[19]中華人民共和國(guó)國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局[12]發(fā)明專(zhuān)利申請(qǐng)公布說(shuō)明書(shū)[21]申請(qǐng)?zhí)?00710166654.1A61K31/495(2006.01)A61K31/137(2006.01)A61K9/14(2006.01)A61K47/38(2006.01)A61P11/02(2006.01)A61P37/08(2006.01)[43]公開(kāi)日2009年2月4日[11]公開(kāi)號(hào)CN101357130A[74]專(zhuān)利代理機(jī)構(gòu)北京三友知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理含鹽酸假麻黃堿及鹽酸希提瑞立的口服微粒本發(fā)明是關(guān)于一種含鹽酸假麻黃堿及鹽酸希提瑞立的口服微粒，其主要在粒徑為25-40目的核心物外包覆由鹽酸假麻黃堿、粘合劑、潤(rùn)滑劑及純水/醇類(lèi)混合的涂覆溶液涂覆得到的鹽酸假麻黃堿層，并在鹽酸假麻黃堿層外以控釋膜層包覆，最后再于控釋膜層外包覆由鹽酸希提瑞立、粘合劑、潤(rùn)滑劑立層；據(jù)此，利用將鹽酸假麻黃堿及鹽酸希提瑞立分散于數(shù)百顆的微粒中，且通過(guò)控釋膜層控制溶解速度，使經(jīng)前述組成的微粒具有吸收快、藥效反應(yīng)200710166654.121、一種含鹽酸假麻黃堿及鹽酸希提瑞立的口服微粒，其至少包含可控(a)核心物，粒徑為25-40目；(b)鹽酸假麻黃堿層，由鹽酸假麻黃堿、粘合劑、潤(rùn)滑劑及純水/醇類(lèi)(c)控釋膜層，其基質(zhì)選自甲基丙烯酸酯所述膜衣部則由鹽酸希提瑞立層構(gòu)成，其包覆在控釋膜層外側(cè)，該鹽酸希提瑞立層由含非鎮(zhèn)靜功效的抗組織胺鹽酸希提瑞立、粘合劑、潤(rùn)滑劑2、如權(quán)利要求1所述含鹽酸假麻黃堿及鹽酸希提瑞立的口服微粒，其中，所述核心物為糖蕊，該糖蕊包含65-95%重量的蔗糖，其余為藥物惰性3、如權(quán)利要求1所述含鹽酸假麻黃堿及鹽酸希提瑞立的口服微粒，其4、如權(quán)利要求3所述含鹽酸假麻黃堿及鹽酸希提瑞立的口服微粒，其5、如權(quán)利要求1所述含鹽酸假麻黃堿及鹽酸希提瑞立的口服微粒，其6、如權(quán)利要求1所述含鹽酸假麻黃堿及鹽酸希提瑞立的口服微粒，其中，由鹽酸假麻黃堿、粘合劑、潤(rùn)滑劑及純水/醇200710166654.1權(quán)利要求書(shū)第2/3頁(yè)3鹽酸假麻黃堿、粘合劑和潤(rùn)滑劑的固體含量在該涂覆溶液中的范圍自10至30%重量。7、如權(quán)利要求6所述含鹽酸假麻黃堿及鹽酸希提瑞立的口服微粒，其中，涂覆溶液中鹽酸假麻黃堿、粘合劑和潤(rùn)滑劑的固體含量為20%。8、如權(quán)利要求1所述含鹽酸假麻黃堿及鹽酸希提瑞立的口服微粒，其9、如權(quán)利要求1所述含鹽酸假麻黃堿及鹽酸希提瑞立的口服微粒，其中，粘合劑以羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素10、如權(quán)利要求1所述含鹽酸假麻黃堿及鹽酸希提瑞立的口服微粒，其中，形成控釋膜層的涂覆溶液是以40-60%的甲基丙烯酸酯及5-10%的滑石粉加入35-50%純水中稀釋而成。11、如權(quán)利要求10所述含鹽酸假麻黃堿及鹽酸希提瑞立的口服微粒，其中，形成控釋膜層的涂覆溶液的組分為50%的甲基丙烯酸酯、7%的滑石粉及43%的純水。12、如權(quán)利要求1所述含鹽酸假麻黃堿及鹽酸希提瑞立的口服微粒，其中，形成膜衣部的鹽酸希提瑞立層中，鹽酸希提瑞立、粘合劑和潤(rùn)滑劑的含量比例分別為20-40%的鹽酸希提瑞立、8-20%的粘合劑和30-60%的潤(rùn)13、如權(quán)利要求1所述含鹽酸假麻黃堿及鹽酸希提瑞立的口服微粒，其中，形成鹽酸希提瑞立層的涂覆溶液中，純水/醇類(lèi)的重量比例范圍為14、如權(quán)利要求13所述含鹽酸假麻黃堿及鹽酸希提瑞立的口服微粒，200710166654.1權(quán)利要求書(shū)第3/3頁(yè)415、如權(quán)利要求1所述含鹽酸假麻黃堿及鹽酸希提瑞立的口服微粒，其中，由鹽酸希提瑞立、粘合劑、潤(rùn)滑劑及純水/醇類(lèi)混合形成的涂覆溶液中，鹽酸希提瑞立、粘合劑及潤(rùn)滑劑的固體含量在涂覆溶液中的重量比范圍為15至35%。16、如權(quán)利要求15所述含鹽酸假麻黃堿及鹽酸希提瑞立的口服微粒，其中，在所述涂覆溶液中，鹽酸希提瑞立、粘合劑及潤(rùn)滑劑的固體含量為17、如權(quán)利要求1所述含鹽酸假麻黃堿及鹽酸希提瑞立的口服微粒，其中，該微粒被填充于動(dòng)物性膠囊或植物性膠囊中形成膠囊劑，每個(gè)膠囊劑中包含的活性成分為鹽酸假麻黃堿120mg和鹽酸希提瑞立5mg。18、如權(quán)利要求1所述含鹽酸假麻黃堿及鹽酸希提瑞立的口服微粒，其中，核心物占整個(gè)口服微粒的重量比為17-27%,鹽酸假麻黃堿層占整個(gè)口服微粒的重量比為40-65%,控釋膜層占整個(gè)口服微粒的重量比為15-30%,膜衣部占整個(gè)口服微粒的重量比為3-8%。19、如權(quán)利要求18所述含鹽酸假麻黃堿及鹽酸希提瑞立的口服微粒，其中，核心物占整個(gè)口服微粒的重量比為20%,鹽酸假麻黃堿層占整個(gè)口服微粒的重量比為54%,控釋膜層占整個(gè)口服微粒的重量比為26%,膜衣部占整個(gè)口服微粒的重量比為4.5%。200710166654.15含鹽酸假麻黃堿及鹽酸希提瑞立的口服微粒技術(shù)領(lǐng)域本發(fā)明是關(guān)于一種含鹽酸假麻黃堿及鹽酸希提瑞立的口服微粒，該微粒是將鹽酸假麻黃堿及鹽酸希提瑞立分散于數(shù)百顆的微粒中，且通過(guò)控釋膜層控制鹽酸假麻黃堿溶解速度，使其具有吸收和藥效反應(yīng)快，穩(wěn)定且延背景技術(shù)含鹽酸假麻黃堿(PseudoephedrineHC1)及鹽酸希提瑞立(Cetirizine的口服藥劑常被用來(lái)治療有關(guān)季節(jié)型及長(zhǎng)年型過(guò)敏性鼻炎的相關(guān)病癥，包括鼻粘膜充血、打噴嚏、流鼻水，鼻腔和眼睛搔癢；目前市面上所見(jiàn)的含鹽酸假麻黃堿及鹽酸希提瑞立的口服藥劑是以錠劑的方式使用，如CIRRUS?,其主要是在鹽酸假麻黃堿層之外披覆薄薄的一層鹽酸希提瑞立層，由于此錠劑為達(dá)其治療的效果，必須含有相當(dāng)?shù)柠}酸假麻黃堿及鹽酸希提瑞立的劑量，因此以其所制成的錠劑均呈相當(dāng)程度的體積大小。服用該含鹽酸假麻黃堿及鹽酸希提瑞立的口服錠劑時(shí)，因該錠劑為單顆且具相當(dāng)程度的體積大小，其與胃中酸液的作用面積僅為其表面積，相當(dāng)有限，因此人體較不易吸收，同時(shí)藥效反應(yīng)的速度亦相對(duì)緩慢；除此之外，該錠劑單純由鹽酸假麻黃堿層及其外部所披覆的鹽酸希提瑞立層組成，且因鹽酸希提瑞立具親水性，所以當(dāng)患者服下此藥劑之后，該鹽酸希提瑞立幾乎已經(jīng)被完全溶解，只剩下鹽酸假麻黃堿直接與胃中酸液作用，其并無(wú)可控制鹽酸假麻黃堿溶解速度的機(jī)制，因此在該單顆錠劑中的鹽酸假麻黃堿溶解完畢后，便不再產(chǎn)生藥效，造成該錠劑藥效產(chǎn)生的時(shí)效過(guò)短，且無(wú)法持續(xù)穩(wěn)定釋放藥性，以致影響錠劑用于治療上述各項(xiàng)相關(guān)病癥的療效。200710166654.1說(shuō)明書(shū)第2/11頁(yè)6發(fā)明內(nèi)容本案發(fā)明人即是鑒于上述現(xiàn)有含鹽酸假麻黃堿及鹽酸希提瑞立的口服錠劑的缺失之處，而本著求好精神及專(zhuān)業(yè)知識(shí)的輔助，并在多方巧思與試驗(yàn)后，而研發(fā)出本發(fā)明。本發(fā)明所欲解決的主要技術(shù)問(wèn)題是提供一種含鹽酸假麻黃堿及鹽酸希提瑞立的口服微粒，鹽酸假麻黃堿及鹽酸希提瑞立是被分散于數(shù)百顆微粒中，且通過(guò)控釋膜層控制鹽酸假麻黃堿溶解速度，使該微粒具有吸收和藥效反應(yīng)快及穩(wěn)定且延長(zhǎng)藥性釋出時(shí)間的效果。本發(fā)明的含鹽酸假麻黃堿及鹽酸希提瑞立的口服微粒為達(dá)到上述目的及功效，是由以下的技術(shù)所實(shí)現(xiàn)：該微粒主要包含：粒徑為25-40目的核心物；于核心物外包覆由鹽酸假麻黃堿、粘合劑、潤(rùn)滑劑及純水/醇類(lèi)混合形成的涂覆液涂覆得到的鹽酸假麻黃堿層；并在鹽酸假麻黃堿層外以控釋膜層包覆；再于控釋膜層外包覆由鹽酸希提瑞立、粘合劑、潤(rùn)滑劑及純水/醇類(lèi)混合成的涂覆溶液涂覆而形成的鹽酸希提瑞立層。即，本發(fā)明提供了一種含鹽酸假麻黃堿及鹽酸希提瑞立的口服微粒，其至少包含可控制并釋出鹽酸假麻黃堿的內(nèi)層核心部及外層膜衣部；該可控制并釋出鹽酸假麻黃堿的內(nèi)層核心部由以下成分構(gòu)成：(a)核心物，粒徑為25-40目；(b)鹽酸假麻黃堿層，由鹽酸假麻黃堿、粘合劑、潤(rùn)滑劑及純水/醇類(lèi)混合形成的涂覆溶液涂覆得到；(c)控釋膜層，其基質(zhì)選自甲基丙烯酸酯和乙基纖維素之一，并混合滑石粉和純水而成的涂覆液涂覆而得到；所述膜衣部則由鹽酸希提瑞立層構(gòu)成，其包覆在控釋膜層外側(cè)，該鹽酸希提瑞立層由含非鎮(zhèn)靜功效的抗組織胺鹽酸希提瑞立、粘合劑、潤(rùn)滑劑及純水/醇類(lèi)混合形成的涂覆溶液涂覆而成。200710166654.1說(shuō)明書(shū)第3/11頁(yè)7本發(fā)明進(jìn)一步將該微粒設(shè)計(jì)成不同的劑型，適當(dāng)?shù)膭┬蜑閷?shù)百顆由上述成分組成的微粒填充于動(dòng)物性膠囊或植物性膠囊中形成膠囊劑，最佳實(shí)施例使每個(gè)膠囊劑中可包含的活性成分為鹽酸假麻黃堿120mg和鹽酸希提瑞立5mg。其中：上述的核心物選用的材料為糖蕊；該糖蕊包含65-95%重量的蔗糖，其余為藥物惰性或中性的淀粉。其中：上述的鹽酸假麻黃堿層是令適當(dāng)含量的鹽酸假麻黃堿、粘合劑和潤(rùn)滑劑溶解于由純水及醇類(lèi)(純水/醇類(lèi))的混合物組成的適當(dāng)溶劑系統(tǒng)形成藥物涂覆溶液，并包覆于核心物外制成的，且涂覆溶液中純水/醇類(lèi)的比例范圍為80/20(重量比)至20/80(重量比),特別是50/50(重量比);鹽酸假麻黃堿、粘合劑和潤(rùn)滑劑在藥物涂覆溶液中達(dá)到的固體含量范圍為10至30%(重量比),以20%較佳；另，前述醇類(lèi)以乙醇為最佳。其中：上述用于形成控釋膜層的涂覆溶液是以甲基丙烯酸脂及滑石粉加入純水中稀釋而成。其中：上述的鹽酸希提瑞立層是令適當(dāng)含量的鹽酸希提瑞立、粘合劑和潤(rùn)滑劑溶解于由純水及醇類(lèi)(純水/醇類(lèi))的混合物組成的適當(dāng)溶劑系統(tǒng)中形成藥物涂覆溶液涂覆制成的，且涂覆溶液中純水/醇類(lèi)的比例范圍為80/20(重量比)至20/80(重量比),特別是50/50(重量比);鹽酸希提瑞立、粘合劑和潤(rùn)滑劑在藥物涂覆溶液中達(dá)到的固體含量范圍為15至35%(重量比),以27%較佳；另，前述醇類(lèi)以乙醇為最佳。附圖說(shuō)明圖1是服用本發(fā)明的微粒(HirosS.R.MCap)與現(xiàn)有錠劑(CIRRUS③的受試者血液中鹽酸希提瑞立濃度的平均值的曲線(xiàn)圖。圖2是服用本發(fā)明的微粒(HirosS.R.MCap)與現(xiàn)有錠劑(CIRRUS?)的受試者血液中鹽酸假麻黃堿濃度的平均值的曲線(xiàn)圖。200710166654.1說(shuō)明書(shū)第4/11頁(yè)8為令本發(fā)明所運(yùn)用的技術(shù)內(nèi)容、發(fā)明目的及其達(dá)成的功效有更完整且本發(fā)明的含鹽酸假麻黃堿及鹽酸希提瑞立的口服微粒包含：可控制并該可控制并釋出鹽酸假麻黃堿的內(nèi)層核心部為以下成分由內(nèi)向外逐層(a)核心物，粒徑為25-40目；(b)鹽酸假麻黃堿層，由鹽酸假麻黃堿、粘合劑、潤(rùn)滑劑及純水/醇類(lèi)(c)控釋膜層，由基質(zhì)以甲基丙烯酸脂或乙基纖維素為主，并混合滑石而該膜衣部則由鹽酸希提瑞立層構(gòu)成，并包覆在控釋膜層外側(cè)，該鹽酸希提瑞立層由含非鎮(zhèn)靜功效的抗組織胺鹽酸希提瑞立、粘合劑、潤(rùn)滑劑(a)核心物，其占整個(gè)口服微粒的重量比為17-27%,且最佳為20%,該核心物的直徑為25-40目，并以糖蕊為主要成分，該糖蕊包含65-95%(重(b)鹽酸假麻黃堿層，其占整個(gè)口服微粒的重量比為40-65%,且最佳為54%,是令適當(dāng)含量的鹽酸假麻黃堿、粘合劑和潤(rùn)滑劑溶解于由純水及醇類(lèi)的混合物組成的適當(dāng)溶劑系統(tǒng)形成藥物涂覆溶液而實(shí)現(xiàn)，其中純水/醇類(lèi)的比例范圍為80/20(重量比)至20/80(重量比),特別是50/50(重量比),前述醇類(lèi)以乙醇為最佳；鹽酸假麻黃堿、粘合劑和潤(rùn)滑劑在藥物涂覆溶液中的固體含量范圍為10至30%(重量比),以20%較佳；且潤(rùn)滑劑以滑石粉和200710166654.1說(shuō)明書(shū)第5/11頁(yè)9硬脂酸中至少一種為主，粘合劑則以羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素和(c)控釋膜層，其占整個(gè)口服微粒的重量比為15-30%,且最佳為26%,得到該控釋膜層的涂覆溶液是以40-60%的甲基丙烯酸脂及5-10%的滑石粉加入35-50%純水中稀釋而成，其中甲基丙烯酸脂、滑石粉及純水間的最佳比例分別為50%的甲基丙烯酸脂、7%的滑石粉及43%的純水?！ひ虏?，其占整個(gè)口服微粒的重量比為3-8%,且最佳為4.5%,由鹽酸希提瑞立層構(gòu)成，其形成是通過(guò)令適當(dāng)含量的鹽酸希提瑞立、粘合劑和潤(rùn)滑劑溶解于由純水及醇類(lèi)的混合物組成的適當(dāng)溶劑系統(tǒng)形成的藥物涂覆溶液；形成的鹽酸希提瑞立層中，上述鹽酸希提瑞立、粘合劑和潤(rùn)滑劑的含量比例分別為20-40%的鹽酸希提瑞立，8-20%的粘合劑，30-60%的潤(rùn)50/50(重量比),前述醇類(lèi)以乙醇為最佳；其中，鹽酸希提瑞立、粘合劑及潤(rùn)滑劑在藥物涂覆溶液中的固體含量范圍為15至35%(重量比),以27%較該微?？稍O(shè)計(jì)成不同的劑型，適當(dāng)?shù)膭┬蜑閷?shù)百顆由上述成分組成微粒填充于動(dòng)物性膠囊或植物性膠囊中的膠囊劑型，最佳實(shí)施例是使每個(gè)膠囊劑中包含鹽酸假麻黃堿120mg、鹽酸希提瑞立5mg的活性成分。對(duì)25-40目核心部的藥物涂覆處理可以方便地在配備了一個(gè)回轉(zhuǎn)盤(pán)的操作中，噴射速率應(yīng)當(dāng)小心地調(diào)整，噴射速率太慢會(huì)造成部分藥物涂覆溶液干掉而導(dǎo)致產(chǎn)物的損失，噴射速率太快會(huì)造成過(guò)濕而結(jié)成塊狀物。出現(xiàn)塊狀物是最嚴(yán)重的問(wèn)題，最初可使用較低的噴射速率，待涂覆過(guò)程進(jìn)行至微粒增長(zhǎng)到較大后再提高噴射速率。流體空氣體積可通過(guò)操作儀器的排氣汽門(mén)而控制，并且以能使微粒得到最佳循環(huán)的方式作為掌握標(biāo)準(zhǔn)。因?yàn)榭諝怏w積太低將會(huì)造成珠狀物的流200710166654.1說(shuō)明書(shū)第6/11頁(yè)量不足，太高的空氣體積將會(huì)因?yàn)閮x器產(chǎn)生的逆向氣流而防礙微粒的循環(huán)。在此過(guò)程中最佳條件可通過(guò)打開(kāi)排氣汽門(mén)約最大值的50%,再隨涂覆過(guò)程的進(jìn)行而逐漸增加開(kāi)口至約最大值的60%而得到。涂覆處理過(guò)程導(dǎo)入空氣溫度范圍自40℃至約50℃,而旋轉(zhuǎn)盤(pán)轉(zhuǎn)速約60-100rpm條件下可被良好地操作。應(yīng)用涂覆層后可能需要進(jìn)一步的干燥步驟，在噴射已經(jīng)完成后，操作參數(shù)設(shè)定的儀器約20至30分鐘能夠容易地除去過(guò)多的殘余溶劑。實(shí)施例一(a)鹽酸假麻黃堿層涂覆溶液取一適當(dāng)容器加入純水(250kg)及乙醇(250kg)以攪拌機(jī)持續(xù)攪拌，并加(b)控釋涂覆層溶液取一適當(dāng)容器加入純水(60kg),以攪拌機(jī)持續(xù)攪拌，并加入滑石粉(12.4kg),攪拌分散均勻后過(guò)篩100mesh篩網(wǎng)備用；再取一適當(dāng)容器加入甲均勻，最后過(guò)篩100mesh篩網(wǎng)備用。(c)鹽酸希提瑞立涂覆溶液取一適當(dāng)容器加入純水(15.4kg)及乙醇(15.4kg)以攪拌機(jī)持續(xù)加入羥丙基甲基纖維素(1540g),攪拌至完全溶解后再加入鹽酸希提瑞立(3850g)及滑石粉(6160g),最后過(guò)篩100mesh篩網(wǎng)備用。(d)內(nèi)層載藥操作(鹽酸假麻黃堿層)采用一個(gè)配備了直徑1m的回轉(zhuǎn)盤(pán)的旋轉(zhuǎn)式噴霧造粒設(shè)備，將25-30目設(shè)定進(jìn)口風(fēng)溫度45℃-55℃,進(jìn)口風(fēng)量為每分鐘30-35立方米，排氣風(fēng)量為每分鐘35-38立方米，回轉(zhuǎn)盤(pán)轉(zhuǎn)速每分鐘60-80轉(zhuǎn)，噴槍壓力5.0-6.0公斤/ 平方厘米，前述(a)的鹽酸假麻黃堿層涂覆溶液的噴量控制由每分鐘500g慢慢增加至每分鐘800g,當(dāng)載藥完成后，以50℃-60℃的干燥空氣干燥20分鐘。(e)控釋膜操作對(duì)于上述干燥完成后的產(chǎn)物，設(shè)定進(jìn)口風(fēng)溫度35℃-40℃,進(jìn)口風(fēng)量及出口風(fēng)量維持不變，回轉(zhuǎn)盤(pán)轉(zhuǎn)速為每分鐘80-90轉(zhuǎn)，噴槍壓力約6.0公斤/平方厘米，前述(b)的控釋涂覆層溶液噴量控制為分鐘500-700g,持續(xù)操作至完成。(f)外層載藥操作(膜衣)對(duì)完成控釋層涂覆后的核心部，設(shè)定進(jìn)口風(fēng)溫度45℃-55℃,進(jìn)口風(fēng)量及出口風(fēng)量維持不變，回轉(zhuǎn)盤(pán)轉(zhuǎn)速每分鐘60-80轉(zhuǎn)，噴槍壓力約5.0公斤/平方厘米，前述(c)的鹽酸希提瑞立涂覆溶液噴量控制為每分鐘600-800g,持續(xù)操作至完成。停止噴霧并將回轉(zhuǎn)盤(pán)轉(zhuǎn)速降至每分鐘30轉(zhuǎn)，進(jìn)口風(fēng)溫度提高至55℃-60℃持續(xù)干燥30分鐘，最后停止加熱，待產(chǎn)品冷卻至室溫(約25℃),以多層元篩篩分機(jī)過(guò)篩，上層為14mesh篩網(wǎng)，下層為30mesh篩網(wǎng)擺動(dòng)過(guò)篩篩分為14mesh以上(不良品),14-30mesh(良品),30mesh以下(不良品),篩后以密閉容器盛裝。(i)膠囊充填將過(guò)篩完成的微粒以全自動(dòng)膠囊充填機(jī)充填于NO.1號(hào)膠囊中，每膠囊含有約334毫克的微粒，相當(dāng)于5毫克鹽酸希提瑞立及120毫克鹽酸假麻黃堿。200710166654.1說(shuō)明書(shū)第8/11頁(yè)實(shí)施例二取一適當(dāng)容器加入乙醇(26250g),維持?jǐn)嚢铏C(jī)攪拌并緩慢加入羥丙基纖滑石粉(7.55kg),以高速粉碎機(jī)粉碎成藥物粉末并分為四等分；稱(chēng)取25-30式造粒包衣機(jī)(CF-1000)中，設(shè)定轉(zhuǎn)速每分鐘120-150轉(zhuǎn)，風(fēng)量1000NL/min-1500NL/min,取一等分粘合劑，設(shè)定每分鐘噴量250g,并慢慢加至300g;緩慢裝載藥物粉末，進(jìn)行載藥操作，至粉末全部加入后卸料，利用干燥箱以50℃干燥4小時(shí)。(b)控釋涂覆層溶液取一適當(dāng)容器加入純水(60kg),以攪拌機(jī)持續(xù)攪拌，并加入滑石粉(12.4kg),攪拌分散均勻后過(guò)篩100mesh篩網(wǎng)備用；再取一適當(dāng)容器加入甲基丙烯酸酯(66kg)以攪拌機(jī)攪拌，再將已完成過(guò)篩的溶液緩慢加入攪拌均勻，最后過(guò)篩100mesh篩網(wǎng)備用。(c)鹽酸希提瑞立涂覆溶液取一適當(dāng)容器加入純水(15.4kg)及乙醇(15.4kg)以攪拌機(jī)持續(xù)加入羥丙基甲基纖維素(1540g),攪拌至完全溶解后再加入鹽酸希提瑞立(3850g石粉(6160g),最后過(guò)篩100mesh篩網(wǎng)備用。使用一個(gè)配備了直徑1m的回轉(zhuǎn)盤(pán)的旋轉(zhuǎn)式噴霧造粒設(shè)備，將干燥完成的圓粒(完成了內(nèi)層載藥)置入該工作狀態(tài)的旋轉(zhuǎn)式噴霧造粒設(shè)備中運(yùn)轉(zhuǎn)，設(shè)定進(jìn)口風(fēng)溫度35℃-40℃,進(jìn)口風(fēng)量每分鐘30-35立方米及出口風(fēng)量每分鐘35-38立方米，回轉(zhuǎn)盤(pán)轉(zhuǎn)速為每分鐘80-90轉(zhuǎn)，噴槍壓力約6.0公斤/平方厘米，控釋涂覆層溶液的噴量為每分鐘500-700g,持續(xù)操作至完成。200710166654.1說(shuō)明書(shū)第9/11頁(yè)控釋層完成后，設(shè)定進(jìn)口風(fēng)溫度45℃-55℃,進(jìn)口風(fēng)量及出口風(fēng)量維持不變，回轉(zhuǎn)盤(pán)轉(zhuǎn)速每分鐘60-80轉(zhuǎn)，噴槍壓力約5.0公斤/平方厘米，鹽酸希提瑞立涂覆溶液的噴量為每分鐘600-800g,持續(xù)操作至完成。(f)最終干燥停止噴霧并將回轉(zhuǎn)盤(pán)轉(zhuǎn)速降至每分鐘30轉(zhuǎn)，進(jìn)口風(fēng)溫度提高至55℃-60℃持續(xù)干燥30分鐘，最后停止加熱，待產(chǎn)品冷卻至室溫(約25℃),以多層元篩篩分機(jī)，上層為14mesh篩網(wǎng)，下層為30mesh篩網(wǎng)擺動(dòng)過(guò)篩篩分為14mesh以上(不良品),14-30mesh(良品),30mesh以下(不良品),(h)膠囊充填將過(guò)篩完成的微粒以全自動(dòng)膠囊充填機(jī)充填于NO.1號(hào)膠囊中，每膠囊含有約334毫克的微粒，相當(dāng)于5毫克鹽酸希提瑞立及120毫克鹽酸假麻由以上具體配方組成的含鹽酸假麻黃堿及鹽酸希提瑞立的微粒，鹽酸希提瑞立溶解度佳