2025年大學《應用化學》專業(yè)題庫——藥物設計與分子模擬技術考試時間：______分鐘總分：______分姓名：______一、選擇題1.在藥物設計中，描述藥物與靶點受體結合位點的形狀和化學環(huán)境特征，通常指的是？A.藥物的構象B.受體的變構位點C.受體的結合口袋D.藥物的電子云分布2.下列哪種分子模擬方法主要關注原子間的相互作用力，適用于預測分子結構、穩(wěn)定性和相對構象？A.分子動力學(MD)B.量子化學(QC)C.虛擬篩選(VS)D.接觸圖分析3.在基于結構的虛擬篩選過程中，將化合物庫中的分子與靶點受體三維結構進行對接，目的是？A.預測化合物的量子化學性質B.評估化合物在生理環(huán)境下的動力學穩(wěn)定性C.找到與受體結合口袋形狀和化學性質最匹配的化合物D.計算化合物與受體的結合自由能4.分子動力學模擬中，系統(tǒng)總能量的主要組成部分通常不包括？A.原子間動能B.原子間勢能C.系統(tǒng)的熵能D.熱力學壓力能5.下列哪項技術通常用于估計藥物分子穿過細胞膜的過程的難易程度？A.分子對接(Docking)B.分子動力學(MD)C.量子化學計算(QC)D.接觸圖分析6.在藥物設計中，描述一個分子與其衍生物結構變化與生物活性之間定量關系的模型，稱為？A.定序關系(QSAR)B.定構關系(CoMFA)C.分子對接(Docking)D.虛擬篩選(VS)7.下列哪種軟件包通常既包含分子模擬模塊，也包含藥物設計模塊？A.GaussianB.MatLabC.Schr?dingerD.Origin8.分子模擬中，模擬體系達到平衡狀態(tài)的一個常用指標是？A.動能恒定B.勢能恒定C.溫度恒定D.粒子間距離恒定9.在藥物設計中，識別藥物分子與靶點結合位點關鍵氨基酸殘基的過程，稱為？A.接觸圖分析B.結合位點預測C.虛擬篩選D.分子動力學模擬10.下列哪種方法不適用于預測化合物的結合親和力？A.分子對接結合自由能計算B.分子動力學自由能微擾(FEP)C.量子化學幾何優(yōu)化D.定量構效關系(QSAR)模型二、填空題1.藥物設計中，利用計算方法預測小分子與生物大分子靶點結合位點的形狀和性質，該過程通常稱為________。2.分子動力學模擬中，通過改變系統(tǒng)的溫度和壓力，使系統(tǒng)緩慢達到新的平衡狀態(tài)的過程，稱為________。3.量子化學計算中，描述原子間通過共享電子對形成化學鍵的理論，稱為________。4.藥物設計中，通過分析大量已知活性化合物的結構和性質數(shù)據(jù)，建立數(shù)學模型來預測未知化合物活性的方法，稱為________。5.分子對接中，描述對接后復合物結構合理性的一個重要指標是________。6.在藥物設計中，研究藥物分子構象變化對其生物活性的影響的領域，稱為________。7.識別藥物分子中能夠與靶點受體結合并發(fā)揮藥理作用的區(qū)域，是藥物設計中的________。8.分子模擬中，用于描述原子間相互作用的數(shù)學函數(shù)，稱為________。9.基于結構的虛擬篩選中，將化合物庫中的分子按照與靶點受體結合位點的契合程度進行排序的過程，稱為________。10.藥物設計中，利用計算機模擬技術研究藥物作用機制，如識別結合位點、分析結合過程，稱為________。三、簡答題1.簡述分子對接在藥物設計中的作用。2.簡述分子動力學模擬和量子化學計算在研究藥物分子性質方面的主要區(qū)別。3.簡述虛擬篩選在藥物發(fā)現(xiàn)過程中的主要步驟。4.簡述藥物設計中，構象分析的重要性。四、計算與分析題1.假設進行一個簡單的分子力學能量最小化計算，優(yōu)化一個包含10個原子的分子。計算過程中，勢能曲線的斜率（即力）逐漸減小，最終趨于零。請解釋這一過程的意義。2.假設通過分子對接計算得到兩個候選藥物分子A和B與靶點受體的結合自由能分別為-8.5kcal/mol和-6.0kcal/mol。請分析這兩個數(shù)值的含義，并說明根據(jù)此結果，哪個分子可能具有更強的結合親和力？為什么？五、論述/分析題結合藥物設計與分子模擬技術的相關知識，論述利用計算化學方法優(yōu)化一個潛在藥物分子的設計與研究流程。請描述其中涉及的關鍵步驟、使用的技術方法以及每一步的目的。試卷答案一、選擇題1.C2.A3.C4.C5.A6.A7.C8.C9.B10.C二、填空題1.受體結合位點預測2.梯度下降(或NVT/NPT系統(tǒng)平衡)3.共價鍵4.定量構效關系(QSAR)5.切合度(或DoS)6.構象分析7.定位8.勢函數(shù)9.匹配/排序10.計算化學研究三、簡答題1.簡述分子對接在藥物設計中的作用。解析思路：分子對接利用已知的靶點受體三維結構，將數(shù)據(jù)庫中的化合物分子庫進行虛擬篩選，通過計算化合物與結合口袋的幾何契合度和相互作用能，預測潛在的強結合候選藥物，從而指導實驗合成，降低研發(fā)成本和時間。其作用在于快速評估大量分子的成藥性，縮小候選藥物范圍。2.簡述分子動力學模擬和量子化學計算在研究藥物分子性質方面的主要區(qū)別。解析思路：主要區(qū)別在于模擬尺度和處理方法。分子動力學（MD）是經典力學方法，在原子水平上模擬系統(tǒng)隨時間的演化，適用于研究較大體系（如蛋白質-配體復合物）的動態(tài)行為、相互作用和穩(wěn)定性，但對化學鍵的描述較粗略。量子化學（QC）是建立在量子力學基礎上的方法，精確處理電子結構，能計算化學鍵能、光譜性質、反應機理等，但計算量巨大，通常用于研究較小分子或關鍵化學片段。MD關注動態(tài)和整體，QC關注結構和化學本質。3.簡述虛擬篩選在藥物發(fā)現(xiàn)過程中的主要步驟。解析思路：虛擬篩選主要包括以下步驟：①準備靶點結構（通常是經過精修的受體三維結構）；②準備化合物庫（可以是大規(guī)模的篩選庫或基于已知活性分子的衍生物庫）；③選擇虛擬篩選方法（如基于結構的分子對接、基于性質的QSAR模型）；④執(zhí)行篩選（將化合物庫輸入篩選方法，獲得結合親和力或性質分數(shù)）；⑤結果排序與過濾（根據(jù)分數(shù)排序，去除明顯不合適的分子）；⑥排名靠前的分子進行實驗驗證。核心是利用計算方法高效地從大量化合物中識別出有潛力的候選藥物。4.簡述藥物設計中，構象分析的重要性。解析思路：藥物分子在生理環(huán)境中并非固定不變，而是存在多種可能的構象。構象分析研究藥物分子的柔性、構象變化及其對與靶點結合的影響。其重要性在于：①預測藥物在生理條件下的實際結合形態(tài)；②理解構象變化如何影響生物活性；③解釋實驗觀察到的變構效應；④在分子對接和分子動力學中模擬藥物分子的柔性，提高預測準確性；⑤優(yōu)化藥物分子設計，設計更穩(wěn)定、更有效的藥物實體。四、計算與分析題1.假設進行一個簡單的分子力學能量最小化計算，優(yōu)化一個包含10個原子的分子。計算過程中，勢能曲線的斜率（即力）逐漸減小，最終趨于零。請解釋這一過程的意義。解析思路：在分子力學能量最小化過程中，勢能曲線的斜率代表作用在原子上的合力（即力）。力逐漸減小表示原子間的相互作用（包括排斥和吸引）趨于平衡，原子運動減緩。最終斜率（力）趨于零，意味著所有原子都達到了一個新的平衡位置，原子間的作用力相互抵消，系統(tǒng)的總勢能達到了局部最小值。這個過程的意義在于，通過克服系統(tǒng)中的能量勢壘，將初始構象的分子結構優(yōu)化到一個更穩(wěn)定、能量更低的狀態(tài)，使其更接近熱力學上的平衡構象。2.假設通過分子對接計算得到兩個候選藥物分子A和B與靶點受體的結合自由能分別為-8.5kcal/mol和-6.0kcal/mol。請分析這兩個數(shù)值的含義，并說明根據(jù)此結果，哪個分子可能具有更強的結合親和力？為什么？解析思路：結合自由能(ΔG_bind)是衡量分子與靶點結合緊密程度的物理化學參數(shù)，單位通常為kcal/mol。負值表示結合是放熱過程，絕對值越大，表示結合越穩(wěn)定，親和力越強。數(shù)值-8.5kcal/mol表示分子A與靶點結合釋放的能量比分子B(-6.0kcal/mol)更多，因此分子A與靶點的結合更穩(wěn)定，具有更強的結合親和力。所以，根據(jù)此結果，分子A可能具有更強的結合親和力。這是因為更負的ΔG_bind值通常預示著更強的相互作用和更高的結合效率，從而更可能成為有效的藥物。五、論述/分析題結合藥物設計與分子模擬技術的相關知識，論述利用計算化學方法優(yōu)化一個潛在藥物分子的設計與研究流程。請描述其中涉及的關鍵步驟、使用的技術方法以及每一步的目的。解析思路：利用計算化學方法優(yōu)化潛在藥物分子的設計與研究流程通常包括以下關鍵步驟：1.靶點結構準備與處理：獲取靶點（如蛋白質）的高分辨率三維結構（通常來自X射線晶體學或NMR）。對結構進行精修，如去除水分子、添加氫原子、優(yōu)化側鏈構象等，得到用于模擬的可靠起始模型。目的：獲得準確、可靠的靶點結構是后續(xù)所有計算的基礎。2.虛擬篩選/先導化合物發(fā)現(xiàn)：利用已知的靶點結構，結合分子對接或基于QSAR/構效關系模型的方法，從大型化合物庫中篩選出與靶點結合潛力較高的候選分子（先導化合物）。目的：快速從海量化合物中縮小范圍，高效發(fā)現(xiàn)具有成藥潛力的初始分子。3.結合位點分析與構象模擬：對先導化合物與靶點的結合模式進行詳細分析，可能包括結合口袋的形狀、關鍵氨基酸殘基、結合方式等。利用分子對接或分子動力學模擬研究先導化合物在結合位點內的構象變化。目的：深入理解結合機制，評估結合的合理性，并考慮藥物分子的柔性。4.分子性質計算：對先導化合物或其衍生物進行量子化學計算，預測其關鍵性質，如結合自由能（ΔG_bind）、酸堿度（pKa）、脂水分配系數(shù)（LogP）、代謝穩(wěn)定性、ADME/Tox性質等。目的：評估化合物的成藥性（Drug-likeness），預測其在體內的行為。5.基于知識的藥物設計/分子優(yōu)化：根據(jù)前面的分析結果，結合藥物設計原理（如基于結構的藥物設計、基于片段的藥物設計、構象約束等），對先導化合物進行化學結構修飾或分子改造，設計出一系列衍生物。目的：提高藥物的活性、選擇性、成藥性。6.系列化合物的計算評估與活性預測：對設計出的新化合物系列，重復步驟3和4的計算，評估其與靶點的結合