匹妥布替尼治療B細(xì)胞惡性腫瘤臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則2025匯報人：2025-11-02目錄前言匹妥布替尼概述適應(yīng)證和用法用量臨床研究數(shù)據(jù)安全性管理特殊人群用藥結(jié)語01前言BTK抑制劑治療B細(xì)胞腫瘤現(xiàn)狀BTK抑制劑進(jìn)展多種布魯頓酪氨酸激酶(BTK)抑制劑已被開發(fā)并應(yīng)用于臨床，其中包括伊布替尼等已獲批的共價BTK抑制劑，為B細(xì)胞惡性腫瘤的治療提供了新方案。030201BTK抑制機(jī)制共價BTK抑制劑通過共價鍵與BTK的半胱氨酸481(C481)殘基結(jié)合，有效阻斷ATP結(jié)合口袋，從而顯著抑制BTK的活性，減少惡性B細(xì)胞的增殖。適用范圍共價BTK抑制劑已經(jīng)獲得了批準(zhǔn)，用于套細(xì)胞淋巴瘤(MCL)、慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤(CLL/SLL)等多種B細(xì)胞惡性腫瘤的治療。耐藥問題耐藥問題部分源于獲得性C481突變，此外磷脂酶Cy2(PLCG2)基因突變、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B(AKT)等旁路信號的激活也被發(fā)現(xiàn)為重要機(jī)制。耐藥機(jī)制預(yù)后挑戰(zhàn)BTK抑制劑治療失敗的患者預(yù)后較差，尤其是MCL，雖cBTKi顯著延長PFS，但復(fù)發(fā)后疾病快速進(jìn)展，缺乏有效治療；真實世界研究顯示，前線cBTKi治療失敗后。盡管共價BTK抑制劑(cBTKi)在治療部分B細(xì)胞惡性腫瘤方面取得了顯著成果，但耐藥問題仍是臨床面臨的一大挑戰(zhàn)，部分患者會出現(xiàn)耐藥。cBTKi耐藥問題與挑戰(zhàn)MCL作為侵襲性淋巴瘤亞型，cBTKi雖顯著延長PFS，但復(fù)發(fā)后疾病進(jìn)展迅速，缺乏有效治療；真實世界研究顯示，前線cBTKi治療失敗后。MCL治療困境CLL/SLL以惰性為主，但cBTKi治療失敗同樣面臨治療困境；真實世界研究顯示，對于cBTKi治療后的患者，下一次治療失敗或死亡的中位時間僅為9.5個月。CLL/SLL治療挑戰(zhàn)MCL與CLL/SLL治療困境匹妥布替尼治療潛力匹妥布替尼是首個非共價BTK抑制劑，高選擇性地抑制BTK，對BTK的選擇性比98%的其他人類激酶高300倍以上，降低潛在的脫靶毒性。匹妥布替尼概述匹妥布替尼獨特在于其非共價結(jié)合方式，能夠克服cBTKi的耐藥問題，其長半衰期確保持續(xù)抑制效果，為B細(xì)胞惡性腫瘤治療提供新方案。耐藥性問題突破匹妥布替尼在MCL和CLL/SLL治療中展現(xiàn)出顯著療效，多個臨床試驗正在進(jìn)行，以進(jìn)一步探索其治療潛力和最佳用藥方案。全球研究進(jìn)展02匹妥布替尼概述作用機(jī)制與分子特性獨特結(jié)合機(jī)制匹妥布替尼以獨特非共價方式，可逆與BTK結(jié)合，不依賴C481，廣泛作用于ATP結(jié)合區(qū)，包括與水分子及BTK關(guān)鍵氨基酸的相互作用網(wǎng)絡(luò)。01抑制BTK活性匹妥布替尼在低濃度下有效抑制野生型及C481突變型BTK的活性，阻斷Y551磷酸化，穩(wěn)定BTK于非活性構(gòu)象，從而發(fā)揮抗腫瘤作用。高效選擇性匹妥布替尼對BTK的選擇性遠(yuǎn)超其他人類激酶，其抑制效果在多種B細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞株及動物模型中均得到驗證，展現(xiàn)出色的抗癌潛力。低脫靶毒性由于其高度選擇性，匹妥布替尼對BTK的選擇性遠(yuǎn)超其他人類激酶，有效降低潛在脫靶毒性，提升治療安全性，為患者帶來更安全有效的治療選擇。0203042014藥代動力學(xué)特點04010203快速達(dá)穩(wěn)態(tài)匹妥布替尼每日給藥一次，5天內(nèi)即可達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度，展現(xiàn)其卓越的藥代動力學(xué)特性，確保藥物在體內(nèi)持續(xù)穩(wěn)定分布，維持有效治療濃度。長效抑制半衰期顯著長于現(xiàn)有cBTKi，約為19小時，谷濃度即可抑制96%以上BTK靶點，確保全周期治療覆蓋，維持高效治療效能，為患者帶來持久的治療效益。廣泛應(yīng)用藥代動力學(xué)特性優(yōu)異，適用于多種給藥方案，可隨餐服用或空腹使用，靈活適應(yīng)患者需求，提高治療依從性和便利性，為患者帶來更加便捷的治療體驗。漏服處理若患者漏服藥物超過12小時，無需補(bǔ)服，直接按原計劃時間服用下個劑量即可。這一策略簡化了治療流程，減輕了患者負(fù)擔(dān)，提高了治療管理的靈活性。藥效學(xué)優(yōu)勢分析1234高選擇性精準(zhǔn)靶向BTK，對98%以上人類激酶保持高選擇性，確保藥效精準(zhǔn)且降低脫靶風(fēng)險，提升治療安全性與有效性。有效抑制BTK信號傳導(dǎo)與細(xì)胞增殖，在多種B細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞株及動物模型中均展現(xiàn)出顯著的抗癌效果。強(qiáng)大抑制耐藥克服獨特非共價結(jié)合機(jī)制，有效應(yīng)對C481耐藥突變，為經(jīng)共價BTK抑制劑治療失敗的患者提供新的治療希望。持續(xù)療效匹配優(yōu)的藥代動力學(xué)特性，確保藥物在體內(nèi)持續(xù)穩(wěn)定分布，維持有效治療濃度，為患者帶來持久的治療效益。03適應(yīng)證和用法用量匹妥布替尼已獲全球多地批準(zhǔn)，用于多種B細(xì)胞惡性腫瘤的治療。在美國，它獲批用于復(fù)發(fā)/難治套細(xì)胞淋巴瘤（R/RMCL）及慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤（CLL/SLL）。國內(nèi)外獲批適應(yīng)證全球適應(yīng)證概覽在中國，匹妥布替尼已獲批用于既往接受過BTK抑制劑治療的R/RMCL患者，顯示出其在國內(nèi)治療中的獨特地位，為全球B細(xì)胞惡性腫瘤患者帶來希望。中國特色批準(zhǔn)歐洲藥品管理局（EMA）亦批準(zhǔn)匹妥布替尼用于既往接受過BTK抑制劑治療的R/RMCL患者，進(jìn)一步鞏固了其在國際舞臺上的治療地位，為B細(xì)胞惡性腫瘤患者提供新方案。國際地位彰顯劑量與給藥匹妥布替尼的推薦劑量為每日200毫克，患者應(yīng)每天在同一時間服用，可空腹或與食物同服。此劑量下，藥物能維持有效血藥濃度，抑制BTK活性，發(fā)揮最佳治療效果。推薦劑量與給藥方案漏服與補(bǔ)服若患者漏服匹妥布替尼超過12小時，則無需補(bǔ)服，直接按原計劃時間服用下一個劑量即可。這一策略有助于維持藥物在體內(nèi)的穩(wěn)定濃度，確保治療效果的持續(xù)性。藥品形式與服用藥品為片劑形式，患者需用整杯水送服，不可掰開、碾碎或咀嚼。這種服用方式能確保藥物完整吸收，發(fā)揮最佳藥效，為患者提供安全、有效的治療體驗。漏服處理原則010203漏服原則清晰若患者錯過服藥時間且漏服時間未超過12小時，應(yīng)立即補(bǔ)服。此舉旨在確保藥物濃度的穩(wěn)定，維持治療效果的連貫性，為患者提供更安全、有效的治療體驗。漏服后繼續(xù)治療若患者漏服時間超過12小時，則無需補(bǔ)服，直接按原計劃時間服用下一個劑量。此舉有助于避免藥物濃度過高帶來的風(fēng)險，同時維持治療方案的穩(wěn)定性。提示與注意事項醫(yī)務(wù)人員應(yīng)提醒患者注意服藥時間，并告知漏服處理原則。這有助于提高患者的用藥依從性，確保治療效果的延續(xù)性，為患者提供更好的治療體驗。04臨床研究數(shù)據(jù)顯著療效在cBTKi經(jīng)治的R/RMCL患者中展現(xiàn)出顯著的療效。據(jù)BRUIN研究，其客觀緩解率(ORR)高達(dá)56.7%，完全緩解(CR)率和部分緩解(PR)率分別為18.9%和37.8%。緩解持久中位緩解持續(xù)時間(DOR)為17.7個月，12個月DOR率為58.2%，中位PFS時間為6.9個月，中位OS時間為23.5個月，在中國人群中的研究結(jié)果與BRUIN研究一致。前景廣闊對于cBTKi-N的MCL患者，匹妥布替尼也展現(xiàn)了良好的療效前景，目前正進(jìn)行一項全球Ⅲ期試驗BRUINMCL-321，以進(jìn)一步驗證其優(yōu)效性。R/RMCL患者療效分析高療效長生存廣探索R/RCLL/SLL患者療效在cBTKi經(jīng)治的R/RCLL/SLL患者中表現(xiàn)出高療效，ORR達(dá)81.6%，其中，既往接受過cBTKi和bcl-2抑制劑的患者ORR為79.7%，顯示出匹妥布替尼廣泛的適用性。所有cBTKi經(jīng)治患者的中位PFS時間為19.4個月，24個月OS率高達(dá)73.2%，無論是單藥還是聯(lián)合治療，匹妥布替尼在CLL/SLL的治療中都顯示出顯著的臨床價值。目前，多項全球Ⅲ期研究正在進(jìn)行中，探索匹妥布替尼在CLL/SLL中的療效，從初治到R/R、從單藥到聯(lián)合用藥，旨在為患者提供全程治療決策依據(jù)。其他B細(xì)胞淋巴瘤探索目前，針對B細(xì)胞淋巴瘤的臨床研究和實踐仍在快速發(fā)展，已獲批的抗腫瘤藥物尚不能滿足患者的需求，研究者正在探索其他B細(xì)胞淋巴瘤中匹妥布替尼的療效。前景廣闊基于目前有限的臨床數(shù)據(jù)，臨床應(yīng)用在B細(xì)胞淋巴瘤中需特別謹(jǐn)慎，并應(yīng)嚴(yán)格遵循患者知情同意的原則，同時，必須加強(qiáng)用藥監(jiān)測和跟蹤觀察，以確?；颊甙踩Ｖ?jǐn)慎應(yīng)用05安全性管理感染預(yù)防與處理管理措施針對感染患者，應(yīng)根據(jù)相關(guān)指南給予適當(dāng)治療，并根據(jù)感染嚴(yán)重程度在必要時暫停用藥或調(diào)整匹妥布替尼劑量。目前暫未發(fā)現(xiàn)匹妥布替尼治療有乙型肝炎病毒再激活風(fēng)險。預(yù)防策略在BRUIN試驗中，針對接受匹妥布替尼200mg/d的患者，感染（特別是COVID-19）發(fā)生率較高。建議結(jié)合cBTKi安全性管理共識，采取預(yù)防措施，如接種疫苗和預(yù)防性使用抗生素。出血監(jiān)測在臨床試驗中，匹妥布替尼與抗血栓藥物聯(lián)合使用時，未禁止大出血發(fā)生。因此，在聯(lián)合使用前應(yīng)評估風(fēng)險與益處，并監(jiān)測患者出血體征。根據(jù)出血嚴(yán)重程度調(diào)整匹妥布替尼劑量。風(fēng)險管理鑒于大出血風(fēng)險，建議患者在聯(lián)合使用匹妥布替尼與抗血栓藥物時，務(wù)必遵循醫(yī)囑，并密切關(guān)注自身出血癥狀。同時，醫(yī)療團(tuán)隊也應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測與指導(dǎo)，確?；颊甙踩盟?。出血風(fēng)險管理血細(xì)胞減少應(yīng)對接受匹妥布替尼治療的患者中，約半數(shù)出現(xiàn)3級或4級血細(xì)胞減少癥。為預(yù)防嚴(yán)重血細(xì)胞減少癥，建議高風(fēng)險患者預(yù)防性應(yīng)用造血生長因子。同時，定期監(jiān)測全血細(xì)胞計數(shù)。應(yīng)對策略血細(xì)胞減少癥是匹妥布替尼治療中的常見不良反應(yīng)。為確保患者安全，建議根據(jù)血細(xì)胞減少癥嚴(yán)重程度調(diào)整匹妥布替尼劑量。此外，密切監(jiān)測患者狀況，及時調(diào)整治療方案。管理措施心律失常監(jiān)測管理策略為應(yīng)對心律失常風(fēng)險，我們實施了一系列管理策略。包括定期心電圖檢查以監(jiān)測心臟狀況；根據(jù)病情嚴(yán)重程度調(diào)整匹妥布替尼劑量；必要時邀請心血管專科醫(yī)生會診。心律監(jiān)測服用匹妥布替尼的患者中，有2.7%出現(xiàn)心房顫動或心房撲動。在治療前需評估患者心血管風(fēng)險，包括高血壓和心律失常病史。治療期間需關(guān)注心律失常體征和癥狀。腫瘤監(jiān)測隨著BTK抑制劑的廣泛應(yīng)用，第二原發(fā)惡性腫瘤的風(fēng)險日益凸顯。在匹妥布替尼治療期間，務(wù)必加強(qiáng)監(jiān)測力度，密切關(guān)注患者健康狀況的變化，確保早期發(fā)現(xiàn)任何潛在跡象。預(yù)防措施第二腫瘤預(yù)防為降低第二原發(fā)惡性腫瘤風(fēng)險，建議患者采取積極防曬措施。同時，醫(yī)療團(tuán)隊?wèi)?yīng)密切監(jiān)測患者情況，及時發(fā)現(xiàn)并處理任何異常跡象，為患者提供全面、專業(yè)的醫(yī)療護(hù)理。0102TLS管理TLS是一種罕見的但嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)，通常發(fā)生在腫瘤負(fù)荷高的患者中。對于淋巴結(jié)長徑≥5cm和（或）淋巴細(xì)胞絕對計數(shù)>25*10^9/L的高風(fēng)險患者，應(yīng)特別關(guān)注并密切監(jiān)測。預(yù)防措施為預(yù)防TLS的發(fā)生，對于存在高風(fēng)險因素的患者，如腎功能不全者，應(yīng)采取積極的管理措施。這包括強(qiáng)化補(bǔ)液以維持體內(nèi)水分和電解質(zhì)的平衡，并密切監(jiān)測患者的健康狀況和病情變化。TLS風(fēng)險控制06特殊人群用藥腎功能損害劑量調(diào)整對于需要透析的腎功能損害患者，應(yīng)密切監(jiān)測匹妥布替尼的藥代動力學(xué)變化，因其可能對藥物清除率產(chǎn)生顯著影響，需根據(jù)監(jiān)測結(jié)果調(diào)整劑量。監(jiān)測藥代動力學(xué)針對匹妥布替尼，嚴(yán)重腎功能不全者需減至100mg/日，若已用100mg/日則減至50mg/日，50mg/日則停用。輕中度腎功能不全者無需調(diào)整劑量。劑量調(diào)整策略腎功能損害患者在使用匹妥布替尼時，需密切監(jiān)測其血藥濃度及腎功能相關(guān)指標(biāo)，確保藥物療效與安全性，及時調(diào)整劑量，避免藥物過量或中毒風(fēng)險。確保安全用藥不需調(diào)整劑量基于現(xiàn)有研究，對于任何程度的肝功能損害（包括Child-Pugh分級A、B、C級及不同水平的總膽紅素和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶），匹妥布替尼的藥代動力學(xué)差異無顯著臨床意義。密切監(jiān)測療效在肝功能損害的背景下，繼續(xù)密切監(jiān)測匹妥布替尼的療效與安全性，確保治療方案的合理性與有效性，同時關(guān)注患者的肝功能變化，及時調(diào)整治療方案。個性化治療考慮個體差異性，針對肝功能損害患者，應(yīng)制定個性化的治療方案，包括調(diào)整藥物劑量、監(jiān)測頻率等，以確保治療的有效性與安全性，同時減輕肝臟負(fù)擔(dān)。肝功能損害用藥建議盡量避免匹妥布替尼與強(qiáng)效CYP3A抑制劑或誘導(dǎo)劑聯(lián)用，以減少藥物相互作用導(dǎo)致的療效降低或不良反應(yīng)增加的風(fēng)險，確保治療方案的安全與有效。避免聯(lián)用CYP3A若需聯(lián)用強(qiáng)效CYP3A抑制劑，匹妥布替尼劑量下調(diào)至50mg；與中效或強(qiáng)效CYP3A誘導(dǎo)劑聯(lián)用時，考慮將匹妥布替尼劑量增加至300mg。聯(lián)用CYP3A調(diào)整藥物相互作用管理07結(jié)語匹妥布替尼臨床價值匹妥布替尼，全球首創(chuàng)非共價BTK抑制劑，獨特結(jié)合機(jī)制與長效半衰期，有效克服cBTKi耐藥難題，為B細(xì)胞惡性腫瘤治療開辟新途徑，顯著提升了治療成效。01040302克服耐藥新選擇在既往接受過BTK抑制劑治療的復(fù)發(fā)或難治套細(xì)胞淋巴瘤患者中展現(xiàn)出持久的有效性和良好的耐受性，為患者帶來臨床獲益，成為抗癌新藥中的佼佼者。廣譜抗癌顯成效匹妥布替尼已在美國、歐洲及我國獲批用于特定CLL/SLL患者，我國還積極參與其全球Ⅲ期研究，旨在深入驗證其療效與安全性，為更多患者帶來治療希望。全球認(rèn)可與治療隨著更多臨床研究數(shù)據(jù)的公布，匹妥布替尼有望為更多B細(xì)胞惡性腫瘤患者帶來獲益。同時，也在探索其用于初治或未經(jīng)BTK抑制劑治療的M