(12)發(fā)明專利地址830046新疆維吾爾自治區(qū)烏魯木齊市勝利路14號(hào)CO7C215/30(2006.01)Co7C213/00(2006.01)JP1981128740A,1981.10.08,說明書第1頁左欄至第2頁左欄、實(shí)施例5.審查員劉彥明權(quán)利要求書1頁說明書4頁(57)摘要本發(fā)明涉及一種采用化學(xué)合成方法生產(chǎn)麻黃素的方法。該工藝以(±)α-甲胺基苯丙酮的鹽21.一種化學(xué)合成麻黃素的方法，其特征在于包括以下步驟：(1)以(±)α-甲胺基苯丙酮的鹽酸鹽為原料，將其溶解于甲醇或乙醇中，加入所需量的羰基還原劑或催化劑硼氫化物，控制反應(yīng)溫度為-10℃~50℃和反應(yīng)時(shí)間為0～6h,待反應(yīng)結(jié)束后，過濾，除去反應(yīng)體系中的不溶物，得到含有(±)麻黃堿和少量(±)偽麻黃堿混合物的溶液；(2)將上述步驟中得到含有(±)麻黃堿和少量(±)偽麻黃堿混合物的溶液進(jìn)行濃縮，除去其中的溶劑，然后在不斷攪拌下加堿，(±)麻黃堿和少量(±)偽麻黃堿混合物從體系(3)將上述步驟中所得到的(±)麻黃堿溶解于無水甲醇、乙醇等有機(jī)溶劑中，加入(±)麻黃堿：手性有機(jī)酸摩爾比為1:0.1～1:2.0的相應(yīng)量的手性有機(jī)酸D-扁桃酸、L-扁桃酸、D-樟腦磺酸、L-酒石酸、D-二甲苯?；剖峄騆-二甲苯?；剖釣椴鸱殖ンw系中的雜質(zhì)，靜置，使其自然冷卻結(jié)晶，得到手性有機(jī)酸和左旋麻黃堿生成的鹽，過濾分離結(jié)晶，用少量溶劑洗滌結(jié)晶或重結(jié)晶處理；(4)將上述步驟中所得到的結(jié)晶加堿游離，靜置使其分層，分離出油相，得到左旋麻黃堿的結(jié)晶；(5)或?qū)⑸鲜霾襟E(3)中所得到的結(jié)晶加堿游離后，以甲苯、二甲苯、乙醚等溶劑進(jìn)行萃取分離，分離出有機(jī)相，蒸去溶劑，或直接往溶劑中加入適量鹽酸酸化，即得左旋鹽酸麻2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所選用的(±)a-甲胺基苯丙酮的鹽酸鹽的原料也能采用先加堿使其游離成(±)a-甲胺基苯丙酮的步驟，再將其溶解在甲醇或無水乙醇中。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述的羰基還原劑或催化劑為硼氫化物，更具體地為硼氫化鈉或硼氫化鉀等。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述的手性有機(jī)酸優(yōu)選的為D-扁桃酸。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于(±)麻黃堿與手性有機(jī)酸的拆分劑的摩爾3一種化學(xué)合成麻黃素的方法技術(shù)領(lǐng)域[0001]本發(fā)明涉及一種采用化學(xué)合成方法生產(chǎn)麻黃素的方法。更具體地，本發(fā)明涉及一種以(±)α-甲胺基苯丙酮的鹽酸鹽為原料，通過采用適當(dāng)?shù)倪€原劑將其還原成(±)麻黃堿和(±)偽麻黃堿的混合物后，分離出其中的(±)麻黃堿，再進(jìn)一步采用手性有機(jī)酸為拆分劑，拆分得到左旋麻黃堿或左旋鹽酸麻黃堿的方法。背景技術(shù)[0002]麻黃素是從麻黃草中提取的麻黃堿、偽麻黃堿和甲基麻黃堿等主要生物堿的總稱，是鹽酸麻黃堿、鹽酸偽麻黃堿和鹽酸甲基麻黃堿3個(gè)藥物的簡稱，一般常用的麻黃堿系指左旋麻黃堿，它與右旋的偽麻黃堿互為異構(gòu)體，天然的中藥麻黃植物中以左旋麻黃堿和右旋偽麻黃堿兩種為主。左旋麻黃堿具有興奮中樞神經(jīng)、升高血壓、擴(kuò)大支氣管、收縮鼻粘膜及止咳作用，也有散瞳作用，臨床上常用于預(yù)防支氣管哮喘發(fā)作和緩解輕度哮喘發(fā)作，蛛網(wǎng)膜下腔麻醉或硬膜外麻醉引起的低血壓及慢性低血壓癥，并用于治療各種原因引起的鼻粘膜充血、腫脹引起的鼻塞等。右旋偽麻黃堿有松馳支氣管平滑肌、收縮血管作用，可用于支氣管哮喘、過敏性鼻炎、鼻竇炎引起的鼻充血癥狀等。由于具有較好的收縮鼻粘膜血管作用，臨床中常和其他藥物配伍制成復(fù)方制劑用于改善感冒癥狀，如新康泰克、白加黑、日夜百服嚀等數(shù)十種常用感冒、止咳平喘藥中都含有麻黃堿的成分，應(yīng)用極為廣泛。[0003]中國是世界受荒漠化危害最為嚴(yán)重的國家，荒漠化已經(jīng)給許多地區(qū)的生態(tài)環(huán)境、物麻黃由于其神奇的藥用價(jià)值而遭到了毀滅性的采挖，在我國北方內(nèi)蒙古、甘肅、寧夏、青海、新疆等地大面積分布的野生麻黃植物資源頻臨枯竭，盡管各級(jí)政府和科研人員為了保護(hù)環(huán)境、保護(hù)草場(chǎng)、保護(hù)荒漠植被以及保護(hù)和發(fā)展我國的醫(yī)藥工業(yè)，投入了大量的研究力量從人工栽培、組織培養(yǎng)、轉(zhuǎn)基因工程技術(shù)等多方面開發(fā)和發(fā)展麻黃資源，但由于人工種植的麻黃草無論從種植成本上還是從麻黃堿的含量上來看都遠(yuǎn)不及野生麻黃草，因此采用植物提取的方法生產(chǎn)麻黃堿的方法面臨著越來越多的困難。由于天然麻黃素(從天然藥物麻黃草中提取的)和合成麻黃素從藥效看沒有區(qū)別，人們正在利用各種不同的方法如組織培養(yǎng)、化學(xué)合成、半合成、轉(zhuǎn)基因微生物發(fā)酵等方法開發(fā)研究生產(chǎn)麻黃堿的新途徑?；瘜W(xué)合成法生產(chǎn)麻黃堿有多種途徑可以選擇，從上世界20年代起，就有很多科研人員從事過這方面的研究，也取得了很大的突破?？傮w上看，研究較多的主要有三種工藝，從合成原料的選擇上可簡單地將其分為苯丙稀、苯丙酮和丙醛法等。目前，能夠生產(chǎn)合成麻黃素的全世界只有德國、印度和中國等三個(gè)國家，中國也只有兩家企業(yè)可以生產(chǎn)該產(chǎn)品，但均存在生產(chǎn)工藝復(fù)發(fā)明內(nèi)容[0004]本發(fā)明為了解決現(xiàn)有技術(shù)采用化學(xué)合成方法生產(chǎn)麻黃素的工藝中存在的生產(chǎn)工藝復(fù)雜、生產(chǎn)周期長、使用化學(xué)試劑，特別是有機(jī)溶劑的數(shù)量和種類較多，環(huán)境污染嚴(yán)重的4缺點(diǎn)，提供一種以(±)α-甲胺基苯丙酮的鹽酸鹽為原料，通過控制反應(yīng)溫度而達(dá)到選擇性還原的目的，反應(yīng)收率高，原料未經(jīng)游離處理，明顯地減少了前處理過程的損失；整個(gè)反應(yīng)過程工藝路線簡單，所需設(shè)備投資小，可結(jié)合麻黃素廠現(xiàn)有設(shè)備實(shí)現(xiàn)新工藝的生產(chǎn)，有明顯的競(jìng)爭優(yōu)勢(shì)；合成反應(yīng)中所使用的有機(jī)溶劑無論從數(shù)量上還是種類上均較少，且基本未使用對(duì)環(huán)境污染嚴(yán)重的有機(jī)溶劑，生產(chǎn)過程中的廢液排放數(shù)量極少，大多數(shù)都可循環(huán)使用。本發(fā)明中所采用的有機(jī)酸拆分劑在拆分后可通過簡單的蒸餾濃縮、用去離子水重結(jié)晶的辦[0005]本發(fā)明的技術(shù)解決方案是，一種利用(±)α-甲胺基苯丙酮的鹽酸鹽為原料，在經(jīng)過或不經(jīng)過加堿游離成(±)a-甲胺基苯丙酮的條件下，將其溶解有機(jī)溶劑中(如甲醇、乙醇或其它可溶解的有機(jī)溶劑),加入所需量的羰基還原劑或催化劑(如硼氫化物、四氫鋁鋰、異丙醇鋁等),控制相應(yīng)的反應(yīng)溫度和反應(yīng)時(shí)間，待反應(yīng)結(jié)束后，過濾，除去反應(yīng)體系中的不溶物，得到(±)麻黃堿和少量(±)偽麻黃堿混合物的溶液；濃縮，以除去其中的溶劑，然后在不斷攪拌下加入堿溶液(如NaOH、KOH溶液等),(±)麻黃堿和(±)偽麻黃堿混合物從體系中游離析出，冷卻后過濾得(±)麻黃堿和少量的(±)偽麻黃堿，用去離子水洗滌，得到(±)麻黃堿；將(±)麻黃堿溶解于無水甲醇、乙醇等有機(jī)溶劑中，加入一定量的手性扁桃酸、樟腦磺酸、酒石酸、二甲苯?；剖岬仁中杂袡C(jī)酸(如D-扁桃酸、L-扁桃酸、D-樟腦磺酸、L-酒石酸、L-二甲苯?；剖岷虳-二甲苯?；剖岬?為拆分劑，加熱使其完全溶解于溶劑中，待溶液清亮透明后，停止加熱，如有不溶物，需趁熱過濾以除分離所得到的結(jié)晶，用少量溶劑洗滌結(jié)晶，如所得結(jié)晶純度不夠，可另用適量溶劑重結(jié)晶處取分離，分離出有機(jī)相，蒸去溶劑，或直接往溶劑中加入適量鹽酸酸化，即得左旋鹽酸麻黃堿的結(jié)晶，過濾，濾液可適量蒸發(fā)掉部分溶劑后再進(jìn)一步冷卻結(jié)晶，得到左旋鹽酸麻黃堿結(jié)[0006]為達(dá)到上述目的，本發(fā)明是采用如下技術(shù)方案予以實(shí)現(xiàn)的：[0007]一種化學(xué)合成麻黃素的方法，包括如下流程：[0008](1)以(±)α-甲胺基苯丙酮的鹽酸鹽為原料，在經(jīng)過或不經(jīng)過加堿游離成(±)α-甲胺基苯丙酮的步驟后，將其溶解于有機(jī)溶劑中(如甲醇、乙醇或其它可溶解的有機(jī)溶劑),加入所需量的羰基還原劑或催化劑(如硼氫化物、四氫鋁鋰、異丙醇鋁等),控制相應(yīng)的反應(yīng)溫度和反應(yīng)時(shí)間，待反應(yīng)結(jié)束后，過濾，除去反應(yīng)體系中的不溶物，得到(±)麻黃堿和少量(±)偽麻黃堿混合物的溶液；[0009](2)將上述步驟中得到(±)麻黃堿和(±)偽麻黃堿混合物的溶液進(jìn)行濃縮以除去其中的溶劑，然后在不斷攪拌下加堿游離，游離出體系中的(±)麻黃堿和少量(±)偽麻[0010](3)將上述步驟中所得到的(±)麻黃堿溶解于無水甲醇、乙醇等有機(jī)溶劑中，加入一定量的手性扁桃酸、樟腦磺酸、酒石酸、二甲苯?；剖岬仁中杂袡C(jī)酸為拆分劑，加熱使其完全溶解于溶劑中，待溶液清亮透明后，停止加熱，如有不溶物，需趁熱過濾以除去體系中的雜質(zhì)，靜置，使其自然冷卻結(jié)晶，得到手性有機(jī)酸和左旋麻黃堿生成的鹽；[0011](4)將上述步驟中所得到的結(jié)晶過濾分離，用少量溶劑洗滌結(jié)晶，如所得結(jié)晶純度5不夠，可另用適量溶劑重結(jié)晶處理；[0012](5)將上述步驟中所得到的結(jié)晶加堿游離，靜置使其分層或以甲苯、二甲苯、乙醚等溶劑進(jìn)行萃取分離，分離出有機(jī)相，水相留待下一步處理，有機(jī)相蒸去溶劑，或直接往溶劑中加入適量鹽酸酸化，即得左旋鹽酸麻黃堿的結(jié)晶，過濾，濾液可適量蒸發(fā)掉部分溶劑后再進(jìn)一步冷卻結(jié)晶，得到左旋鹽酸麻黃堿結(jié)晶，結(jié)晶物的處理方法同上，濾液回收；[0013]本發(fā)明所選用的原料為(±)α-甲胺基苯丙酮的鹽酸鹽，該原料可直接溶解于反應(yīng)溶劑中，也可將其溶解于一定濃度的堿溶液中使其游離成(±)α-甲胺基苯丙酮后，分離掉其中的水層后，再將其溶解于相應(yīng)的反應(yīng)溶劑中，其優(yōu)選的反應(yīng)溶劑為無水甲醇或無水乙醇等。[0014]本發(fā)明所選用的羰基還原劑優(yōu)選的為硼氫化物，更具體地為硼氫化鈉或硼氫化鉀等；反應(yīng)溫度為-10～50℃,更優(yōu)選的為0～25℃;反應(yīng)時(shí)間為0～6h,更優(yōu)選的所述的反應(yīng)時(shí)間為1～2h。[0015]本發(fā)明所得到的還原產(chǎn)物為(±)麻黃堿和(±)偽麻黃堿的混合物。在優(yōu)化的反應(yīng)條件下，(±)麻黃堿的含量明顯高于(±)偽麻黃堿的含量，(±)麻黃堿占混合物總量的85%以上。[0016]本發(fā)明所選用的手性有機(jī)酸拆分劑為能和麻黃堿中的一個(gè)對(duì)映體結(jié)合生成麻黃堿與手性有機(jī)酸的鹽，或能和麻黃堿的兩個(gè)對(duì)映體均能生成麻黃堿與手性有機(jī)酸的鹽，但其中一個(gè)對(duì)映體在所選用的溶劑中溶解度較小而先行析出，另一個(gè)對(duì)映體則留在溶劑中而?；剖峄騆-二甲苯酰基酒石酸等，最好選用D-扁桃酸為拆分劑，這樣使左旋麻黃堿和D-扁桃酸所形成的鹽首先結(jié)晶析出，并且所得到的結(jié)晶光學(xué)純度高。[0017]本發(fā)明所選用的麻黃堿與手性有機(jī)酸拆分劑在一定的摩爾比下能實(shí)現(xiàn)不對(duì)成拆分，且拆分產(chǎn)物的光學(xué)純度很高，一般控制(±)麻黃堿與手性有機(jī)酸的拆分劑的摩爾比為1:0.1～1:2.0,更優(yōu)化的為1:0.25～1:0.6。[0018]本發(fā)明所得到的產(chǎn)品具有與天然麻黃草中提取制備出的左旋麻黃堿或左旋鹽酸麻黃堿相同的化學(xué)性質(zhì)和功效，同時(shí)具有生產(chǎn)工藝簡單，使用方便，工藝操作難度小，步驟少、所使用有毒有害有機(jī)溶劑很少或基本不使用有毒有害有機(jī)溶劑的優(yōu)點(diǎn)，更適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。具體實(shí)施方式[0019]下面采用具體實(shí)施例的方式具體地解釋本發(fā)明，但本發(fā)明不局限于實(shí)施例。[0020]實(shí)施例1:[0021]將α-甲胺基苯丙酮鹽酸鹽10g溶于40-50mL甲醇(含量99%以上)中，攪拌下加入5.5gNaBH?,還原劑硼氫化鈉可于15-30min時(shí)間內(nèi)緩慢加入，以控制反應(yīng)體系溫度不高于30℃為宜，加完后繼續(xù)攪拌下反應(yīng)30min,反應(yīng)結(jié)束后，減壓蒸餾回收甲醇，濃縮物加得(±)麻黃堿和(±)偽麻黃堿的混合物共計(jì)7.5g,以α-甲胺基苯丙酮計(jì)算反應(yīng)收率為93.8%,經(jīng)液相色譜分析其中(±)麻黃堿與(±)偽麻黃堿之比為93.5:6.5。[0022]實(shí)施例2:6[0023]將α-甲胺基苯丙酮鹽酸鹽20g溶于100mL無水乙醇中，攪拌下加入KBH2g,還原調(diào)溶液pH值大于11,麻黃堿游離后沉淀析出，過濾，蒸空黃堿的混合物共計(jì)15.3,以α-甲胺基苯丙酮計(jì)算反應(yīng)收率為95.6%,經(jīng)液相色譜分析其中(±)麻黃堿與(±)偽麻黃堿之比為97.1:2.9。[0024]實(shí)施例3:[0025]將α-甲胺基苯丙酮鹽酸鹽100g溶于300mL甲醇(含量99%以上)中，攪拌下(±)麻黃堿和(±)偽麻黃堿的混合物共計(jì)76.8g,以α-甲胺基苯丙酮計(jì)算反應(yīng)收率為96.0%,經(jīng)液相色譜分析其中(±)麻黃堿與(±)偽麻黃堿之比為94.7:5.3。[0026]實(shí)施例4:[0027]20g(±