【摘要】阿爾茨海默病(AD)是一種以進(jìn)行性記憶力減退和認(rèn)知功能障礙為主質(zhì)穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要。小膠質(zhì)細(xì)胞的脂質(zhì)代謝紊亂及其介導(dǎo)的脂滴異常積累在AD中起重要作用。文中綜述了AD中小膠質(zhì)細(xì)胞脂滴代謝的調(diào)控途徑，并探討了其脂代謝的關(guān)鍵分子機(jī)制，并展望了靶向脂質(zhì)代謝干預(yù)AD的潛在治療策略?！娟P(guān)鍵詞】阿爾茨海默??；脂類；小神經(jīng)阿爾茨海默病(Alzheimer'sdisease,AD)是一種以進(jìn)行性記憶力減退和認(rèn)知功能(包括語言、視覺空間和執(zhí)行能力)障礙為特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(centralnervoussystem,CNS)退行性疾病。其典型的神經(jīng)病理學(xué)標(biāo)外β-淀粉樣蛋白(βamyloid,Aβ)斑塊沉積和細(xì)胞內(nèi)tau蛋白過磷酸化聚集形成神經(jīng)原纖維纏結(jié)(neurofibrillary年來針對Aβ和tau蛋白的臨床干預(yù)研究表明，即使成功減少Aβ沉積和NFTs,患者的認(rèn)知功能仍難以顯著改善，提示尚存在更復(fù)雜的機(jī)制參與AD的病程。值得注意的是，早在1907年，AloisAlzheimer就在AD患者腦組織中發(fā)現(xiàn)，除了Aβ斑塊和NFTs外，在Aβ斑塊周圍的小膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)還存在顯著的脂滴(lipiddroplets)累積現(xiàn)象[2]。然而，這一關(guān)鍵病理特征在后續(xù)數(shù)十年間長期被忽和膽固醇酯(cholesterylesters)等中性脂質(zhì)核心形成的動態(tài)細(xì)胞器，在s,FFAs)過載時，細(xì)胞可通過將其酯化為甘油三酯和膽固醇酯并儲存于脂滴來等細(xì)胞損傷[3],并與多種神經(jīng)退行性疾病(包括AD)密切相關(guān)。亂如何通過脂滴異常積累促進(jìn)AD的病理進(jìn)程，并重點分析胞脂質(zhì)代謝的關(guān)鍵分子機(jī)制[如載脂蛋白E(apolipoproteinE,ApoE)、髓系細(xì)胞觸發(fā)受體2(triggeringreceptorexpressedonmyeloidcells-2,TREM2)、CD36等]?；谧钚卵芯孔C據(jù)，提出靶向脂質(zhì)代謝調(diào)控可能成為AD治我們所檢索的數(shù)據(jù)庫為PubMedCentral,檢索所用的關(guān)鍵詞為“((lipidmetabolism)AND(microglia))AND(AD)”,檢索文獻(xiàn)的起止年限為近5年。一、脂滴的代謝調(diào)控機(jī)制脂滴分解代謝的兩大核心機(jī)制(圖1),加上脂滴代謝產(chǎn)物的有效外排，可緩解內(nèi)質(zhì)網(wǎng)外排圖1脂滴在細(xì)胞內(nèi)的合成、降解和外排過程(本圖為作者原創(chuàng))。分子伴侶介導(dǎo)的自噬(CMA)通過分子伴侶Hse70(heatshockcognate70)識別脂滴外殼蛋白(PLIN)KFERQ基序，靶向溶酶體關(guān)聯(lián)膜蛋白2A(LAMP-2A)促進(jìn)PLIN降解。PLIN被清除后，脂滴啟動兩種脂溶機(jī)制：脂解和脂噬。在脂解過程中，脂滴招募脂肪甘油三酯脂肪酶(ATGL)、激素敏感性脂肪酶(HSL)、單?；视椭久?MAGL)連續(xù)水解甘油三酯為甘油和游離脂肪酸；在脂噬過程中，根據(jù)有無自噬體的形成分為巨脂噬和微脂噬。在巨脂噬中，脂滴通過與自噬標(biāo)志蛋白LC3(microtubule-associatedproteinIA/1B-lightchain3)的相互作用被自噬體吞噬，隨后與溶酶體融合并被其內(nèi)的酸性脂肪酶所降解。而在微脂噬中，溶酶體通過自身膜內(nèi)陷直接吞噬并降解脂滴。最后，溶酶體通過與細(xì)胞膜的融合外排脂噬產(chǎn)物游離脂肪酸，該過程依賴溶酶體鈣離子通道蛋白粘脂蛋白1的表達(dá)Figure1Synthesis,degradationandcellulareffuxof(一)分子伴侶介導(dǎo)的自噬(chaperone-mediatedautophagy,CMA)介導(dǎo)的PLIN降解脂滴表面的PLIN不僅能夠維持脂滴結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性，而且在脂滴代謝調(diào)控中發(fā)N2和PLIN3作為CMA的底物，其含有的KFERQ基序可被CMA伴侶蛋白70000熱休克蛋白8(heatshock70000protein8,HSPA8)/Hsc70(heatshockcoTGL)和自噬相關(guān)蛋白(比如Beclin1、ATG5)向脂滴的募集[4]。(二)脂解酶(hormonesensitivelipase,HSL)和單酰基甘油脂肪酶依次將二?；视?三)脂噬最適pH值為5.0。目前研究發(fā)現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)存在兩種溶酶體介導(dǎo)的脂噬途徑：巨脂募集主要通過以下2種分子途徑實現(xiàn)：泛素化依賴途徑和泛素化非依賴途徑。編碼的p62蛋白作為多功能泛素化結(jié)合的接頭分子，可與脂滴相關(guān)蛋白(包括PLIN1、PLIN2、胞質(zhì)磷脂酶A2α)發(fā)生共定位[5-7]。此外，脂滴降解小分子SB2301可誘導(dǎo)PCYT2(phosphatecytidylyltransferase2)蛋白向脂滴表面轉(zhuǎn)位，通過改變脂滴膜磷脂組成進(jìn)而促進(jìn)脂滴表面泛素化[8]。在泛素化非依賴途徑中，胞質(zhì)脂肪酶(包括PNPLA2/ATGL、LIPE/HSL)通過其LIR(LC3-interactingregion)基序與自噬標(biāo)志蛋白LC3(microtubule自噬體表面[9]。另外，Ⅲ類磷脂酰肌醇-3激酶復(fù)合體核心組分自噬相關(guān)蛋白(autophagyrelated,ATG)14抗體也能靶向脂滴并通過LIR基序與ATG8siRNA敲除巨脂噬關(guān)鍵因子(Rab7、Rab10)和脂質(zhì)轉(zhuǎn)運蛋白(Atg2a、Vps13c)未顯著改變[10]。此外，活細(xì)胞激光共聚焦和電鏡觀察發(fā)現(xiàn)，脂滴并未被典型噬[10]。這些發(fā)現(xiàn)表明微自噬作為一種獨立于經(jīng)典脂噬的脂滴降解途徑的存(四)脂解產(chǎn)物的細(xì)胞外排機(jī)制PLIN被清除后，脂滴通過脂解和脂噬途徑進(jìn)一步降解為FFAs,但由于過多的FFAs具有較強(qiáng)的脂毒性，細(xì)胞通常將其外排而非直接轉(zhuǎn)運至線粒體或內(nèi)再利用。Cui等[11]發(fā)現(xiàn)溶酶體膜與質(zhì)膜融合是脂解或脂噬產(chǎn)物FFAs的主要le-associatedmembraneprotein7)和syntaxin4介導(dǎo)的胞吐作用[12]和ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運蛋白家族A蛋白亞家族(ATP-bindingcassettesubfamilyA,ABCA)受體[13]介導(dǎo)的過氧化物脂質(zhì)釋放也是促進(jìn)脂質(zhì)外排的重要機(jī)制。AD作為老年癡呆最常見的類型，其典型臨床特征表現(xiàn)為進(jìn)行性記憶障礙、結(jié)構(gòu)異常，包括胞外Aβ斑塊沉積，胞內(nèi)tau蛋白異常聚集，以及海馬和新皮質(zhì)等關(guān)鍵腦區(qū)顯著的神經(jīng)元丟失和突觸損傷。除上述經(jīng)典病理特征外，AD氧化應(yīng)激等引起的代謝異常微環(huán)境[14]。揮至關(guān)重要的作用。AD患者的下丘腦區(qū)域ω-3脂肪酸水平顯著降低，而w-6脂肪酸和FFAs含量明顯增加[15]。鑒于w-3脂肪酸具有抗炎作用，而w-6度吻合。此外，臨床研究顯示AD患者外周血和腦組織中的膽固醇、膽固醇酯總量均顯著高于健康對照，且與疾病嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[15]。以上研究表明AD在AD早期，活化的小膠質(zhì)細(xì)胞通過向病灶部位遷移、吞噬Aβ斑塊以及分泌膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子和腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子等機(jī)制促進(jìn)神經(jīng)元修復(fù)[16],并改善模型動物的認(rèn)知功能。然而，在持續(xù)Aβ刺激下，小膠質(zhì)細(xì)胞過度β清除效率降低、促炎因子分泌增加等功能紊亂[17]。這種功能失調(diào)不僅加劇研究顯示小膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)脂滴負(fù)荷與Aβ沉積脂代謝異?？赡軈⑴c調(diào)控AD病理發(fā)展[18]。因此，深入探究小膠質(zhì)細(xì)胞脂代謝調(diào)控機(jī)制，有望為AD治療提供新的干預(yù)靶點。和NFTs積聚的神經(jīng)元周圍有大量疾病相關(guān)小膠質(zhì)細(xì)胞(disease-associatedmicroglia,DAM),這類細(xì)胞典型特征之一是脂質(zhì)代謝相關(guān)的基因表達(dá)上調(diào)，而監(jiān)視相關(guān)基因的表達(dá)下調(diào)[20],并且研究還發(fā)現(xiàn)Aβ斑塊周圍的ApoE4+小膠質(zhì)細(xì)胞中長鏈脂酰輔酶A合成酶1和PLIN表達(dá)顯著上調(diào)[21]。表達(dá)ApoE4的神經(jīng)元會促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞向DAM轉(zhuǎn)變，并且與tau病理和下丘腦變性呈正相關(guān)[22]。人和小鼠實驗研究表明，ApoE4可導(dǎo)致腦中小膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)新生膽固醇的合成和運輸障礙，這可能與溶酶體功能障礙和內(nèi)體-溶酶體活性受損有關(guān)[23]。ApoE4+小鼠N9小膠質(zhì)細(xì)胞表現(xiàn)出對Aβ42的吞噬功能受損和遷移功能障[24]。與ApoE4-APP/PS1小鼠相比，選擇性清除APP/PA1小鼠的Apo導(dǎo)致Aβ斑塊沉積明顯減少[25]。有研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，ApoE4+小膠質(zhì)細(xì)胞對Aβ的作用可能與ApoE4-整合素β8-轉(zhuǎn)化生長因子β信號通路[26]和血管細(xì)胞黏附分子1-ApoE通路有關(guān)[27]。除了對Aβ斑塊清除功能的障礙，ApoE-依賴性溶酶體缺陷還使小膠質(zhì)細(xì)胞清除tau蛋白的效率降低[23],隨后病理性tau蛋白在小膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)聚集并通過外泌體轉(zhuǎn)移釋放，從而放8]。這些研究充分表明，ApoE4介導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞脂質(zhì)代謝與AD病理發(fā)生密切除能力，從而在AD病理進(jìn)程中發(fā)揮保護(hù)作用。然而，研究發(fā)現(xiàn)TREM2中的R47H編碼突變可使晚發(fā)型AD的患病風(fēng)險顯著增加2~4倍[29]。分子機(jī)制研究結(jié)果髓磷脂碎片積累、脂滴形成減少，并引發(fā)溶酶體功能缺陷和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激[30]。質(zhì)細(xì)胞對Aβ結(jié)合、內(nèi)化和降解作用[31]。而且，TREM2缺陷會顯著損害小膠質(zhì)細(xì)胞對Aβ的清除作用，導(dǎo)致AD模型小鼠腦內(nèi)Aβ斑塊沉積增加和營養(yǎng)不良性神經(jīng)突數(shù)量增多[32],而提高TREM2水平則可減少Aβ斑塊面積并改善AD小鼠認(rèn)知功能[33]。這些研究提示，TREM2缺陷或突變可能通亂小膠質(zhì)細(xì)胞脂質(zhì)代謝紊亂和損害Aβ降解功能)促進(jìn)AD發(fā)展。盡管TREM2的保護(hù)作用已獲得廣泛共識，但需要指出的是，以往研究多聚焦于AD中晚期動物[34]。此外，在AD晚期，雖然TREM2缺陷導(dǎo)致Aβ清除障礙，但可選擇性地CD36作為B類清道夫受體，在小膠質(zhì)細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞等多種細(xì)氧化應(yīng)激、腦血管炎癥、神經(jīng)元損傷等一系列病理反應(yīng)外[35],還可通過調(diào)控脂質(zhì)代謝參與AD的進(jìn)程，其調(diào)控作用高度依賴于細(xì)胞膜上的脂筏微結(jié)構(gòu)域。研進(jìn)而激活PPARγ信號通路，促進(jìn)FFAs的攝取和儲存，同時抑制脂解過程，促使小膠質(zhì)細(xì)胞向脂滴積累型表型轉(zhuǎn)化[36]。這種脂質(zhì)超載的小膠質(zhì)細(xì)胞由于脂代謝紊亂和線粒體功能受損，可進(jìn)一步加劇Aβ沉積和tau蛋白的異常磷酸化。這(四)其他除了上述分子機(jī)制外，AD中小膠質(zhì)細(xì)胞的脂質(zhì)代謝調(diào)控網(wǎng)絡(luò)還涉及其他多個關(guān)鍵分子機(jī)制。ABCA1和ABCA7通過介導(dǎo)脂質(zhì)(特別是膽固醇和磷脂)向載脂蛋白(以ApoE為主)的裝載過程，促進(jìn)脂質(zhì)外排。而ABCA1和ABCA7的功能缺失突變會同時破壞小膠質(zhì)細(xì)胞脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)和Aβ清除能力，顯著增加AD的發(fā)病風(fēng)險[37]。磷脂翻轉(zhuǎn)酶ATP11B的缺陷會導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞和AD模型小鼠腦內(nèi)出現(xiàn)理、減輕炎性反應(yīng)，并顯著緩解認(rèn)知功能障礙[38]。叉頭框蛋白03(forkheadbox03,FOX03)缺陷導(dǎo)致5xFAD轉(zhuǎn)基因小鼠脂代謝水平改變、突觸丟失以及小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞對鄰近Aβ斑塊反應(yīng)障礙，而過相反的結(jié)果[39]。此外，TRPV1-PKM2-SREBP1信號軸被證實是小膠質(zhì)細(xì)胞脂質(zhì)代謝調(diào)控的關(guān)鍵分子[40],也可能在AD病理進(jìn)程中發(fā)揮重要的調(diào)控作用。在炎癥與代謝的交互調(diào)控方面，由DAM標(biāo)志基因Ch25h編碼的膽固醇25-羥化酶催化產(chǎn)生的25-羥基膽固醇，可通過增強(qiáng)促炎信號通路加劇tau蛋白病理介導(dǎo)的神經(jīng)退行性病變[41]。同時，遺傳因素或藥物干預(yù)對小膠質(zhì)細(xì)胞膜蛋白M的疾病易感性[42]。綜上所述，這些研究結(jié)果共同揭示了AD進(jìn)程中小膠質(zhì)細(xì)及其在AD病理進(jìn)展中的動態(tài)變化規(guī)律，仍需通過多組學(xué)整合分析等手段進(jìn)行深基于脂質(zhì)代謝與AD病理生理之間的復(fù)雜關(guān)聯(lián)機(jī)制，近年來靶向脂質(zhì)代謝的AD治療策略受到廣泛關(guān)注。目前主要研究方向包括：激活脂質(zhì)敏感核受體(視步進(jìn)展。一項針對90例輕度認(rèn)知障礙患者的Ⅱ期臨床試驗正在評估羥丙基-β-環(huán)糊精(一種膽固醇隔離劑)的耐受性和安全性。臨床前研究證實該藥物可通過上調(diào)膽固醇轉(zhuǎn)運相關(guān)基因表達(dá)，顯著抑制Aβ聚集、減少營養(yǎng)不良性神經(jīng)突的數(shù)量，并改善AD模型小鼠的學(xué)習(xí)記憶能力[43]。另一項創(chuàng)新性治療策略LX10E4的毒性作用。目前該治療正在進(jìn)行開放標(biāo)簽的I/Ⅱ期臨床試驗，入組15例ApoE4純合子的輕度認(rèn)知障礙或輕中度AD癡呆患者，將通過為期1年的隨訪評估其安全性和確定最大耐受劑量[43]。這些臨床試驗的推進(jìn)標(biāo)志著AD治療正在從傳統(tǒng)的Aβ靶向策略向多靶點、代謝調(diào)控方向拓展。括Aβ斑塊吞噬清除能力下降、內(nèi)化tau蛋白處理效率降低以及對神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)活[1]LengF,EdisonP.NeuroinflammationAlzheimerdisease:wheredowegofrom[2]MarschallingerJ,IramT,Zlatingmicrogliarepresentadysfunctionalandintheagingbrain[J].NatNeurosci,2020,23(2):194-208.DOI:10.1038/s41593-019-0566-1.[3]RalhanI,ChangCL,Lippincott-Schwartznthenervoussystem[J].JCellBiol,2021,220(7[4]KaushikS,CuervoAM.DegradationoflipiddropleCellBiol,2015,17(6):759-770.DOI:10.1038/ncb31[5]JuL,HanJ,Zhangersanautophagy-lysosomalrespionofperilipin1[J].CellDeath[6]LamT,HarmanceyR,VasquezH,etlipidaccumulationbylipophagyandap62-mediatedpathway[J].CellDeathDiscov,2016,2:16061.DOI:10.1038/cddiscovery.2016.61.gofPFKFB3withanovelglycolyticinhibigyandchemosen144(1):178-189.DOI:10.1002[8]JungJ,ParkJ,KimM,etal.SB2301-mediatedperturbatranecompositioninlipiddropletsindtsubiquitination[J].CommunBiol,2023,6(1):300.DOI:10.1038/s42003tophagyoflipiddropletsinhepatocytes[J].ProcNatlAcadSA,2020,117(51):32443-32452.DOI:10.1073/pnas.2011442117.[10]Martinez-Lopeziposetissueandliver[11]CuiW,SathyanarayanA,Lopresttophagy,2021,17(3):690-705.DOI:10.1080/15548627.2020.1728097.[12]RalhanI,ChangJ,MoultonMJ,etal.Autolysosomalexocytosisoflipidsprotectneuronsfromferroptosis[J].Je202207130.DOI:10.1083/jcb.202207130.lipiddropletformationisalteredbylossssociatedgenes[J].ProcNatlAcadSciUSA,[14]YinF.Lipidmetabolismandnce,mechanisticlinkandtherapeuticpromise[J].FE1420-1453.DOI:10.11[15]MarinR,Fabelorationsinaged-associatedneuropathologies[J].CurrAlzheime016,13(9):973-984.DOI:10.2174/1567205013666160314150017.[16]ImaiF,SuzukiH,OdaJ,etal.Neuroprusmicrogliainglobalbrainisch2007,27(3):488-500.DOI:10.1038/sj.jcbfm.9600362.[17]LiuY,ZhangJ,ZhaoY,etal.MechanotransductionogliaandimpairsphagocytosisinstiSci(Weinh),2025(2025-05-23)[2025-06-29].https:vs.202503389.DOI:10.1002/advs.202503389publishedonlineaheadofprint..[18]WuX,MillerJA,LeeBTK,etanhancesbetaamyloidphagocytosisinandel[J].SciAdv,2025,11(6):eadq6038.DOI:10.1126/sciadv.adq6038.[19]FarrerLA,CupplesLA,HainesJL,etal.Effectsofage,sex,andethnicityontheassociationbetweenapollzheimerdisease.Ameta-analysis.APOEandAlzheimerDiseaseMetaAnalysisConsortium[J].JAMA,1997,278(16):1349-1356.biolDis,2022,164:105615.DOI:10.1016/j.nbd.2022.105615.ginglipiddropletsinAlzheimer'sdiseas4,628(8006):154-161.DOI:10.1038/s41586-024-07185-7.[22]KoutsodendrisN,BlumenfeldJ,AgrawalA,etal.NeuronalAPOE4removalprotectsagainsttau-meyelindeficits[J].NatAging,2023,3(3):275-296.DOI:10.1038/s43587-[23]FoteGM,GellerNR,EfstatsomaldegradationandinternalizationofapolipoproteinErequiretophagyproteins[J].JCellSci,2022,135(2):jcs258687.DOI:10.1242/jcs.258687.[24]MuthC,HartmannA,Sepulveda-FallaD,etal.Phagocytosisptoticcellsisspecificallyupregulatedinainvitro[J].FrontCellNeurosci,20[25]BlumenfeldJ,Yip0,KimPOE4inAlzheimerdisease[J].NatRevNeurosci,2024,25(2):91-110.D0I:10.1038/s41583-023-00776-9.[26]YinZ,RosenzweigN,KleemannKL,etlialresponseinAlzheieckpoints[J].NatImmunol,2023,24(11):1839-1853.DOI:10.1038/s41590[27]LauSF,WuW,WongHY,etal.TheVCAM1-ApoEpatoglialchemotaxisanatAging,2023,3(10):1219-1236.DOI:10.1038/s43587-023-00491-1.[28]ClaytonK,DelpechJC,HerronS,etninahumanizedAPPmousemodel[J].MolNeurodegener,2021,16(1):18.DOI:10.1186/s13024-021-00440-9.[29]ClaesC,DanhashEP,HasselmannJ,etal.Plaque-associatenmicrogliaaccumulatelipiddropletsinachr′sdisease[J].MolNeurodegener,2021,16(1):50.DOI:10.1186/s13024[30]AndreoneBJ,iatedPLCgamma2isaandtheinflammatoryresponse20,23(8):927-938.DOI:10.1038/s41593-020-0650-6.underlyingthepathogenesisofAlzheimer'sdisease[J].MolNeurodegener,2020,15(1):40.DOI:10.1186/s13024-020-00391-7.[32]YuanP,CondelloC,KeeneCD,etaeandhumansimpairsthemicrogliabarrierfunctiosedamyloidcompaction2(1):252-264.DOI:10.1016/j.neuron.2016.09.016.[33]LeeCYD,DaggettA,GuX,etal.ElevagramsmicrogliaresponsivityandamelioratespathologicalphenotypesinAlzheimer'sdiseasemodels[J].Neuron,2018,97(5):1032-1048e1035.DOI:10.1016/j.neuron.2018.02.002.offunctionmutation[J].ActaNeuropathol,2023,145(6):749-772.DOI:anoverviewofmolecularmechanismsandtherapeutic