2025年大學(xué)《生物統(tǒng)計(jì)學(xué)》專業(yè)題庫——基因組學(xué)與生物統(tǒng)計(jì)學(xué)的結(jié)合考試時(shí)間：______分鐘總分：______分姓名：______一、選擇題（每題2分，共20分。請將正確選項(xiàng)的字母填在題后的括號內(nèi)）1.在進(jìn)行基因表達(dá)差異分析時(shí)，處理組與對照組樣本量不等可能導(dǎo)致什么問題？A.t檢驗(yàn)的p值總是偏大B.方差分析（ANOVA）無法進(jìn)行C.假設(shè)檢驗(yàn)的I型錯(cuò)誤率（α）不穩(wěn)定D.無法計(jì)算效應(yīng)量2.對于高維基因表達(dá)數(shù)據(jù)（p>>n），以下哪種方法通常不適用于初步識別重要的基因變化或變量？A.單變量假設(shè)檢驗(yàn)（如t檢驗(yàn)）B.多變量分析（如主成分分析PCA）C.正交投影方法（如SVA/降維）D.線性回歸模型3.在全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）中，使用連鎖不平衡（LD）塊進(jìn)行加權(quán)平均（Imputation）的主要目的是什么？A.降低數(shù)據(jù)的維度B.提高樣本的遺傳多樣性C.利用未測量的相關(guān)SNP的信息估計(jì)個(gè)體遺傳效應(yīng)D.減少I型錯(cuò)誤率4.在比較兩種測序技術(shù)（如WGSvsRNA-Seq）產(chǎn)生的數(shù)據(jù)集時(shí)，最適合評估其定量準(zhǔn)確性的一致性指標(biāo)是？A.樣本量B.方差膨脹因子（VIF）C.整體變異系數(shù)（CV）D.相關(guān)系數(shù)5.對于生存分析中常見的刪失數(shù)據(jù)（CensoredData），以下哪種統(tǒng)計(jì)模型是專門設(shè)計(jì)來處理這種非完全觀測數(shù)據(jù)的？A.線性回歸模型B.卡方檢驗(yàn)C.生存分析模型（如Kaplan-Meier,Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型）D.廣義線性模型6.在進(jìn)行基因共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)分析時(shí)，計(jì)算基因之間相關(guān)性是基于什么類型的統(tǒng)計(jì)量？A.卡方統(tǒng)計(jì)量B.t統(tǒng)計(jì)量C.相關(guān)系數(shù)（如Pearson或Spearman）D.F統(tǒng)計(jì)量7.對于大規(guī)模基因組學(xué)數(shù)據(jù)集，控制多重測試校正中I型錯(cuò)誤率的標(biāo)準(zhǔn)方法通常是什么？A.Bonferroni校正B.Fisher精確檢驗(yàn)C.TukeyHSD檢驗(yàn)D.ANOVAF檢驗(yàn)8.在系統(tǒng)發(fā)育樹構(gòu)建中，貝葉斯方法與鄰接法（Neighbor-Joining）的主要區(qū)別在于？A.是否考慮進(jìn)化速率B.所使用的距離矩陣計(jì)算方式C.對系統(tǒng)發(fā)育樹的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)搜索策略D.是否考慮基因替換模型9.當(dāng)基因表達(dá)數(shù)據(jù)存在顯著批次效應(yīng)時(shí)，以下哪種方法可以用于去除或減少這種非生物學(xué)變異的影響？A.對數(shù)轉(zhuǎn)換B.數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化（如Z-score標(biāo)準(zhǔn)化）C.模型中加入批次作為協(xié)變量D.重復(fù)測序10.在機(jī)器學(xué)習(xí)算法（如隨機(jī)森林）應(yīng)用于基因組學(xué)特征選擇時(shí)，哪個(gè)指標(biāo)通常用于評估特征的重要性？A.系統(tǒng)發(fā)育距離B.基因本征值（Eigenvalue）C.特征增益（FeatureImportance）D.LOD分?jǐn)?shù)二、簡答題（每題5分，共20分）11.簡述在比較兩組（如疾病組vs健康組）基因表達(dá)水平時(shí)，進(jìn)行假設(shè)檢驗(yàn)（如t檢驗(yàn)或ANOVA）前需要檢查數(shù)據(jù)的哪些統(tǒng)計(jì)假設(shè)？如果不滿足這些假設(shè)，可能采取什么方法？12.在全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）中，什么是連鎖不平衡（LD）？LD校正的目的是什么？常用的方法有哪些？13.什么是生存分析？請列舉至少三種常見的生存分析終點(diǎn)，并簡述其適用場景。14.在進(jìn)行基因組學(xué)數(shù)據(jù)分析時(shí)，什么是多重測試問題？為什么需要對其進(jìn)行校正？請簡要說明Bonferroni校正的基本原理。三、計(jì)算題與分析題（共30分）15.（10分）假設(shè)你比較了處理組（n=10）和對照組（n=10）的基因表達(dá)水平，得到一個(gè)基因表達(dá)差異的t統(tǒng)計(jì)量t=2.5，自由度df=18，對應(yīng)的p值=0.02。同時(shí)，效應(yīng)量（Cohen'sd）為0.8。請解釋這個(gè)t統(tǒng)計(jì)量和p值在基因組學(xué)分析中的含義。如果該基因在基因組中存在一個(gè)連鎖不平衡（LD）塊，包含5個(gè)SNP，你計(jì)劃使用這個(gè)基因的表達(dá)量作為這些SNP的工具標(biāo)記（Tumor-SNPAssociationTest,TSAT）進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析。請簡述TSAT的基本思路，并討論其可能存在的局限性。16.（10分）你獲得了一組來自某物種的10個(gè)樣本的核苷酸序列數(shù)據(jù)。你想構(gòu)建一個(gè)系統(tǒng)發(fā)育樹來推斷這些樣本之間的進(jìn)化關(guān)系。簡要描述你可能會(huì)采取的步驟，包括：a.序列預(yù)處理（如格式轉(zhuǎn)換、質(zhì)量過濾、對齊）。b.選擇合適的進(jìn)化模型（如JTT,GTR）。c.選擇合適的樹構(gòu)建方法（如鄰接法、最大似然法、貝葉斯法），并簡要說明該方法的基本原理。d.如何評估所構(gòu)建樹的可靠性（如自展法Bootstrapping）。17.（10分）假設(shè)你使用某機(jī)器學(xué)習(xí)算法（如隨機(jī)森林）對一批癌癥患者的基因表達(dá)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，目的是尋找與癌癥預(yù)后相關(guān)的基因特征。算法輸出了每個(gè)基因的重要性得分。請解釋什么是特征重要性得分？在實(shí)際應(yīng)用中，你會(huì)如何利用這個(gè)重要性得分進(jìn)行下一步的研究？除了特征重要性，你還可以從隨機(jī)森林模型中獲得哪些其他信息來輔助你的分析？（至少列舉兩點(diǎn)）18.（10分）你收集了一組癌癥患者的隨訪數(shù)據(jù)，記錄了診斷時(shí)間（T）和生存時(shí)間（E），其中部分患者在研究結(jié)束時(shí)仍然存活（刪失數(shù)據(jù)）。你想要分析某個(gè)基因表達(dá)水平與患者總生存期（OS）之間的關(guān)系。a.請問在這種情況下，使用普通線性回歸模型分析基因表達(dá)量（作為連續(xù)變量）與OS（作為連續(xù)變量）的關(guān)系是否合適？為什么？b.如果不合適，請推薦一種或多種合適的生存分析方法，并簡要說明其原理。c.在使用這些生存分析方法時(shí)，如何處理可能存在的協(xié)變量（如年齡、性別、腫瘤分期）？試卷答案一、選擇題1.C2.A3.C4.D5.C6.C7.A8.C9.C10.C二、簡答題11.答：進(jìn)行假設(shè)檢驗(yàn)前通常需要檢查數(shù)據(jù)的正態(tài)性（如Shapiro-Wilk檢驗(yàn)）和方差齊性（如Levene檢驗(yàn)）。如果不滿足正態(tài)性假設(shè)，可采用非參數(shù)檢驗(yàn)（如Mann-WhitneyU檢驗(yàn)或Wilcoxon秩和檢驗(yàn)）或?qū)?shù)據(jù)進(jìn)行轉(zhuǎn)換（如對數(shù)轉(zhuǎn)換）。如果不滿足方差齊性假設(shè)，可采用Welch'st檢驗(yàn)或?qū)?shù)據(jù)進(jìn)行方差齊性轉(zhuǎn)換。12.答：連鎖不平衡（LD）是指在一個(gè)基因組區(qū)域內(nèi)，緊密連鎖的SNP位點(diǎn)之間傾向于一起遺傳的現(xiàn)象，其頻率高于隨機(jī)預(yù)期的程度。LD校正的目的是消除由LD引起的SNP之間相關(guān)性對關(guān)聯(lián)分析結(jié)果的影響，避免將真實(shí)的效應(yīng)變異錯(cuò)誤地歸因于某個(gè)SNP，從而提高關(guān)聯(lián)分析的準(zhǔn)確性和統(tǒng)計(jì)功效。常用方法包括：基于參考面板的Imputation（加權(quán)平均）、基于個(gè)體基因型的LDclumping（將高度相關(guān)的SNP聚類）。13.答：生存分析是研究事件發(fā)生時(shí)間（如死亡時(shí)間、疾病復(fù)發(fā)時(shí)間）數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)方法。常見的生存分析終點(diǎn)包括：總體生存期（OS，從診斷到死亡的時(shí)間）、無病生存期（DFS，從診斷到疾病復(fù)發(fā)或死亡的時(shí)間）、無進(jìn)展生存期（PFS，從診斷到疾病進(jìn)展的時(shí)間）。這些終點(diǎn)適用于研究治療干預(yù)、危險(xiǎn)因素與生存時(shí)間之間關(guān)系的問題。14.答：多重測試問題是指在同時(shí)進(jìn)行大量假設(shè)檢驗(yàn)時(shí)，即使所有原假設(shè)都為真，由于隨機(jī)性，也可能會(huì)錯(cuò)誤地拒絕一些原假設(shè)（即犯I型錯(cuò)誤）。需要對其進(jìn)行校正是為了控制家族誤差率（Family-wiseErrorRate,FWER）或假發(fā)現(xiàn)率（FalseDiscoveryRate,FDR），確保結(jié)果的可靠性，避免將偶然的、無生物學(xué)意義的結(jié)果誤認(rèn)為重要發(fā)現(xiàn)。Bonferroni校正的基本原理是將顯著性水平α除以檢驗(yàn)的總數(shù)量m，得到每個(gè)檢驗(yàn)的修正顯著性水平α/m，只有當(dāng)p值小于α/m時(shí)才認(rèn)為檢驗(yàn)結(jié)果是顯著的。三、計(jì)算題與分析題15.答：t統(tǒng)計(jì)量t=2.5，自由度df=18，p值=0.02，表示在處理組和對照組之間，至少有一個(gè)基因的表達(dá)水平存在統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的差異（p<0.05）。效應(yīng)量Cohen'sd=0.8，表示兩組基因表達(dá)水平的平均差異程度較大（根據(jù)Cohen's標(biāo)準(zhǔn)，屬于中等效應(yīng)量）。t統(tǒng)計(jì)量衡量了基因表達(dá)差異相對于變異的大小，p值衡量了觀察到的差異在統(tǒng)計(jì)上有多偶然。TSAT的基本思路是：選擇一個(gè)或多個(gè)與目標(biāo)基因表達(dá)量高度相關(guān)的SNP（工具標(biāo)記），利用這些SNP的遺傳變異來估計(jì)目標(biāo)基因的遺傳效應(yīng)。其局限性包括：工具標(biāo)記與目標(biāo)基因表達(dá)量之間的相關(guān)性可能不是完美的；連鎖不平衡結(jié)構(gòu)可能在不同群體中存在差異，影響估計(jì)的準(zhǔn)確性；可能存在反式效應(yīng)（基因型對表達(dá)量的影響）或順式效應(yīng)（SNP自身位置對表達(dá)量的影響）的混淆。16.答：a.序列預(yù)處理：將序列數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換為標(biāo)準(zhǔn)格式（如FASTA），進(jìn)行質(zhì)量過濾（去除低質(zhì)量堿基），使用ClustalW或MAFFT等軟件進(jìn)行多序列對齊。b.選擇進(jìn)化模型：根據(jù)序列類型和物種進(jìn)化速率選擇合適的模型，如對于蛋白質(zhì)序列常用JTT（日旦模型）或GTR（général時(shí)間置換模型），對于核苷酸序列常用JTT、HKY或GTR。c.選擇樹構(gòu)建方法：常用方法有鄰接法（Neighbor-Joining）、最大似然法（MaximumLikelihood,ML）和貝葉斯法（BayesianInference）。最大似然法通過尋找能使觀測數(shù)據(jù)概率最大的進(jìn)化樹拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)和參數(shù)組合來構(gòu)建樹，其原理是基于似然函數(shù)。貝葉斯法通過使用先驗(yàn)概率和觀測數(shù)據(jù)計(jì)算后驗(yàn)概率分布來推斷樹的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)。d.評估樹的可靠性：使用自展法（Bootstrap），通過重復(fù)有放回地抽樣原始序列數(shù)據(jù)構(gòu)建多個(gè)樹的集合，然后計(jì)算每個(gè)節(jié)點(diǎn)的自展支持率（BootstrapSupportValue），通常以百分比表示，值越高表示該節(jié)點(diǎn)的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)越穩(wěn)定、可靠性越高。17.答：特征重要性得分是機(jī)器學(xué)習(xí)模型（如隨機(jī)森林）用來衡量數(shù)據(jù)集中各個(gè)特征（如基因）對預(yù)測目標(biāo)變量（如癌癥預(yù)后）貢獻(xiàn)大小的指標(biāo)。通常，得分較高的特征被認(rèn)為是更重要的預(yù)測因子。利用這個(gè)重要性得分，可以進(jìn)行下一步研究：識別出最重要的幾個(gè)基因，重點(diǎn)關(guān)注這些基因的生物學(xué)功能，驗(yàn)證其與癌癥預(yù)后的關(guān)系，或?qū)⑺鼈冏鳛闈撛诘纳飿?biāo)志物。除了特征重要性，還可以從隨機(jī)森林模型中獲得：特征之間的相關(guān)性信息（可以通過檢查單個(gè)特征對的影響來推斷）；模型的預(yù)測性能（如準(zhǔn)確率、AUC）；對數(shù)據(jù)的內(nèi)部結(jié)構(gòu)理解（如部分依賴圖）。18.答：a.不合適。普通線性回歸模型假設(shè)因變量（OS）是連續(xù)的，且殘差呈正態(tài)分布。但在生存分析中，生存時(shí)間通常受到刪失數(shù)據(jù)的限制，且生存時(shí)間數(shù)據(jù)常具有偏態(tài)分布，不滿足線性回歸的基本假設(shè)。b.合適的生存分析方法包括：Kaplan-Meier生存曲線估計(jì)和生存分布的假設(shè)檢驗(yàn)（用于比較不同組）；Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型（用于分析多個(gè)協(xié)變量對生存風(fēng)險(xiǎn)的影響，是最常用