ICSXX.XXX.XXCCSXXX團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)ClinicalPathwayforCART-CellTherapyinNon-HodgkinLymphomaandManagementofToxicSideEfects中國(guó)食品藥品企業(yè)質(zhì)量安全促進(jìn)會(huì)發(fā)布1T/FDSAXXXX—20XX件，或發(fā)布在互聯(lián)網(wǎng)及內(nèi)部網(wǎng)絡(luò)等。使用許T/FDSAXXXX—20XX 12規(guī)范性引用文件 13術(shù)語(yǔ)和定義 13.1CART細(xì)胞治療 13.2細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS） 23.3免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征（ICANS） 2 2 24患者篩選與評(píng)估 24.1適應(yīng)癥 24.2禁忌癥 24.3基線評(píng)估 25治療前準(zhǔn)備 25.1淋巴細(xì)胞清除化療 25.2細(xì)胞采集與制備 25.3預(yù)處理方案 26CART細(xì)胞輸注 26.1輸注流程 26.2劑量調(diào)整 26.3支持治療 37治療后監(jiān)測(cè)與隨訪 4 4 4 47.4復(fù)發(fā)監(jiān)測(cè) 48毒副作用的識(shí)別與管理 48.1常見(jiàn)毒副作用 48.2毒副作用分級(jí) 5T/FDSAXXXX—20XX本文件按照GB/T1.1—2020《標(biāo)準(zhǔn)化工作導(dǎo)則第1部分：標(biāo)準(zhǔn)化文件的結(jié)構(gòu)和起草規(guī)則》的規(guī)定起草。請(qǐng)注意本文件的某些內(nèi)容可能涉及專利。本文件的發(fā)布機(jī)構(gòu)不承擔(dān)識(shí)別這些專利的責(zé)任。本文件由中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心提出。本標(biāo)準(zhǔn)由中國(guó)食品藥品企業(yè)質(zhì)量安全促進(jìn)會(huì)提出并歸口。主要起草單位：中山大學(xué)附屬第七醫(yī)院、南京帝基生物科技有限公司。參與起草單位：廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院、山東大學(xué)齊魯醫(yī)院（青島）、福建醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院、廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院、秦皇島科融中健醫(yī)院管理有限公司、江蘇晟亞生物科技有限公司、泰安市中心醫(yī)院（青島大學(xué)附屬泰安市中心醫(yī)院、泰山醫(yī)養(yǎng)中心）、北京中科迪諾標(biāo)準(zhǔn)化技術(shù)有限公司、北京引才引智咨詢服務(wù)有限公司、北京中科迪諾科技有限公司、長(zhǎng)春引智科技有限公司。主要起草人：韓為東、盧博、何奕輝、吳慶運(yùn)、鄭燕芳、郭冬梅、李美玲、魏波、荊東輝、富宇迪、王玲、白觀臣、許巨良。T/FDSAXXXX—20XX3.3CART治療非霍奇金淋巴瘤臨床路徑與毒副作用管控1.范圍本標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定了CART細(xì)胞治療非霍奇金淋巴瘤（NHL）的臨床路徑和毒副作用管控要求，包括患者的篩選、治療前準(zhǔn)備、CART細(xì)胞輸注、治療后監(jiān)測(cè)與隨訪，以及毒副作用的識(shí)別、分級(jí)和處理。本標(biāo)準(zhǔn)適用于各級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)開(kāi)展CART細(xì)胞治療非霍奇金淋巴瘤的臨床實(shí)踐。2.規(guī)范性引用文件下列文件對(duì)于本文件的應(yīng)用是必不可少的。凡是注日期的引用文件，僅注日期的版本適用于本文件。凡是不注日期的引用文件，其最新版本（包括所有的修改單）適用于本文件。中華人民共和國(guó)藥典國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)《醫(yī)療機(jī)構(gòu)管理?xiàng)l例》國(guó)際血液與骨髓移植學(xué)會(huì)（ASBMT）細(xì)胞因子釋放綜合征分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)美國(guó)國(guó)家癌癥研究所（NCI）不良事件通用術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE）國(guó)際淋巴瘤工作組（ILWG）診斷與治療指南3.術(shù)語(yǔ)和定義下列術(shù)語(yǔ)和定義適用于本文件。3.1CART細(xì)胞治療CARTCellTherapy嵌合抗原受體T細(xì)胞治療（CARTCellTherapy）是一種通過(guò)基因工程技術(shù)改造患者自身的T細(xì)胞，使其表達(dá)特異性嵌合抗原受體（CAR從而識(shí)別并攻擊癌細(xì)胞的免疫治療方法。3.2細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）CytokineReleaseSyndrome(CRS)CART細(xì)胞治療過(guò)程中，由于大量細(xì)胞因子的釋放導(dǎo)致的全身性炎癥反應(yīng)綜合征，表現(xiàn)為發(fā)熱、低血壓、呼吸困難等癥狀。T/FDSAXXXX—20XX免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征ImmuneEffectorCell-AssociatedNeurotoxicitySyndrome(ICANS)CART細(xì)胞治療過(guò)程中可能出現(xiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)毒性綜合征，多發(fā)生于CRS期間或CRS后，主要表現(xiàn)為頭痛、譫妄、語(yǔ)言障礙、癲癇發(fā)作、意識(shí)障礙，嚴(yán)重時(shí)可出現(xiàn)昏迷、顱內(nèi)壓升高等，部分患者可伴隨肌陣攣、震顫等癥狀。3.4微小殘留病變（MRD）MinimalResidualDisease(MRD)指在治療后，通過(guò)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)手段（如流式細(xì)胞術(shù)、PCR等）仍可檢測(cè)到的少量癌細(xì)胞，是評(píng)估治療效果的重要指標(biāo)。3.5非霍奇金淋巴瘤（NHL）Non-HodgkinLymphoma(NHL)一組起源于淋巴結(jié)或其他淋巴組織的惡性腫瘤，具有高度異質(zhì)性，主要分為B細(xì)胞型和T細(xì)胞型。4.患者篩選與評(píng)估4.1.適應(yīng)癥經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診的非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者；病理亞型符合所用CART細(xì)胞產(chǎn)品靶點(diǎn)要求（如CD19陽(yáng)性B細(xì)胞NHL）；經(jīng)至少2線標(biāo)準(zhǔn)治療（含化療、靶向治療等）后復(fù)發(fā)或難治性NHL患者（部分特殊亞型可根據(jù)指南調(diào)整治療線數(shù)）；4.2.患者年齡通常為18-75歲（具體可根據(jù)患者體能及產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)調(diào)整體能狀態(tài)PS評(píng)分≤2分，預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月。禁忌癥嚴(yán)重感染，未得到有效控制。嚴(yán)重的心、肺、肝、腎功能不全。未控制的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥。妊娠或哺乳期婦女。4.3.基線評(píng)估病史采集：包括患者既往病史、治療史、過(guò)敏史等。T/FDSAXXXX—20XX體格檢查：全面體格檢查，重點(diǎn)關(guān)注感染體征和神經(jīng)系統(tǒng)異常。實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)：包括白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白、血小板計(jì)數(shù)等。生化檢查：肝腎功能、電解質(zhì)、乳酸脫氫酶（LDH）、β2-微球蛋白等。骨髓穿刺及流式細(xì)胞術(shù)：評(píng)估疾病負(fù)荷和微小殘留病變（MRD）。影像學(xué)檢查：全身PET-CT：評(píng)估疾病負(fù)荷和代謝活性，建議采用Deauville評(píng)分。腦MRI：排除中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累。心肺功能評(píng)估：心電圖、超聲心動(dòng)圖等。5.治療前準(zhǔn)備5.1.淋巴細(xì)胞清除化療目的：減少體內(nèi)免疫細(xì)胞對(duì)CART細(xì)胞的抑制作用。常用方案：環(huán)磷酰胺聯(lián)合氟達(dá)拉濱，連續(xù)3天，劑量根據(jù)患者的具體情況進(jìn)行調(diào)整。（可參考環(huán)磷酰胺60mg/kg/d,氟達(dá)拉濱30mg/m2/d）5.2.細(xì)胞采集與制備細(xì)胞采集：采集時(shí)機(jī)：通常在淋巴細(xì)胞清除化療前完成，若患者近期接受過(guò)化療，需待血常規(guī)恢復(fù)（白細(xì)胞≥3×10,/L、血小板≥50×10,/L）后采集；采集方式：采用血細(xì)胞分離機(jī)采集外周血單個(gè)核細(xì)胞（PBMC），采集數(shù)量需滿足CART細(xì)胞制備要求（通常需采集≥2×10,個(gè)PBMC）；采集過(guò)程：嚴(yán)格遵循無(wú)菌操作規(guī)范，采集前后監(jiān)測(cè)患者生命體征，預(yù)防低鈣血癥（采集過(guò)程中可預(yù)防性補(bǔ)充鈣劑）；CART細(xì)胞制備：需在符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）》的細(xì)胞制備實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行，制備過(guò)程需全程記錄并可追溯；質(zhì)量控制：出廠前需檢測(cè)CART細(xì)胞的活性（如殺傷活性檢測(cè)）、純度（CAR陽(yáng)性細(xì)胞比例≥70%）、表達(dá)水平、無(wú)菌性（無(wú)細(xì)菌、真菌、支原體污染）、內(nèi)毒素含量5EU/mL）等指標(biāo)，并出具質(zhì)量檢測(cè)報(bào)告；T/FDSAXXXX—20XX5.3.運(yùn)輸條件：采用專用冷鏈運(yùn)輸箱（2-8℃或-80℃以下，根據(jù)產(chǎn)品要求）保存，運(yùn)輸過(guò)程中需實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)溫度，確保運(yùn)輸時(shí)間不超過(guò)產(chǎn)品規(guī)定時(shí)限，運(yùn)輸至治療機(jī)構(gòu)后需立即核對(duì)并按要求儲(chǔ)存。預(yù)處理方案根據(jù)患者的具體情況，選擇合適的預(yù)處理方案，包括化療藥物的選擇、劑量、輸注時(shí)間6.CART細(xì)胞輸注6.1.輸注流程輸注前準(zhǔn)備：患者需簽署CART細(xì)胞治療知情同意書(shū)（明確治療風(fēng)險(xiǎn)、獲益及隨訪要求輸注前24小時(shí)內(nèi)評(píng)估患者生命體征（體溫＜38℃)、血常規(guī)、生化指標(biāo)，確認(rèn)無(wú)活動(dòng)性感染、嚴(yán)重臟器功能異常等禁忌癥；準(zhǔn)備急救設(shè)備（如呼吸機(jī)、除顫儀、輸液泵）及急救藥物（托珠單抗、甲潑尼龍、腎上腺素、升壓藥、利尿劑等），輸注環(huán)境需具備隔離條件；輸注過(guò)程：輸注前將CART細(xì)胞產(chǎn)品按要求復(fù)溫（若為冷凍保存），復(fù)溫后30分鐘內(nèi)完成輸注；輸注速度：初始速度為5-10mL/h，觀察30分鐘無(wú)不良反應(yīng)后，可調(diào)整為10-20mL/h，全程輸注時(shí)間不少于1小時(shí)；監(jiān)測(cè)：輸注過(guò)程中每15分鐘監(jiān)測(cè)1次生命體征（體溫、血壓、心率、呼吸），密切觀察患者有無(wú)皮疹、寒戰(zhàn)、呼吸困難等不良反應(yīng)；6.2.輸注后觀察：輸注后患者需在隔離病房觀察24小時(shí)，每4小時(shí)監(jiān)測(cè)1次生命體征，期間若出現(xiàn)CRS、ICANS相關(guān)癥狀，需立即啟動(dòng)對(duì)應(yīng)處理流程。劑量調(diào)整根據(jù)患者的體重、疾病負(fù)荷、既往治療反應(yīng)等因素，制定個(gè)體化的CART細(xì)胞輸注劑量。6.3.支持治療抗過(guò)敏治療：輸注前給予抗組胺藥物?？垢腥局委煟侯A(yù)防性使用抗感染藥物，如廣譜抗生素。其他支持：根據(jù)患者情況，補(bǔ)充液體、電解質(zhì)等。7.治療后監(jiān)測(cè)與隨訪7.1.早期監(jiān)測(cè)（輸注后1-2周）監(jiān)測(cè)內(nèi)容：T/FDSAXXXX—20XX生命體征：體溫、血壓、心率、呼吸頻率。實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)、CRP、LDH、細(xì)胞因子水平等。臨床癥狀：重點(diǎn)關(guān)注CRS和ICANS的發(fā)生。監(jiān)測(cè)頻率：每日至少監(jiān)測(cè)1次，CRS高?；颊咝柙黾颖O(jiān)測(cè)頻率。7.2.中期隨訪（輸注后2-4周）監(jiān)測(cè)內(nèi)容：血液學(xué)指標(biāo)：血常規(guī)、肝腎功能。疾病評(píng)估：PET-CT、流式細(xì)胞術(shù)等。毒副作用恢復(fù)情況：神經(jīng)系統(tǒng)檢查、感染指標(biāo)等。隨訪頻率：每周1次。7.3.長(zhǎng)期隨訪（輸注后4周及以后）監(jiān)測(cè)內(nèi)容：疾病緩解情況：每1-3個(gè)月進(jìn)行1次PET-CT或流式細(xì)胞術(shù)。生活質(zhì)量評(píng)估：采用標(biāo)準(zhǔn)化問(wèn)卷。潛在長(zhǎng)期毒性：如繼發(fā)性惡性腫瘤、免疫功能異常等。隨訪頻率：每1-3個(gè)月1次，持續(xù)至少3年。免疫功能重建監(jiān)測(cè)：建議定期檢測(cè)免疫球蛋白定量及B細(xì)胞計(jì)數(shù)。繼發(fā)性惡性腫瘤篩查：建議每年進(jìn)行全血細(xì)胞計(jì)數(shù)及體格檢查，關(guān)注MDS/AML等風(fēng)險(xiǎn)。7.4.復(fù)發(fā)監(jiān)測(cè)定期進(jìn)行PET-CT、流式細(xì)胞術(shù)等檢查，監(jiān)測(cè)疾病復(fù)發(fā)情況。如發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)，及時(shí)調(diào)整治療方案。8.毒副作用的識(shí)別與管理8.1.常見(jiàn)毒副作用細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）：發(fā)熱、低血壓、呼吸困難、低氧血癥等。免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征（ICANS）：頭痛、譫妄、癲癇發(fā)作、意識(shí)障礙等。感染：細(xì)菌、病毒、真菌感染。腫瘤溶解綜合征（TLS）：高尿酸血癥、高鉀血癥、高磷血癥、低鈣血癥等。血液學(xué)毒性：白細(xì)胞減少、血小板減少、貧血等。T/FDSAXXXX—20XX巨噬細(xì)胞活化綜合征/繼發(fā)性嗜血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增多癥（HLH發(fā)熱、肝脾腫大、血細(xì)胞減少等。8.2.毒副作用分級(jí)8.2.1CRS分級(jí)：1級(jí)：發(fā)熱（>38℃),無(wú)其他癥狀。2級(jí)：低血壓（需液體復(fù)蘇），低氧血癥（需吸氧）。3級(jí)：低血壓（需血管活性藥物），低氧血癥（需機(jī)械通氣）。4級(jí)：危及生命。8.2.2ICANS分級(jí)（結(jié)合兒童與成人差異）：1級(jí)：成人：頭痛、輕微言語(yǔ)遲緩；兒童：煩躁、哭鬧、注意力不集中；2級(jí)：成人：譫妄、定向力障礙、語(yǔ)言表達(dá)困難；兒童：嗜睡、對(duì)指令反應(yīng)遲鈍、簡(jiǎn)單語(yǔ)言交流障礙；3級(jí)：成人：癲癇發(fā)作（需藥物控制）、嗜睡（呼喚可醒）；兒童：癲癇發(fā)作（需藥物控制）、嗜睡（呼喚反應(yīng)弱）；4級(jí)：成人：昏迷（呼喚無(wú)反應(yīng)）、顱內(nèi)壓升高；兒童：昏迷（呼喚無(wú)反應(yīng)）、驚厥持續(xù)狀態(tài)；5級(jí)：死亡。8.2.3貧血：1級(jí)：Hgb<正常下限至10.0g/dL；2級(jí)：Hgb<10.0-8.0g/dL；3級(jí)：Hgb<8.0g/dL，可能需要輸血；4級(jí)：危及生命，需緊急干預(yù)；5級(jí)：死亡。8.2.4中性粒細(xì)胞減少：1級(jí)：ANC<正常下限至1500/mm3;2級(jí)：ANC<1500-1000/mm3;3級(jí)：ANC<1000-500/mm3;4級(jí)：ANC<500/mm3;5級(jí)：不適用。T/FDSAXXXX—20XX8.2.5血小