰兒TAK,托珠單抗和TNF-a抑制劑似乎也有效[33]。2.2復(fù)發(fā)或難治性TAK的治療復(fù)發(fā)是指疾病緩解后再次活動(dòng)，嚴(yán)重復(fù)發(fā)的定義如下：(1)器官缺血表現(xiàn)，如視力減退、腦缺血、心臟缺血、肢體缺血等；(2)由活動(dòng)性炎癥導(dǎo)致的主動(dòng)脈、大血管的進(jìn)行性擴(kuò)張、確定復(fù)發(fā)時(shí)需增加糖皮質(zhì)激素劑量和調(diào)整DMARDs類(lèi)藥物。對(duì)于激增加糖皮質(zhì)激素的劑量，重新誘導(dǎo)緩解。關(guān)于DMARDs類(lèi)藥物，可根據(jù)抑制劑(csDMARDs和tDMARDs)、是否為嚴(yán)重復(fù)發(fā)，基于PANLAR指南做如下概括，供臨床醫(yī)生參考：(1)若未使用DMARDs,輕癥患者可加用csDMARDs,重癥患者建議加用TNF-a抑制劑或托珠單抗。(2)若已使用csDMARDs,輕癥患者可考慮更換為另一種csDMARDs,或加用TNF-a抑制劑或托珠單抗，重癥患者建議加用TNF-a抑制劑或托珠單抗。(3)若已使用TNF-a抑制劑或托珠單抗、而無(wú)csDMARDs,輕重癥均可考慮均更換為另一種tDMARDs(例如將TNFa抑制劑更換為托珠單抗),或加用csDMARDs。(4)若已使用csDMARDs和tDMARDs,輕重癥患者均可考慮更換為另一種csDMARDs或tDMARDs。對(duì)于(3)和(4)中的重癥患者，環(huán)磷酰胺可作為選擇之一。在EULAR、ACR/VF和我國(guó)成人指南中，對(duì)“難治”的定義是經(jīng)適充分的治療，疾病持續(xù)活動(dòng)。然而，在臨床實(shí)踐中，“難治”可能包含例。對(duì)于這些患兒，一部分可以借鑒上述對(duì)復(fù)分可以考慮使用利妥昔單抗、JAK抑制劑。此外，白介素(IL)-17抑制劑和IL-12/23抑制劑也展現(xiàn)出一定潛力，但其有效性、安全性仍需進(jìn)治療兒童復(fù)發(fā)性或難治性TAK的證據(jù)有限。2019年兒童SHARE共識(shí)[34]指出可根據(jù)具體情況考慮使用TNF-a抑制劑、托珠單抗、利妥物(例如由阿達(dá)木單抗更換為托珠單抗)[35]。一項(xiàng)托法替布研究包括1例兒童[36],在接受嗎替麥考酚酯、甲氨蝶呤、托珠單抗治療后仍有活動(dòng)性疾病，激素?zé)o法減至15mg/d以下，予托法替布后1個(gè)月，炎癥指標(biāo)降至正常，6個(gè)月時(shí)激素從最初的27.5mg/d減至10mg/d;該研究表明，托法替布可能是治療兒童難治性疾病的有效高血壓是TAK的常見(jiàn)表現(xiàn)，常用藥物包括血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑必要調(diào)整治療。隨訪頻次可以個(gè)體化，但活動(dòng)期病例不宜超過(guò)3個(gè)月，緩兒童TAK的診斷主要依靠臨床和影像學(xué)