(10)申請公布號CN111803474A(21)申請?zhí)?01910283422.7(71)申請人云南帕精生物科技有限公司地址650106云南省昆明市高新技術(shù)開發(fā)(72)發(fā)明人徐四川A61K31/137(2006.01)A61P25/16(2006.01)(54)發(fā)明名稱麻黃素應(yīng)用于治療帕金森病(57)摘要巴胺功能通道，到達(dá)多巴胺活性空腔，發(fā)揮多巴胺功能通道被纖維蛋白堵塞，就會出現(xiàn)帕金森病。這是因?yàn)槎喟桶饭δ芡ǖ辣欢氯斐闪硕喟桶饭δ芑蜃訙p小，功能多巴胺含量減少。我們采用麻黃素分子，具有專一選擇通過多巴胺功能通道的功能，發(fā)明了應(yīng)用麻黃素治療控制帕金森病。實(shí)驗(yàn)測定證實(shí)麻黃素是具有專一選擇通過多巴胺功能通道的物質(zhì)。老鼠動物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，麻黃21.麻黃素應(yīng)用于治療和控制帕金森病，麻黃素分子式為C1oH?5NO,麻黃素化學(xué)名是：(1R,2S)-2-甲氨基-苯丙烷-1-醇。2.麻黃素應(yīng)用于疏通被±-突觸核蛋白類纖維蛋白堵塞的多巴胺功能通道。3[0001]帕金森病，自古有之。這種病名叫帕金森病，是因?yàn)?817年英國醫(yī)生JamesParkinson仔細(xì)觀察研究該病癥，并且發(fā)表了一篇論文，之后就用該醫(yī)生姓氏Parkinson命名該疾病(Parkinson'sDisease)。目前全世界大約1000萬帕金森病人，其中中國帕者超過200萬，而且三、四十歲青壯年發(fā)病人數(shù)在快速增加。帕金森病包括四個(gè)主要病癥：(1)靜止性震顫、(2)肌肉僵直、(3)運(yùn)動遲緩、(4)步態(tài)異常和姿勢不穩(wěn)讓患者生命生活異常艱難，時(shí)常有生不如死的感覺，但是不容易死掉，是一種嚴(yán)厲的、折磨[0002]帕金森病目前還是被認(rèn)為是不可治愈，不可控制的，致殘性疾病，還在肆意妄為折磨人類。顯然與沒有全面和深入認(rèn)識帕金森病本質(zhì)密切相關(guān)，顯然與沒有正確針對病癥病[0003]其中最本質(zhì)的原因是黑質(zhì)多巴胺細(xì)胞產(chǎn)生和釋放到細(xì)胞間隙多巴胺分子，長久以來一直沒有人理睬。沒有人研究多巴胺分子在其受體中真正作用的部位，也沒有人研究在多巴胺受體中是否存在著多巴胺分子通道問題。在細(xì)胞間隙，還有其它各種粒子，包括Na?,K+,Ca2+,H?0。這些粒子各自都有通道，那為什么多巴胺分子就沒有通道?怎么能沒有通道?[0004]通過長期基礎(chǔ)研究，在國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目支持下，我們非常幸運(yùn)地發(fā)現(xiàn)了兩種多巴胺分子通道，一種是“多巴胺功能通道”,另外一種是“多巴胺保護(hù)通道”(Acta通道”,我們定義了總多巴胺、“功能多巴胺”和非功能多巴胺概念，含量公式：Gp=f×Tb,從而建處理多巴胺功能轉(zhuǎn)化因子的技術(shù)和藥物的應(yīng)用，可以使得帕金森病從疑難復(fù)雜不可治和不可控制的致殘病癥，成為可治愈或可控制的簡單病癥，促進(jìn)徹底制服帕金森病病魔的時(shí)刻早日到來，造福人類。自從1817年，James帕金森醫(yī)生仔細(xì)觀察該病癥以來，全世界至少50萬人收到此病癥的折磨，目前病魔還在肆意妄為折磨人類，不能沒完沒了，該是停止的時(shí)候[0005]目前，研究帕金森病普遍采用《多巴胺功能科學(xué)》和多巴胺神經(jīng)元細(xì)胞凋亡老病加德(PaulGreengard)和埃里克·坎德爾(EricKandel)因發(fā)現(xiàn)多巴胺分子的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)而獲得了2000年諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。1960年Hornykliewic檢測帕金森病晚期死亡病人的遺體，發(fā)4現(xiàn)了該死者紋狀體多巴胺嚴(yán)重不足。結(jié)合多巴胺功能，就出現(xiàn)了帕金森老病理：中腦黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元不可逆的進(jìn)行性凋亡，當(dāng)多巴胺細(xì)胞凋亡到一定程度就出現(xiàn)了帕金森病。[0006]根據(jù)凋亡老病理，目前臨床上采取的措施是：(1)外源補(bǔ)充增加多巴胺(常用藥物有：美多芭和息寧等),(2)減少體內(nèi)多巴胺減少(常用藥物有：司來吉蘭、雷沙吉蘭、沙芬酰胺),(3)通過激動劑提供假的多巴胺功能作用，增強(qiáng)多巴胺功能(常用藥物：森福羅、肽舒達(dá)等),(4)拮抗乙酰膽堿受體功能，減少乙酰膽堿作用，使之達(dá)到平衡多巴胺功能(常用藥物有：金剛烷胺、安坦等)。這些藥只是解決總多巴胺問題，增強(qiáng)總多巴胺功能化因子問題。這些療法的原理和思路，局限于總多巴胺的問題，局限于增強(qiáng)總多巴胺功能的問題，是基于帕金森病老病理。這些療法的原理和思路，只是把帕金森病本質(zhì)問題法，所采用的抗帕金森藥物，盡管能取得有限時(shí)間部分緩解效果，但是，在帕金森病面前漸漸敗退。隨著病齡增長，患者的病癥總是惡化、加重，促使病癥成為一種不可控制的致殘性疾病。[0007]基于我們研究建立功能多巴胺含量公式：Gp=f×TD,可以看出，目前的療法只是解決功能多巴胺問題中的總多巴胺問題，就是解決了總多巴胺含量和增強(qiáng)總多巴胺功能問利技術(shù)和藥物，就是解決公式中f項(xiàng)問題的技術(shù)和藥物，就是解決多巴胺功能化因子問題的技術(shù)和藥物。目前臨床上采取的措施，只是解決了總多巴胺含量問題和增強(qiáng)總多巴胺功能問題，但是，還沒有涉及到解決多巴胺功能化因子問題。也就是說，解決多巴胺功能化因子問題的技術(shù)，目前，在臨床上是技術(shù)空白。其原因是，過去的基礎(chǔ)科學(xué)研究還沒有到達(dá)到認(rèn)科學(xué)病理》等科學(xué)原理的應(yīng)用，發(fā)明了系列治療處理多巴胺功能轉(zhuǎn)化因子的技術(shù)和藥物。[0008]本項(xiàng)發(fā)明的專利技術(shù)，是發(fā)明了麻黃素(即麻黃堿)疏通被±-突觸核蛋白類纖維蛋白堵塞的多巴胺功能通道的技術(shù)，發(fā)明了麻黃素應(yīng)用于治療帕金森病，注射或者口服麻黃素方式治療帕金森病和疏通多巴胺功能通道。疏通了多巴胺功能通道，修復(fù)和提高多巴胺功能化因子，恢復(fù)提高功能多巴胺含量，達(dá)到治療治愈帕金森病的效果。在中腦黑質(zhì)部位，堵塞多巴胺功能通道的主要物質(zhì)是纖維蛋白，其中包括最主要的纖維蛋白是阿爾法(±-)突觸核蛋白。[0009]圖1.實(shí)驗(yàn)測定麻黃素(Ephedrine,或麻黃堿)分子在多巴胺分子通道上自由能變1-醇。[0010]圖中的結(jié)果顯示該分子在功能通道上的自由能變化為102.3kJ.mol?1,遠(yuǎn)小于在多巴胺保護(hù)通道自由能變化為157.8kJ.mol?1,或者277.7kJ.mol?1。功能通道與保護(hù)通道上的自由能變化相差約低55.5kJ.mol?1,麻黃素分子通過多巴胺功能通道與通過多巴胺保護(hù)通5道分子數(shù)比例是2.25×10?:1(基于公式”G=R×T×lnK,T=310K)。因此，從實(shí)驗(yàn)獲得自由能和分子數(shù)比例數(shù)據(jù)說明，麻黃素分子具有專一選擇通過多巴胺功能通道的功能，能夠疏通被堵塞的多巴胺功能通道，促使多巴胺分子通過功能通道，發(fā)揮功能作用，從而達(dá)到治療胺功能通道。圖中，X和Z軸方向，是分子從多巴胺受體內(nèi)部結(jié)構(gòu)運(yùn)動到達(dá)細(xì)胞膜中間膜層方[0011]1)帕金森病動物建立[0012]±-突觸核蛋白含有140個(gè)殘基，是一種纖維蛋白是一種纖維狀態(tài)[JChemPhys,2018,148(12),12332的表達(dá)和提純±-突觸核蛋白，獲得的樣品純度大于95%。文獻(xiàn)已經(jīng)報(bào)道采用±-突觸核蛋2微克±-突觸核蛋白到中腦黑質(zhì)中，然后通過蛋白熒光跟蹤觀察±-突觸核蛋白隨著時(shí)間的空間分布，觀察到實(shí)驗(yàn)鼠具有很標(biāo)準(zhǔn)的帕金森病病癥，并且觀察到實(shí)驗(yàn)鼠多巴胺神經(jīng)元的凋亡。文獻(xiàn)報(bào)道的帕金森病實(shí)驗(yàn)鼠是基于多巴胺神經(jīng)元凋亡機(jī)制，用帕金森病老病理來蛋白，對于實(shí)驗(yàn)鼠，依靠自身機(jī)制是不能消除的，同時(shí)也很好的證明，實(shí)驗(yàn)鼠也不能依靠自身治愈凋亡的多巴胺神經(jīng)元細(xì)胞，從而恢復(fù)健康。[0013]我們也是采用±-突觸核蛋白產(chǎn)生帕金森病實(shí)驗(yàn)鼠，參考了上述文獻(xiàn)的方法。但是，我們給約200克實(shí)驗(yàn)鼠，每只實(shí)驗(yàn)鼠注射5微克±-突觸核蛋白到中腦黑質(zhì)中，是文獻(xiàn)報(bào)道的2.5倍。在鼠黑質(zhì)部位注射5微克±-突觸核蛋白，實(shí)驗(yàn)鼠第二天就出現(xiàn)帕金森病癥，通過空白試驗(yàn)排除由于注射原因和溶液試劑造成帕金森病。注射后第二天，實(shí)驗(yàn)鼠不會、也不可能出現(xiàn)大量的多巴胺神經(jīng)元凋亡，但是實(shí)驗(yàn)鼠患有嚴(yán)重的標(biāo)準(zhǔn)的帕金森病病癥。這些帕金森病癥狀能維持超過2個(gè)月。所以，我們的實(shí)驗(yàn)，證明±-突觸核蛋白可以堵塞實(shí)驗(yàn)鼠的多巴胺功能通道，產(chǎn)生帕金森病。多巴胺功能通道被堵塞之后，±-突觸核蛋白還可以產(chǎn)生其它作用，造成多巴胺神經(jīng)元大量凋亡。這樣的實(shí)驗(yàn)鼠帕金森病，可以通過《帕金森病科學(xué)病病癥實(shí)驗(yàn)鼠。大量凋亡。這種動物模型是基于帕金森病老病理。這種情況，對于長期的帕金森病患者的后凋亡的情況。所以，把這種動物模型，看成標(biāo)準(zhǔn)的帕金森病動物模型，用于研究不同情況的帕金森病，已經(jīng)極大誤導(dǎo)了并且嚴(yán)重危害了帕金森病的研究與治療。帕金森病目前的定義和其它一些并發(fā)癥。所以確定帕金森病是根據(jù)病癥來確定，而不是根據(jù)某一個(gè)特定的病因。多巴胺神經(jīng)元大量凋亡只是帕金森病的一種病因，這種情況，對于長期的帕金森病患者的后期是可能的。多巴胺神經(jīng)元大量凋亡確實(shí)會導(dǎo)致總多巴胺含量減少，但是，不能把總多巴胺含量減少看成帕金森病的本質(zhì)?？偠喟桶泛繙p少作為一種病因，會導(dǎo)致：功能多巴胺減6森病，是否有帕金森病。功能多巴胺含量還包括多巴胺功能化因子，與多巴胺功能通道暢通密切相關(guān)，所以，多巴胺功能通道堵塞是帕金森病的另外一種病因。帕金森病老病理，不是不會出現(xiàn)，但是，把帕金森病老病理看成絕對病理，顯然給眾多帕者帶來了很大的傷痛和生命的代價(jià)。把帕金森病老病理看成絕對病理，顯然已經(jīng)極大誤導(dǎo)了并且嚴(yán)重危害了帕金森病的研究與治療，嚴(yán)重影響了治療帕金森病藥物的發(fā)明與開發(fā)。[0015]2)麻黃素治療帕金森病動物病癥的效果[0016]我們的實(shí)驗(yàn)和文獻(xiàn)報(bào)道，采用±-突觸核蛋白能建立和產(chǎn)生標(biāo)準(zhǔn)的帕金森病實(shí)驗(yàn)鼠。這樣帕金森病實(shí)驗(yàn)鼠，是不能依靠或者依賴自身機(jī)制(就是不采用任何外來幫助)治愈，恢復(fù)健康。這樣帕金森病實(shí)驗(yàn)鼠標(biāo)準(zhǔn)病癥可以長期保持，因?yàn)檫@種病癥，病鼠不能靠自身機(jī)制消除病因。我們解析這種病因是實(shí)驗(yàn)鼠功能多巴胺通道被±-突觸核蛋白堵塞，文獻(xiàn)報(bào)道的病因是實(shí)驗(yàn)鼠的多巴胺神經(jīng)元細(xì)胞被±-突觸核蛋白凋亡。事實(shí)上，凋亡的多巴胺神經(jīng)元細(xì)胞應(yīng)該是很難復(fù)活，所以應(yīng)該很難恢復(fù)實(shí)驗(yàn)鼠的健康。而且在我們實(shí)驗(yàn)中，200克左右實(shí)驗(yàn)鼠，在鼠黑質(zhì)部位，每只注射5微克上述樣品，實(shí)驗(yàn)鼠第二天就出現(xiàn)二天，實(shí)驗(yàn)鼠不太可能有大量的多巴胺神經(jīng)元凋亡，但是實(shí)驗(yàn)鼠卻患有嚴(yán)重的標(biāo)準(zhǔn)帕金森病病癥。這些實(shí)驗(yàn)充分證明，病因是實(shí)驗(yàn)鼠功能多巴胺通道被±-突觸核蛋白堵塞。[0017]既然帕金森病病因是實(shí)驗(yàn)鼠功能多巴胺通道被±-突觸核蛋白堵塞，如果用外來的藥物幫助實(shí)驗(yàn)鼠疏通：被±-突觸核蛋白堵塞的功能多巴胺通道，增大和恢復(fù)功能多巴胺含量，實(shí)驗(yàn)鼠帕金森病病癥就應(yīng)該被治愈，就能恢復(fù)實(shí)驗(yàn)鼠的健康。反過來，通過注射藥物到帕金森病實(shí)驗(yàn)鼠，消除了實(shí)驗(yàn)鼠帕金森病病癥，恢復(fù)實(shí)驗(yàn)鼠的健康，就能證明，該藥物幫助實(shí)驗(yàn)鼠疏通：被±-突觸核蛋白