2025年大學(xué)《分子科學(xué)與工程》專業(yè)題庫——分子科學(xué)與藥物設(shè)計的關(guān)系考試時間：______分鐘總分：______分姓名：______一、選擇題（每題2分，共20分。請將正確選項的字母填在括號內(nèi)。）1.下列哪種分子間相互作用在藥物分子與靶點(diǎn)蛋白的結(jié)合中起著關(guān)鍵性的決定作用？A.離子鍵B.共價鍵C.范德華力D.氫鍵2.在藥物設(shè)計中，利用已知活性化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾以優(yōu)化藥效，這種方法通常被稱為？A.基于片段的藥物設(shè)計B.基于規(guī)則的藥物設(shè)計C.先導(dǎo)化合物優(yōu)化D.計算機(jī)輔助藥物設(shè)計3.分子對接技術(shù)主要用于預(yù)測什么？A.藥物的吸收、分布、代謝、排泄特性B.藥物與靶點(diǎn)之間的結(jié)合模式和親和力C.藥物的毒性反應(yīng)D.藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)路徑4.下列哪一項不是計算機(jī)輔助藥物設(shè)計中常用的分子性質(zhì)？A.分子量B.LogP（脂水分配系數(shù)）C.表觀解離常數(shù)（pKa）D.藥物靶點(diǎn)的基因序列5.蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的哪一級別決定了其空間構(gòu)象和生物活性？A.一級結(jié)構(gòu)（氨基酸序列）B.二級結(jié)構(gòu)（α螺旋、β折疊）C.三級結(jié)構(gòu)（整體球狀構(gòu)象）D.四級結(jié)構(gòu)（亞基聚合）6.QSAR研究的核心目的是什么？A.發(fā)現(xiàn)新的藥物靶點(diǎn)B.預(yù)測化合物的生物活性并揭示構(gòu)效關(guān)系C.確定蛋白質(zhì)的晶體結(jié)構(gòu)D.設(shè)計藥物的給藥途徑7.氫鍵在藥物設(shè)計中通常具有重要意義，因為它可以形成在藥物與靶點(diǎn)結(jié)合時關(guān)鍵的什么？A.疏水核心B.氫鍵相互作用C.靜電相互作用D.范德華簇集8.影響藥物口服生物利用度的關(guān)鍵因素之一是分子的什么性質(zhì)？A.光學(xué)異構(gòu)性B.脂水分配系數(shù)（LogP）C.分子旋轉(zhuǎn)自由度D.溶解度9.分子印跡技術(shù)主要用于制備具有特定識別位點(diǎn)的人工分子識別器，它在藥物開發(fā)中有什么潛在應(yīng)用？A.直接作為藥物B.用于藥物的高效純化或富集C.作為藥物靶點(diǎn)D.用于藥物代謝研究10.結(jié)構(gòu)生物學(xué)技術(shù)（如X射線衍射）在藥物設(shè)計中的主要貢獻(xiàn)是什么？A.預(yù)測藥物靶點(diǎn)的三維結(jié)構(gòu)B.篩選大量化合物庫C.計算化合物的分子量D.測定藥物的解離常數(shù)二、簡答題（每題5分，共20分。請簡潔明了地回答下列問題。）1.簡述氫鍵在藥物分子與靶點(diǎn)蛋白結(jié)合中的作用及其設(shè)計意義。2.簡述計算機(jī)輔助藥物設(shè)計中分子對接和定量構(gòu)效關(guān)系（QSAR）的基本原理。3.解釋什么是先導(dǎo)化合物，并簡述從先導(dǎo)化合物到候選藥物通常需要經(jīng)歷的關(guān)鍵優(yōu)化步驟。4.分子模擬技術(shù)在藥物設(shè)計中可以應(yīng)用于哪些方面？三、論述題（每題10分，共30分。請結(jié)合具體實例或原理，深入分析和闡述下列問題。）1.論述分子間相互作用（氫鍵、范德華力、靜電相互作用等）如何共同決定藥物分子與靶點(diǎn)結(jié)合的親和力（結(jié)合強(qiáng)度）？請結(jié)合具體設(shè)計實例說明。2.結(jié)合一個具體的藥物例子（如阿司匹林、青霉素或某個靶向特定疾病的新型藥物），論述結(jié)構(gòu)生物學(xué)技術(shù)在確定其作用機(jī)制和指導(dǎo)后續(xù)藥物設(shè)計中的應(yīng)用。3.討論虛擬篩選在藥物發(fā)現(xiàn)過程中的作用、常用方法及其局限性。為什么說虛擬篩選的結(jié)果需要實驗驗證？---試卷答案一、選擇題1.D*解析思路：氫鍵是一種重要的分子間相互作用，在藥物分子與靶點(diǎn)蛋白的結(jié)合中，通過形成特定的識別模式，對結(jié)合的特異性、選擇性和親和力有關(guān)鍵性影響。范德華力和疏水作用也貢獻(xiàn)一部分，但氫鍵通常被認(rèn)為是主要的特異性相互作用力。2.C*解析思路：先導(dǎo)化合物優(yōu)化是指對通過早期篩選發(fā)現(xiàn)的具有初步活性的化合物（先導(dǎo)化合物）進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾和改造，以改善其藥效（提高活性、選擇性）、藥代動力學(xué)性質(zhì)（如ADME）、降低毒性等，最終目標(biāo)是獲得臨床候選藥物?；谄?、基于規(guī)則和計算機(jī)輔助設(shè)計是發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物或設(shè)計化合物的不同策略。3.B*解析思路：分子對接技術(shù)的核心目的是在計算機(jī)上模擬藥物小分子與生物大分子靶點(diǎn)（如蛋白質(zhì)或核酸）的結(jié)合過程，預(yù)測它們?nèi)绾蜗嗷テ鹾?、形成穩(wěn)定的復(fù)合物，并估算其結(jié)合自由能或親和力，從而幫助篩選潛在的活性分子。4.D*解析思路：分子性質(zhì)是指描述分子本身物理化學(xué)參數(shù)的指標(biāo)。分子量、LogP、pKa都是常用的分子性質(zhì)，可以影響藥物的吸收、分布、代謝、排泄和藥效。靶點(diǎn)的基因序列屬于生物學(xué)信息，是藥物設(shè)計的靶點(diǎn)基礎(chǔ)，但不是藥物分子自身的性質(zhì)。5.C*解析思路：蛋白質(zhì)的一級結(jié)構(gòu)是其生物活性的基礎(chǔ)，但高級結(jié)構(gòu)（三級和四級結(jié)構(gòu)）決定了蛋白質(zhì)的正確折疊、空間構(gòu)象以及與配體（如藥物）結(jié)合的特異性口袋。因此，三級結(jié)構(gòu)對于理解藥物如何與靶點(diǎn)結(jié)合至關(guān)重要。6.B*解析思路：定量構(gòu)效關(guān)系（QSAR）研究的核心在于建立化合物結(jié)構(gòu)特征（理化性質(zhì)、結(jié)構(gòu)描述符）與其生物活性之間的定量關(guān)系模型，從而預(yù)測未知化合物的活性，并深入理解結(jié)構(gòu)變化如何影響藥效。7.B*解析思路：氫鍵是由一個分子中電負(fù)性強(qiáng)的原子（如O、N）與另一個分子中具有氫原子并連接著電負(fù)性強(qiáng)的原子（如O、N）之間形成的一種方向性較強(qiáng)的相互作用。在藥物設(shè)計中，設(shè)計能夠與靶點(diǎn)蛋白關(guān)鍵位點(diǎn)形成穩(wěn)定氫鍵的基團(tuán)是提高結(jié)合親和力和選擇性常用策略。8.B*解析思路：脂水分配系數(shù)（LogP）衡量的是分子在油相和水相中的分配比例，反映了分子的疏水性。根據(jù)藥代動力學(xué)規(guī)則（如規(guī)則-of-five），合適的LogP值對于藥物的口服吸收至關(guān)重要，過高或過低的疏水性都可能導(dǎo)致生物利用度低。9.B*解析思路：分子印跡技術(shù)可以制備出具有與目標(biāo)分子（印跡分子，如藥物）形狀、尺寸、相互作用模式高度匹配的識別位點(diǎn)的人工識別器（分子印跡聚合物）。這些材料可以用于從復(fù)雜混合物中高效地富集或純化目標(biāo)藥物。10.A*解析思路：結(jié)構(gòu)生物學(xué)技術(shù)（如X射線衍射、核磁共振）能夠解析生物大分子（主要是蛋白質(zhì)和核酸）的高分辨率三維結(jié)構(gòu)。知道了靶點(diǎn)蛋白的結(jié)構(gòu)，藥物設(shè)計者可以精確地設(shè)計能夠與靶點(diǎn)結(jié)合口袋互補(bǔ)的藥物分子。二、簡答題1.氫鍵在藥物分子與靶點(diǎn)蛋白結(jié)合中的作用是通過形成方向性和距離依賴性的特異性相互作用，精確地鎖定位點(diǎn)，增強(qiáng)結(jié)合的特異性和親和力。設(shè)計意義在于，可以通過在藥物分子中引入合適的氫鍵供體或受體基團(tuán)，或修飾靶點(diǎn)結(jié)合位點(diǎn)，來優(yōu)化與靶點(diǎn)的結(jié)合，提高藥效和選擇性。2.分子對接的基本原理是模擬小分子如何“插入”到大分子靶點(diǎn)口袋中，通過評估對接后分子的幾何構(gòu)象、相互作用能（如范德華力、氫鍵、靜電作用）來預(yù)測結(jié)合模式和穩(wěn)定性。QSAR的基本原理是收集一系列已知活性的同類化合物（系列）的結(jié)構(gòu)描述符（如分子指紋、幾何參數(shù)）和相應(yīng)的生物活性數(shù)據(jù)，利用統(tǒng)計方法建立兩者之間的數(shù)學(xué)模型，該模型可以用來預(yù)測新化合物的活性或解釋構(gòu)效關(guān)系。3.先導(dǎo)化合物是從大量化合物中篩選或發(fā)現(xiàn)出來的，首先顯示出對特定靶點(diǎn)或疾病具有生物活性的化合物。從先導(dǎo)化合物到候選藥物通常需要經(jīng)歷構(gòu)效關(guān)系（QSAR）研究以指導(dǎo)結(jié)構(gòu)優(yōu)化、進(jìn)行大量體外活性篩選、優(yōu)化藥代動力學(xué)性質(zhì)（ADME/Tox）、進(jìn)行臨床前安全性評價和有效性評價等關(guān)鍵步驟。4.分子模擬技術(shù)在藥物設(shè)計中可以應(yīng)用于：預(yù)測和解釋分子構(gòu)象、評估分子間相互作用能、研究分子動力學(xué)行為（如構(gòu)象變化、反應(yīng)路徑）、模擬藥物在靶點(diǎn)口袋內(nèi)的結(jié)合模式與過程、優(yōu)化藥物設(shè)計分子的結(jié)構(gòu)以改善其性質(zhì)等。三、論述題1.藥物分子與靶點(diǎn)蛋白的結(jié)合親和力是多種分子間相互作用綜合作用的結(jié)果。氫鍵提供方向性強(qiáng)、能量較高的特異性結(jié)合力，常形成在結(jié)合口袋底部的穩(wěn)定網(wǎng)絡(luò)。范德華力雖然能量較低、范圍較廣，但遍布整個結(jié)合界面，對結(jié)合的總體穩(wěn)定性和形狀契合度有貢獻(xiàn)。靜電相互作用（包括鹽橋和偶極-偶極作用）可以在帶相反電荷或極性互補(bǔ)的殘基之間形成較強(qiáng)的吸引力，對結(jié)合位點(diǎn)的精確對齊至關(guān)重要。疏水作用則驅(qū)使非極性分子從水相中聚集到非極性環(huán)境中，在疏水殘基豐富的結(jié)合界面起主要作用。這些相互作用相互補(bǔ)充、協(xié)同作用，共同決定了藥物與靶點(diǎn)的結(jié)合強(qiáng)度。例如，非甾體抗炎藥（NSAIDs）如布洛芬通過其羧基與靶點(diǎn)（COX酶）的活性位點(diǎn)殘基形成氫鍵和鹽橋，同時其非極性部分填充在疏水口袋中，這些相互作用共同貢獻(xiàn)了其抗炎活性所需的結(jié)合親和力。2.結(jié)構(gòu)生物學(xué)技術(shù)在藥物設(shè)計中的應(yīng)用體現(xiàn)在多個層面。首先，通過解析靶點(diǎn)蛋白的高分辨率三維結(jié)構(gòu)（如X射線晶體學(xué)獲得的青霉素結(jié)合蛋白結(jié)構(gòu)揭示了青霉素如何抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成），可以精確識別藥物結(jié)合口袋的形狀、大小、氨基酸殘基組成及電荷分布。這為藥物設(shè)計提供了“藍(lán)圖”，使得設(shè)計者能夠有針對性地修飾先導(dǎo)化合物，使其結(jié)構(gòu)特征更匹配結(jié)合口袋，例如引入能與特定殘基形成氫鍵或范德華接觸的基團(tuán)，或優(yōu)化疏水相互作用。其次，結(jié)構(gòu)信息有助于深入理解藥物的作用機(jī)制，即藥物如何與靶點(diǎn)相互作用以產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)（如激動或拮抗作用）。例如，知道了受體-配體復(fù)合物的結(jié)構(gòu)，可以解釋為什么某個藥物具有高選擇性（只與特定亞型結(jié)合）或為什么會產(chǎn)生特定的副作用（與非靶點(diǎn)結(jié)合）。最后，結(jié)構(gòu)信息是進(jìn)行計算機(jī)輔助藥物設(shè)計（如分子對接）必不可少的輸入數(shù)據(jù)，可以用來評估候選藥物分子的結(jié)合模式和預(yù)測其親和力。以靶向表皮生長因子受體（EGFR）的小分子抑制劑為例，其結(jié)構(gòu)生物學(xué)解析（如激酶域結(jié)構(gòu)）指導(dǎo)了從早期非選擇性抑制劑到后續(xù)針對特定突變型（如T790M）的高選擇性抑制劑的設(shè)計和優(yōu)化。3.虛擬篩選（VirtualScreening,VS）是在計算機(jī)上利用數(shù)據(jù)庫對大量化合物進(jìn)行篩選，以快速識別具有潛在生物活性的分子（先導(dǎo)化合物）。其常用方法主要包括基于結(jié)構(gòu)的篩選（如分子對接）、基于理化性質(zhì)的篩選（如篩選符合規(guī)則-of-five的化合物庫）和基于實驗數(shù)據(jù)的篩選（如利用高通量篩選HTS數(shù)據(jù)）。虛擬篩選的主要作用是極大地縮小傳統(tǒng)實驗篩選的范圍，從數(shù)百萬甚至數(shù)十億化合物中快速篩選出數(shù)千個候選化合物，從而節(jié)省大量時間和實驗成本，提高藥物發(fā)現(xiàn)的效率。然而，虛擬篩選的結(jié)果存在局限性。首先，它依