2023肥厚型心肌病先進的晚期心力衰竭治療

肥厚型心肌?。跦CM通常與左室流出道梗塞癥狀和心源性猝死有關，

而進展到主要為非梗塞性終末期（射血分數(shù)［EF］＜50%）或終末型HCM的

認識較少。然而,隨著心源性猝死的減少和壽命的延長，近1/15的HCM

患者（5%?7%現(xiàn)在進展為HCM的終末期心力衰竭（AHF-HCM）［1-3］o

AHF-HCM在臨床上與典型的美國心臟病學會/美國心臟協(xié)會（ACC/AHA）

的D期射血分數(shù)降低心力衰竭（EFrHF）不同，這對識別和管理提出了挑

戰(zhàn)。其特征是具有嚴重功能損害的醫(yī)學難治性疾病。雖然一部分沒有梗塞

的HCM患者將經(jīng)歷更傳統(tǒng)的晚期心力衰竭（HF）表現(xiàn)，伴有明顯的收縮

功能障礙、左心室（LV）肥大消退和心室增大［4］,但更常見的患者會出現(xiàn)

不同的表型，其特征是輕度收縮功能障礙、持續(xù)的左心到巴大，晚期舒張

功能障礙、正?；蛐⌒氖?、左心房增大和肺動脈高壓（PH）的發(fā)展。大多

數(shù)先進的HF治療側重于收縮功能障礙，并不總是適用于這一患者群體。

在此，本文回顧了對進展為終末期HCM的患者的評估，以及在該人群中

兩種主要的晚期HF療法，左心室輔助裝置（LVAD）和心臟移植的作用。

1HCM患者晚期HF的鑒別

HCM患者發(fā)展為晚期HF通常是一個危險的過程。在一項針對

AHF-HCM患者的研究中,72%在最初診斷時出現(xiàn)紐約心功能分級NYHA）

I/II級癥狀的患者，在平均9~14年內(nèi)發(fā)展為NYHA功能型III/IV級癥狀

口-2］。在進展為AHF-HCM時，患者通常是年輕的，超過50%的患者年

齡在50歲以下［2,5-6］。進展為AHF-HCM的臨床預測因素很少，盡管心

房纖顫（AF）在進展為NYHA功能III/IV級的患者中的常見程度是前者的

兩倍，且有AHF-HCM的家族史且EF降低也是一個危險因素口］。治療后

的室性心律失常在EF降低（左心室射血分數(shù)［LVEF］＜50%）的患者中更為

普遍［5-6］。值得注意的是，脊髓間隔切除術與AHF-HCM的進展無關［2,6］。

在出現(xiàn)輕度收縮功能障礙（EF＜50%）的患者中，在未來10年內(nèi)死亡或

心臟移植的風險是EF保持的HCM患者的近10倍口-2］。

1.1心臟成像

根據(jù)經(jīng)胸超聲心動圖（TTE）,AHF-HCM患者有3個EF指標：LVEF

在出現(xiàn)時＜50%（占30%）,LVEF在下降到＜50%或＞50%（占50%）,

以及LVEF持續(xù)保持（占20%）［2］。最終，大多數(shù)AHF-HCM患者的EF

會降低（＜50%）［2,6］z大多數(shù)EF降低的患者在隨訪期間（平均6.1-6.9

年）會出現(xiàn)下降（平均EF變化：24%）［2］o在一項研究中，四分之一的

患者出現(xiàn)了典型表型的重塑和消退（左心室擴張＞10mm或壁變薄＞5

mm）［2］。TTE上經(jīng)常出現(xiàn)舒張功能障礙和限制性心動過速的證據(jù)。即使

在沒有靜息左心室流出道梯度的患者中,也應進行TTE檢查,以確保沒有

可激發(fā)的梯度，因為這些患者可能是間隔縮小干預的候選者。對于那些沒

有可激發(fā)梯度的患者，運動TTE仍然可以用于識別靜息血流動力學相對正

常但運動誘發(fā)的左心房高壓明顯的患者［7］。

此外，在這一人群中經(jīng)常會遇到嚴重的心臟纖維化，因為大約一半進

展為AHF-HCM的患者在心臟磁共振上表現(xiàn)出廣泛的纖維化（晚期鋁增

強＞15%的左心室）［1,25事實上，當EF處于臨界值（50%?65%）時,

晚期亂增強也可以預測AHF-HCM的進展［8］。

1.2心肺運動試驗

心肺運動試驗（CPET）是晚期HF患者的重要評估工具，峰值耗氧量

（PVO2）（使用B受體阻滯劑時＜12mL/kg/min,不使用B受體阻斷劑時

＜14mL/kg/mn,或年輕患者預測＜50%）和通氣效率（每分通氣量與

二氧化碳排除量比［VE/VCO2斜率］＞35）的附界值通常確定將從先進治療

中受益的患者［9］。對于HCM患者,CPET尤其有助于識別靜息血流動力

學相對正常，但運動誘發(fā)的左心房高血壓患者。在對1898例HCM患者

的研究中，pVO2和VE/VCO2是隨訪期間死亡或心臟移植的兩個最強預

測因子（但不能預測心臟性猝死），無論LVEF是否大于或小于50%,這

一點都是一致的［10］。最高風險四分位數(shù)的pVO2＜15.3mL/kg/min,

VE/VCO2斜率＞36.1。在接受移植的患者中，平均pVO2為12.3±3.9

mL/min/kg［6］oHCM患者通常比其他晚期HF患者年輕，因此預測的

pVO2百分比與結果相關口1］,對評估很重要。不應僅以此為基礎將未能

達到標準CPET臨界值的患者排除在移植考慮之外，因為在一些

AHF-HCM患者中，癥狀嚴重程度（致殘性勞力性呼吸困難胸痛）和pVO2

之間可能不匹配。Rowin等口2］的一項研究證明了這一點，該研究發(fā)現(xiàn),

超過一半的心臟移植患者(17例中有9例的pV02為14.0mL/kg/min。

值得注意的是，尚未確定pVO2、預測pVO2百分比和VE/VCO2的HCM

特定閾值。

1.3右心導管插入術

心臟血液動力學可以幫助識別患有AHF-HCM的患者。隨著疾病的進

展，靜息血流動力學的特點是肺毛細血管楔壓增加，卒中量和心輸出量減

少。在一個大醫(yī)療中心，在41例被列為移植對象的HCM患者中,右心

導管插入術的平均靜息血液動力學測量結果與其他晚期HF患者相似：右

心房壓14mmHg，茄動脈壓48/25mmHg，肺部毛細血管楔壓22mm

Hg，心臟指數(shù)1.94L/min/m2[6]o值得注意的是，沒有任何靜息血液動

力學參數(shù)可以預測移植名單上的死亡率或升級。雖然這突出表明

AHF-HCM患者通常具有異常充盈壓，但對于靜息血流動力學正常但

NYHA功能III/IV級癥狀的患者懷疑運動誘發(fā)的左心房高壓是很重要的。

右心導管插入術也是評估PH發(fā)展的重要工具。由于晚期舒張功能障礙，

毛細血管后PH很常見；然而，需要密切關注毛細血管前后合并PH的進

展，以保持移植候選性并降低移植后右心空功能障礙的風險。

在已發(fā)表的研究中,8%接受心臟移植評估的HCM患者因不可逆性

PH而被排除在外[2〃6]。此外，在移植患者中，存在顯著的毛細血管前PH

的風險增加,一個隊列中有14%n?2/14的忌者經(jīng)歷了移植后右心《RV)

衰竭導致死亡,另一個隊列則有7.6%（n?2/24）因原發(fā)性移植物功能障

礙而提前死亡［6］。一旦出現(xiàn)嚴重的毛細血管前PH,就沒有批準的治療方

法，因此預防至關重要。

2LVAD

LVAD可提高晚期HF患者的生存率和生活質量［13］。然而，HCM患

者的結構和生理差異，最顯著的是左心室腔變小和左心圓巴大增加，增加

了LVAD流入套管阻塞的風險。LVAD前左心室舒張末期直徑（LVEDD）

越小，軸流LVAD的死亡或裝置血栓形成風險越高［14?15］。對于HCM患

者，一個重要的問題是LVAD流入套管穿過肥大的心肌，以及與肥大的前

夕惻和后內(nèi)側乳頭肌的相互作用，導致套管阻塞、抽吸事件引發(fā)心律失常

和低流量介導的裝置血栓形成。對INTERMACS注冊中心（機械輔助循環(huán)

支持機構間注冊中心）的分析表明，2008年~2014年間，94例HCM患

者接受了LVAD治療［16］。該隊列主要是晚期HCM表型,95%的患者LVEF

<40%（81%的患者LVEF<30%），大多數(shù)患者LVEDD為擴張型（LVEDD

6.1±1.0cm\與傳統(tǒng)的擴張型心肌病患者相比，HCM患者更年輕（52

歲）,根據(jù)傳統(tǒng)參數(shù)（心臟指數(shù)2.7±1.4L/min/m2,只有63%為

INTERMACS方案［1-3］病情較輕。在這一選定組中J年生存率為81.7%

（50.2%的LVAD患者存活，31.5%的患者移植），并且沒有為了恢復而停

用設備。LVEDD<5.0cm患者的亞分析顯示與LVEDD>5.0cm患者相比，

生存率明顯較差（35%對88%;P<0.0001\三個已發(fā)表的病例系列提供

了關于HCM患者持續(xù)低LVAD的更詳細信息。一份對8例接受

HeartMateIILVAD(Abbott)治療的HCM或限制性心肌病患者的報告

發(fā)現(xiàn)口7］,盡管LVEDD較小(52.5±6mm比68.6±8mm;P<0.0001),

間隔厚度增加(16mm比10mm;P<0.0003)早期死亡率顯著增加(12.5%

對9.3%;P<0.571值得注意的是，與更傳統(tǒng)的ACC/AHA的D期EFrHF

患者相比右側充盈壓增力口右心房壓18mmHg比12mmH,P<0.03),

泵流量減少(4.3L/min比5.2L/min;P<0.0011一系列接受HeartWare

HVAD(美敦力)治療的3例HCM患者發(fā)現(xiàn)，植入后，左心室尺寸減小

(LVEDD從54±15mm降至47.3±20.1mm)，植入后3個月平均肺動

脈(43.3±4.9mmHg至22.3±2.8mmHg)和右心房(18±7.8mmHg

至11.3±5.1mmHg)壓力減小。

與同一中心的擴張型心肌病患者相比，90天生存率相似，分別為100%

(HCM)和91%(DCM12年后，有1名患者接受了移植，1名患者出

現(xiàn)了裝置血栓并死亡，1名接受了持續(xù)支持［18］。值得注意的是，盡管

HVAD的套管較短，但這些患者都不需要同時切除小梁。最大的系列來

自一個中心，有11名HCM患者，他們得到了持續(xù)流動的LVAD作為移

植的橋梁。這些患者中的每一位都是經(jīng)過精心挑選的，并且是HCM非典

型患者(LVEDD59.7mm范圍從42?70mm,90%的LVEDD>55mm)

口,19］。然而，11例中有7例(63.6%)存活下來。總的來說，這些經(jīng)驗

突出表明，在具有左心室肥大消退和心室增大表型的高度選擇性患者中，

可以考慮LVADO然而,即使是經(jīng)過專業(yè)選擇的患者,這種方法也有很大

的風險。

3臨時機械循環(huán)支持

對于選擇的AHF-HCM患者，如果最大限度的藥物治療支持不足,

可能需要臨時機械循環(huán)支持。對于這些患者，必須根據(jù)每個患者的生理和

解剖結構來指導設備選擇的個性化方法。與耐用LVAD通常受到小左心室

尺寸限制的方式相同，經(jīng)皮LVAD在設備定位以及隨后的抽吸事件和心律

失常風險方面也存在類似的挑戰(zhàn)。主動脈內(nèi)球囊泵由于其在心外的位置，

因此沒有這個問題。然而，它們的血液動力學效應，主要是通過后負荷減

少介導的，可能并不適用于所有患者。靜脈動脈體外膜肺氧合（VA-ECMO）

可用于循環(huán)支持，作為休克患者另一種治療的橋梁。雖然VA-ECMO不直

接提供心臟支持，但它將減少右心室的預載和卸載。

4心臟移植

心臟移植仍然是治療HCM患者的最佳心臟替代療法。在美國，心臟

移植受者中HCM的比例從1%增加到了當前時代的3.5%。從1990年到

2004年,HCM移植受者比非HCM候選者更年輕（43歲對52歲），女

性（52%對21%）的頻率更高。他們還經(jīng)歷了90天死亡率的增加（風險

增加27%），可能是由先前存在的PH引起的，但長期存活率（1年:85%;

5年：75%）與同期移植受者相似［20］。一項單中心研究進一步強調了早

期死亡率，該研究表明，14%（n=2/14）的患者術后右心室衰竭導致第

一年內(nèi)死亡［2］。這項研究還報告了在等待名單上死亡的風險增加（每年

16.6%\隨后于1999年至2016年對美國HCM患者進行的一項研究表

明，HCM患者的移植頻率更高（占所有移植的1.2%至2.3%）［21］。在

2006年分配政策改變之前，12個月的等待名單死亡率（11.7%）低于缺

血性和非缺血性心肌病患者的死亡率，直到2016年也是如此（每年8.7%工

1年和5年生存率分別提高到91.3%和82.5%，與那個時代的其他候選人

相似。雖然在2010年之前也看到了早期移植后死亡率增加的同樣信號，

但此后沒有跡象表明這一點。

移植后，供體心臟暴露于移植前留在受體系統(tǒng)中的藥物。許多HCM

患者仍在服用負性肌力藥物，因此，在移植之前，由于擔心會導致原發(fā)性

移植心臟功能障礙，這些藥物應限于短效制劑，并盡量減少長效藥物（如

胺碘酮）的劑量。Mavacamten是一種新的肌球蛋白抑制劑，被批準用于

治療有癥狀的梗塞性HCM的成人正常細胞色素P4502C19正常代謝者

的可變終末半衰期為6~9天,而細胞色素P4502cl9代謝不良者的可變

末末半衰期可長達23天［22］,并且有人擔心它可能導致移植后移植心臟

功能障礙。

從歷史上看，AHF-HCM患者面臨的挑戰(zhàn)一直是他們的生理學。與傳

統(tǒng)的心臟移植候選者不同，這些候選者一直是眾所周知的難題，沒有進入

OPTN/UNOS（器官采購和移植網(wǎng)絡/器官共享聯(lián)合網(wǎng)絡）心臟分配系統(tǒng)。

進展為AHF-HCM的患者移植的機會窗口通常很窄，因為當他們達到傳統(tǒng)

的心臟移植標準時，許多患者將出現(xiàn)不可逆的PH,從而排除了移植侯選

資格或增加了移植后右心室功能障礙的風險口?2］。因此,2018年

OPTN/UNOS分配系統(tǒng)為HCM患者建立了一個單獨的例外途徑，承認他

們獨特的生理和AHF-HCM的進展［23］。一份共識文件制定了標準，承認

即使EF保持不變，HCM患者也可能迅速出現(xiàn)血液動力學不穩(wěn)定的標志物

（低血壓、低心輸出量、心充壓升高、不良肺血管重塑）、末端器官功能

障礙，最終出現(xiàn)毛細血管前和毛細血管后PH,這可能成為心臟移植的絕

對禁忌癥。對2013年至2022年被列為原發(fā)性、單器官移植的成年患者

的UNOS登記進行了最新分析。在此期間,美國有686例成年人（占所

有原發(fā)性心臟移植的3.0%）接受了HCM移植。根據(jù)2018年分配制度下

的疾病特異性途徑，移植HCM患者的