免疫耐受

(immunologicaltolerance)

1概述免疫耐受（immunologicaltolerance）指抗原誘導(dǎo)特異性淋巴細(xì)胞失活或死亡，導(dǎo)致機(jī)體不能對(duì)該抗原產(chǎn)生應(yīng)答的現(xiàn)象。免疫耐受與免疫缺陷、免疫抑制的區(qū)別耐受原：引起免疫耐受的抗原

自身耐受（selftolerance）免疫耐受

誘導(dǎo)性耐受（inducedtolerance）2免疫耐受機(jī)制中樞耐受：T、B細(xì)胞在胸腺和骨髓內(nèi)發(fā)育過(guò)程中，大部分自身反應(yīng)性T、B細(xì)胞在陰性選擇階段時(shí)被刪除，產(chǎn)生中樞性耐受。中樞性耐受的破壞可導(dǎo)致自身免疫病。3基礎(chǔ)是Burnet的克隆選擇理論，其主要內(nèi)容之一是：免疫系統(tǒng)在其發(fā)育早期或胚胎發(fā)育階段接受抗原刺激，其并非如成熟免疫系統(tǒng)那樣發(fā)生相關(guān)克隆增生，而是相關(guān)克隆被禁閉，再無(wú)通常的免疫應(yīng)答效應(yīng)，稱(chēng)克隆排除（clonaldeletion）。在胚胎發(fā)育階段，免疫系統(tǒng)主要接受自身抗原刺激，導(dǎo)致自身反應(yīng)性淋巴細(xì)胞克隆在早期即被淘汰，故發(fā)育成熟的免疫系統(tǒng)不會(huì)對(duì)自身抗原產(chǎn)生應(yīng)答，但卻仍保留對(duì)異物抗原的應(yīng)答能力4？T和B細(xì)胞中樞耐受機(jī)制5外周耐受：中樞性免疫耐受是不完全的。在中樞免疫器官中未被刪除的自身反應(yīng)性T、B細(xì)胞進(jìn)入外周后受到外周耐受的制約。6

誘導(dǎo)T細(xì)胞和B細(xì)胞耐受的差異T細(xì)胞B細(xì)胞耐受形成(高劑量TD抗原)較易較難耐受誘導(dǎo)期較短（1~2天）較長(zhǎng)（約70天）耐受維持時(shí)間較長(zhǎng)（數(shù)月）較短（數(shù)周）所需抗原量較少（低帶耐受）很大（高帶耐受）誘導(dǎo)抗原種類(lèi)TD抗原、不加佐劑的可溶性蛋白抗原TD和TI抗原、某些多聚體克隆排除發(fā)生部位胸腺可能在骨髓、外周7克隆無(wú)能(clonalanergy)

組織細(xì)胞不表達(dá)協(xié)同刺激分子，自身抗原特異性T細(xì)胞在識(shí)別抗原時(shí)由于缺乏第二信號(hào)而不能充分活化，呈克隆無(wú)能狀態(tài)。識(shí)別自身抗原的B細(xì)胞缺乏Th細(xì)胞輔助時(shí)，因不能獲得必需的第二信號(hào)和細(xì)胞因子而呈免疫無(wú)能狀態(tài)。8只有共刺激信號(hào)TCR共刺激

分子只有特異性信號(hào)T細(xì)胞無(wú)反應(yīng)T細(xì)胞無(wú)能9免疫忽視(immunologicalignorance)

自身反應(yīng)性淋巴細(xì)胞不能接觸到（免疫豁免部位）自身抗原，處于免疫忽視狀態(tài)。免疫抑制細(xì)胞的作用：Ts細(xì)胞通過(guò)產(chǎn)生轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子TGF-

抑制Th和CTL功能。10免疫豁免：腦、眼前房等部位的抗原因雙重機(jī)制而處于免疫耐受狀態(tài)生理屏障：阻止免疫豁免部位內(nèi)的抗原進(jìn)入淋巴和血液循環(huán)，阻止免疫細(xì)胞進(jìn)入豁免部位。免疫豁免部位內(nèi)的組織通過(guò)分泌TGF-

、IL-4、IL-10等細(xì)胞因子和表達(dá)FasL，抑制Th1類(lèi)細(xì)胞功能11免疫耐受的形成及表現(xiàn)胚胎期及新生期接觸抗原所致的免疫耐受后天接觸抗原導(dǎo)致的免疫耐受12A系A(chǔ)系

CBA

A系

CBA新生期成年期移植CBA小鼠皮膚移植Balb/c

小鼠皮膚

新生期接觸抗原導(dǎo)致的特異性免疫耐受13三、誘導(dǎo)性免疫耐受形成的條件1.抗原因素抗原類(lèi)型:聚合的蛋白易被APC加工而激發(fā)正免疫應(yīng)答，可溶性單體易誘導(dǎo)免疫耐受?？乖瓌┝?抗原劑量過(guò)高(高帶耐受)和過(guò)低（地帶耐受）均會(huì)導(dǎo)致耐受。抗原決定簇的特點(diǎn):抗原中的某些決定基能活化Ts，導(dǎo)致免疫耐受?？乖庖咄緩?口服途徑易致耐受14高帶與低帶耐受15

低帶與高帶耐受的主要特征低帶耐受高帶耐受參與細(xì)胞TT，B產(chǎn)生速度快慢持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)短抗原種類(lèi)TD抗原任何抗原16三、誘導(dǎo)性免疫耐受形成的條件2.機(jī)體因素物種：通常家兔、猴及有蹄類(lèi)動(dòng)物一般在胚胎期才能建立免疫耐受性，而小鼠、大鼠即使在出生后也能誘發(fā)產(chǎn)生耐受。即使同一種屬動(dòng)物的不同品系，其誘發(fā)耐受的難易程度也各異。免疫系統(tǒng)狀態(tài)：胚胎期>新生期>成年期免疫機(jī)制措施的應(yīng)用17四、研究免疫耐受的意義及應(yīng)用1.理論方面的意義2.臨床治療方面的意義和應(yīng)用治療自身免疫病防止器官移植后的排斥反應(yīng)腫瘤治療18具體應(yīng)用建立免疫耐受打破免疫耐受19建立免疫耐受口服免疫原建立全身免疫耐受：口服免疫原可導(dǎo)致局部腸道粘膜特異性免疫的同時(shí)抑制全身免疫應(yīng)答。適用于自身免疫病的治療。靜脈注射抗原建立全身免疫耐受：器官移植前注射供體血細(xì)胞能建立特異性免疫耐受，延長(zhǎng)移植物的存活。移植同種異型骨髓和胚胎胸腺，建立或恢復(fù)免疫耐受：適用于同種異型器官移植和自身免疫病20脫敏治療：通過(guò)小量多次注射特異性變應(yīng)原用于I型超敏反應(yīng)的治療。防止感染：可減少自身免疫病的發(fā)生或使之緩解。

誘導(dǎo)抗獨(dú)特型T細(xì)胞以抑制效應(yīng)T細(xì)胞對(duì)自身組織的攻擊：適用于Th1介導(dǎo)的自身免疫病。自身抗原拮抗劑：抑制抗原肽誘導(dǎo)免疫應(yīng)答21打破免疫耐受免疫原和免疫應(yīng)答分子用于腫瘤治療：包括腫瘤肽疫苗、共刺激信號(hào)分子基因治療。細(xì)胞因子及細(xì)胞因子抗體：IFN-

、IL-12和GM-CSF等細(xì)胞因子能分別促進(jìn)APC遞呈抗原、誘導(dǎo)Th1產(chǎn)生、促進(jìn)CTL功能，可用于腫瘤治療。多重抗感染措施防止病原體產(chǎn)生抗原及抗分子：用于易突變病毒，例如，HIV和HCV的治療22向腫瘤細(xì)胞導(dǎo)入B7基因使CTL獲得第二信號(hào)CTL被有效激活后行使殺傷功能23

免疫調(diào)節(jié)

(regulationofimmuneresponse)

24免疫調(diào)節(jié)：指抗原驅(qū)動(dòng)的免疫應(yīng)答過(guò)程中，通過(guò)免疫細(xì)胞之間，免疫細(xì)胞與免疫分子之間及免疫系統(tǒng)與其他系統(tǒng)之間的相互作用，使免疫應(yīng)答維持在適當(dāng)?shù)膹?qiáng)度和時(shí)限以保證機(jī)體免疫功能的穩(wěn)定的生物學(xué)過(guò)程。25內(nèi)容一、免疫應(yīng)答的遺傳控制二、抗原抗體的免疫調(diào)節(jié)三、免疫細(xì)胞的調(diào)節(jié)四、細(xì)胞因子的免疫調(diào)節(jié)五、免疫調(diào)節(jié)學(xué)說(shuō)六、神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)與免疫調(diào)節(jié)26一、免疫應(yīng)答的遺傳控制：1.編碼直接識(shí)別抗原分子的基因——免疫球蛋白基因

T細(xì)胞抗原受體基因2.編碼調(diào)控免疫應(yīng)答分子的基因——MHC27二、抗原抗體的免疫調(diào)節(jié)（一）抗原的調(diào)節(jié)作用抗原進(jìn)入途徑抗原劑量抗原的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)抗原的競(jìng)爭(zhēng)：實(shí)質(zhì)是兩種相似的T細(xì)胞表位之間對(duì)MHC復(fù)合物競(jìng)爭(zhēng)2829(二）抗體的調(diào)節(jié)作用1.免疫復(fù)合物（immunecomplex）的調(diào)節(jié)作用1）IgM形成的免疫復(fù)合物具有正反饋?zhàn)饔谩?）由IgG形成的免疫復(fù)合物的負(fù)反饋?zhàn)饔?。其中抗原與BCR結(jié)合，抗體借Fc段與FcrRIIB結(jié)合，向B細(xì)胞傳入抑制信號(hào)。30312.獨(dú)特型-抗獨(dú)特型網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)獨(dú)特型（idiotypesId）決定簇：抗獨(dú)特型抗體（Anti-idiotypeantibody，AId）

(1)獨(dú)特型

Ab1Ab2（2）抗獨(dú)特型Ab2:針對(duì)骨架區(qū)部分Ab2:針對(duì)CDR部分-抗原內(nèi)影像(internalimage）3233獨(dú)待型和抗獨(dú)特型網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)的原理Jernel974年根據(jù)現(xiàn)代免疫學(xué)對(duì)抗體分子獨(dú)特型的認(rèn)識(shí)及Burnet的克隆選擇學(xué)說(shuō)提出了免疫網(wǎng)絡(luò)學(xué)說(shuō)(immunnetworktheory)。認(rèn)為免疫系統(tǒng)中淋巴細(xì)胞上分布有特異性的抗原受體，受體的可變區(qū)因?yàn)榭梢韵嗷プR(shí)別而形成復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)。這一網(wǎng)絡(luò)是通過(guò)免疫細(xì)胞相互識(shí)別V區(qū)上的抗原決定簇來(lái)實(shí)現(xiàn)的。它是機(jī)體內(nèi)部免疫調(diào)控的自我平衡系統(tǒng)。對(duì)外來(lái)抗原的應(yīng)答是建立在識(shí)別自身抗原基礎(chǔ)上的并打破內(nèi)在網(wǎng)絡(luò)平衡的反應(yīng)。34獨(dú)待型和抗獨(dú)特型網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)的原理獨(dú)特型的概念早在1963年就已提出，Oudin等用傷寒沙門(mén)氏菌免疫家兔，并將其血清中的抗體(抗傷寒菌)作為免疫原，免疫另一正常家兔，并分離其血清得到抗抗體(AAb)，即獨(dú)特型抗體。這種AAb從很獨(dú)特，只能與前述傷寒抗體起沉淀反應(yīng)，而不與其他兔的抗體起反應(yīng)。說(shuō)明抗體分子上存在獨(dú)特的抗原決定簇，該抗原決定簇與以往發(fā)現(xiàn)的同種型(isotype)及同種異型(allotype)決定簇不同，被稱(chēng)為個(gè)體簇或獨(dú)特簇(idiotope)。35獨(dú)待型和抗獨(dú)特型網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)的原理獨(dú)特型是由抗體和TCR上V區(qū)上—系列獨(dú)特位組成。位于抗原結(jié)合槽內(nèi)的獨(dú)特位又稱(chēng)為互補(bǔ)位(Paratope)。這些獨(dú)特位都能誘發(fā)抗體產(chǎn)生抗它們的特異性抗體。因?yàn)橐环N抗體(即從Ab1)分子有許多獨(dú)特位。所以能誘導(dǎo)產(chǎn)生的抗獨(dú)特型的AAb(又稱(chēng)Ab2)不只是—種。36獨(dú)特型和抗獨(dú)特型的免疫網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)是免疫應(yīng)答中極其重要的調(diào)節(jié)機(jī)制。B細(xì)胞及T細(xì)胞表面的抗原受體具有雙重性，它既有識(shí)別抗原并和抗原結(jié)合的能力，本身又具有抗原性，能引起免疫應(yīng)答。獨(dú)特型不同于其他自身分子結(jié)構(gòu)，它具有很強(qiáng)的自身免疫原性(autoimmunogenicity)，能引起自身免疫系統(tǒng)對(duì)它的識(shí)別和反應(yīng)。獨(dú)待型和抗獨(dú)特型網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)的原理37導(dǎo)致體內(nèi)一系列獨(dú)特型(idiotype,Id)和抗獨(dú)特型(antiidiotype,AId)應(yīng)答產(chǎn)生。以Abl←Ab2←Ab3……的進(jìn)行下去。其中Abl和Ab3具有一致的Id，Ab2和Ab4也具有一致的Id。各級(jí)獨(dú)特型—抗獨(dú)特型(Id—AId)反應(yīng)是逐漸減弱的閉合式,像水波那樣周期循環(huán)。這種級(jí)聯(lián)式免疫控制關(guān)系就是免疫網(wǎng)絡(luò)的結(jié)構(gòu)形式。這種形式使得網(wǎng)絡(luò)中的免疫細(xì)胞受到多方面的牽制，以維持免疫系統(tǒng)的自身穩(wěn)定獨(dú)待型和抗獨(dú)特型網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)的原理38即使在沒(méi)有外來(lái)抗原存在時(shí)免疫系統(tǒng)也存在內(nèi)象模擬外來(lái)抗原并保持—定免疫應(yīng)答能力的儲(chǔ)備。一旦外來(lái)抗原與已儲(chǔ)備的千萬(wàn)種免疫細(xì)胞克隆中的某一種V區(qū)相匹配，則該免疫細(xì)胞克隆接受刺激活化，產(chǎn)生免疫應(yīng)答。同時(shí)打破原來(lái)的免疫網(wǎng)絡(luò)平衡。當(dāng)抗原逐漸被消滅后，免疫系統(tǒng)通過(guò)網(wǎng)絡(luò)調(diào)控機(jī)制使反應(yīng)逐級(jí)抑制并平息下來(lái)，以重新恢復(fù)平衡穩(wěn)定。因此獨(dú)特型抗獨(dú)特型免疫網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)既有正調(diào)節(jié)作用也有負(fù)調(diào)節(jié)作用，是免疫保持穩(wěn)定平