基于一致性聚類的

癌癥免疫分類方法研究

報告內(nèi)容研究背景研究方法實例應(yīng)用研究小結(jié)一、研究背景免疫治療是癌癥治療的新策略，但是不同患者的敏感性存在很大差異，主要原因是癌癥具有很強(qiáng)的異質(zhì)性。而且目前免疫治療敏感性的標(biāo)記物研究也不成熟。通過探索不同分子分型的特點，能夠識別敏感患者，為個性化治療提供依據(jù)。不同癌癥之間存在相似性，分子分型能夠為癌癥基礎(chǔ)研究和治療提供推廣依據(jù)。一致性聚類是一類通過重抽樣提高聚類穩(wěn)定性的方法。K-means,Bayesian,SOM,RF…確定最優(yōu)分類數(shù)評價每個分類的穩(wěn)定性給出每個樣本屬于每個分類的概率可視化二、研究方法將各個條目獨自視為一類，計算條目間的相似系數(shù)矩陣。將相似系數(shù)最大的兩類合并，重新計算類間相似系數(shù)。重復(fù)以上過程，直至全部條目合并成一類。系統(tǒng)聚類過程：歐氏距離絕對距離Minkowski距離馬氏距離條目間相似系數(shù)：類間相似系數(shù)：最大相似系數(shù)法最小相似系數(shù)法重心法類平均法離差平方和法

Wald法從原始數(shù)據(jù)中隨機(jī)抽取子集，選擇聚類方法分別對數(shù)據(jù)子集進(jìn)行聚類，每次的結(jié)果形成一個連接矩陣，共得到h個矩陣：通過h次聚類結(jié)果，建立一個新的矩陣，一致性矩陣（consensusmatrix）：一致性聚類的過程：（1）一致性矩陣：（2）類的一致性指標(biāo)：（3）條目一致性指標(biāo)：評價指標(biāo)：（4）累積分布函數(shù)：（5）分布函數(shù)曲線下面積：（6）曲線下面積增量：三、實例應(yīng)用方法：一致性聚類?；颊撸?3種癌癥9285例患者?；颍?98個免疫相關(guān)基因。結(jié)果：新的癌癥免疫分類方法。CancertypesICC1ICC2ICC3ICC4ICC5ICC6ICC7ICC8ICC9ICC10ICC11ICC12ICC13ICC14ICC15ICC16ICC17ICC18ICC19ICC20Total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otal10296645347113855221039783833971818361717325573461774965039039肺癌（2）鱗狀細(xì)胞癌（頭頸部、肺、宮頸、膀胱、食管）（5）乳腺癌免疫細(xì)胞相關(guān)（白血病、胸腺癌、淋巴癌）（4）消化系統(tǒng)、腺癌（食管、胃、胰腺、結(jié)腸、直腸）（5）婦科腫瘤（卵巢、子宮、宮頸）（4）腎癌（2）肝癌、膽管癌（2）黑色素瘤（皮膚、眼）（2）軟組織（2）分型能夠提供與癌癥分類獨立的預(yù)后信息。大多數(shù)分型內(nèi)部不同免疫相關(guān)GOterm和KEGG通路mRNA和miRNA表達(dá)模式高度相似。波動最大的是免疫相關(guān)癌癥。不同分型中同一種癌癥表達(dá)模式存在差別。突變率高的基因包括PIK3CA,KRAS,BRAF,EGFR等。5(鱗狀細(xì)胞癌),6(肺癌),7(消化系統(tǒng)癌癥),11(黑色素瘤),15(膀胱癌)突變負(fù)荷較高。2(軟組織),4(婦科腫瘤),13(乳腺癌),14(乳腺癌),18(肉瘤)的染色體不穩(wěn)定性較高，其中卵巢癌最高。5(鱗狀細(xì)胞癌),6(肺癌),7(消化系統(tǒng)癌癥),13(乳腺癌),8的一部分患者(腎透明細(xì)胞癌)中免疫檢查點阻滯劑(ICB)標(biāo)記物的表達(dá)量比較高。這些標(biāo)記物在DNA水平變化不明顯，只有極少數(shù)患者發(fā)生突變；CNV變異差別不大。目前上市的ICB一共6種，1種CTLA-4，2種PD-1，3種PD-L1。病種大多是消化系統(tǒng)和鱗狀細(xì)胞癌，標(biāo)記物和突變負(fù)荷都有升高的現(xiàn)象。乳腺癌是異質(zhì)性最高的癌癥，分為3個亞型。13中mRNA的表達(dá)量較高，13和14中miRNA的表達(dá)量較高。13和14大部分是Basal-like型，12中大部分是Luminal型。Her2enriched分布在12和13中。四、研究小結(jié)一致性聚類能夠為癌癥分型提供分類數(shù)參考、條目穩(wěn)定性、類別穩(wěn)定性和可視化的分類結(jié)果。通過對癌癥進(jìn)行重新歸類，得到11種由不同癌癥組成的分型，且每種分型都有共性。同一個癌癥內(nèi)部的差異可能大于不同癌癥之間的差異。乳腺癌、膀胱癌、宮頸癌和非小細(xì)胞肺癌是異質(zhì)性比較高的癌癥。ICB有效的病種存在共性(ICB標(biāo)記物和突變負(fù)荷高)。ICB標(biāo)記物較高的分型包括：2(軟組織),3(免疫相關(guān)),

5(鱗狀細(xì)胞癌),6(肺癌),7(消化系統(tǒng)癌癥),13(乳腺癌),8的一部分患者(腎透明細(xì)胞癌)。突變負(fù)荷較高的分型包括：5(鱗狀細(xì)胞癌),6(肺癌),7(消化系統(tǒng)癌癥),11(黑色素瘤),15(膀胱癌)。消化系統(tǒng)癌癥、乳腺癌、免疫相關(guān)癌癥中ICB開發(fā)可能更容易成功。請各位老師同學(xué)批評指正!方法：一致性聚類患者：907例卵巢癌基因：48個免疫療法相關(guān)結(jié)果：3種卵巢癌免疫分型實例二I&II型漿液性比例正常（75%），III型漿液性比例低（55.62%）。I型（5%）早期比例低于II&III型，三種分型低分化比例分別是61%、50%、43%。分型與臨床指標(biāo)的關(guān)系：新的分型在調(diào)整多個臨床指標(biāo)和基因前后，均與無進(jìn)展生存期有關(guān)。I型患者生存期少于II&III型患者。分型與預(yù)后的關(guān)系：III型患者CTLA-4療法相關(guān)基因的表達(dá)量明顯低于I&II型患者。III型患者PD-1/PD-L1療法相關(guān)基因的表達(dá)量明顯低于I&II型患者。III型患者對