PAGEPAGE8第十章腎上腺素受體激動藥基本要求重點難點講授學(xué)時內(nèi)容提要1基本要求[TOP]1.1掌握腎上腺素受體激動藥的分類、各類藥物的藥理作用，臨床應(yīng)用和不良反應(yīng)。1.2熟悉腎上腺素受體激動藥的作用機制、體內(nèi)過程。2重點難點[TOP]2.1重點腎上腺素受體激動藥各類藥物的藥理作用和臨床應(yīng)用。2.2難點腎上腺素的作用機制及其臨床應(yīng)用。3講授學(xué)時[TOP]建議4學(xué)時4內(nèi)容提要[TOP]第一節(jié)第二節(jié)第三節(jié)第四節(jié)4.1第一節(jié)構(gòu)效關(guān)系及分類[TOP]【構(gòu)效關(guān)系】腎上腺素受體激動藥的基本化學(xué)結(jié)構(gòu)是β-苯乙胺，當(dāng)苯環(huán)、α位或β位碳原子的氫及末端氨基被不同基團(tuán)取代時，可人工合成多種腎上腺素受體激動藥。這些基團(tuán)可影響藥物對α、β受體的親和力及激動受體的能力，而且會影響藥物的體內(nèi)過程。1．苯環(huán)上化學(xué)基團(tuán)的不同兒茶酚兒茶酚ββ-苯乙胺2．烷胺側(cè)鏈α碳原子上氫被取代3．氨基上氫原子被取代4．光學(xué)異構(gòu)體【分類】按其對不同腎上腺素受體亞型的選擇性而分為三大類：①α腎上腺素受體激動藥（α-adrenoceptoragonists，α受體激動藥）；②α、β腎上腺素受體激動藥（α，β-adrenoceptoragonists，α、β受體激動藥）；③β腎上腺素受體激動藥（β-adrenoceptoragonists，β受體激動藥）4.2第二節(jié)α腎上腺素受體激動藥[TOP]去甲腎上腺素藥用的NA是人工合成品，化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定，見光、遇熱易分解，在中性尤其在堿性溶液中迅速氧化變色而失效，在酸性溶液中較穩(wěn)定。常用其重酒石酸鹽?！舅幚碜饔谩考应潦荏w作用強大，對α1和α2受體無選擇性。對心臟β1受體作用較弱，對β2受體幾乎無作用。1．血管激動血管的α1受體，使血管收縮，主要是使小動脈和小靜脈收縮。2．心臟較弱激動心臟的β1受體，使心肌收縮性加強，心率加快，傳導(dǎo)加速，心排出量增加。也會出現(xiàn)心律失常，但較腎上腺素少見。3．血壓小劑量靜脈滴注血管收縮作用尚不十分劇烈時，由于心臟興奮使收縮壓升高，而舒張壓升高不明顯，故脈壓加大（圖10-1）。較大劑量時，因血管強烈收縮使外周阻力明顯增高，故收縮壓升高的同時舒張壓也明顯升高，脈壓變小。4．其他僅在大劑量時才出現(xiàn)血糖升高。對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用較弱。對于孕婦，可增加子宮收縮的頻率?！九R床應(yīng)用】去甲腎上腺素用于休克治療已不占重要地位，目前僅限于早期神經(jīng)源性休克以及嗜鉻細(xì)胞瘤切除后或藥物中毒時的低血壓。本藥稀釋后口服，可使食管和胃內(nèi)血管收縮產(chǎn)生局部止血作用?！静涣挤磻?yīng)及禁忌證】1．局部組織缺血壞死2．急性腎功能衰竭高血壓、動脈硬化癥、器質(zhì)性心臟病及少尿、無尿、嚴(yán)重微循環(huán)障礙的病人及孕婦禁用。間羥胺間羥胺（metaraminol，阿拉明，aramine），主要作用是直接激動α受體，對β1受體作用較弱。臨床上作為去甲腎上腺素的代用品，用于各種休克早期，手術(shù)后或脊椎麻醉后的休克。去氧腎上腺素和甲氧明去氧腎上腺素（phenylephrine，苯腎上腺素，neosynephrine，新福林）和甲氧明（methoxamine，甲氧胺，methoxamedrine）都是人工合成品。作用機制與間羥胺相似。用于抗休克，也可用于防治脊椎麻醉或全身麻醉的低血壓。甲氧明與去氧腎上腺素均能通過收縮血管、升高血壓，使迷走神經(jīng)反射性興奮而減慢心率，臨床上可用于陣發(fā)性室上性心動過速。去氧腎上腺素還能興奮瞳孔擴(kuò)大肌，使瞳孔擴(kuò)大，作用較阿托品弱，持續(xù)時間較短，一般不引起眼內(nèi)壓升高（老年人虹膜角膜角狹窄者可能引起眼內(nèi)壓升高）和調(diào)節(jié)麻痹。羥甲唑啉和可樂定羥甲唑啉（oxymetazoline，氧甲唑啉）和可樂定的衍生物阿可樂定（apraclonidine）是外周性突觸后膜α2受體激21160;藥。羥甲唑啉由于收縮局部血管可滴鼻用于治療鼻粘膜充血和鼻炎，作用在幾分鐘內(nèi)發(fā)生，可持續(xù)數(shù)小時。阿可樂定主要利用其降低眼壓的作用，用于青光眼的短期輔助治療，特別在激光療法之后，預(yù)防眼壓的回升。4.3第三節(jié)α、β腎上腺素受體激動藥[TOP]腎上腺素【藥理作用】腎上腺素主要激動α和β受體。1．心臟作用于心肌、傳導(dǎo)系統(tǒng)和竇房結(jié)的β1及β2受體，加強心肌收縮性，加速傳導(dǎo)，加快心率，提高心肌的興奮性。2．血管激動血管平滑肌上的α受體，血管收縮；激動β2受體，血管舒張。3．血壓心臟興奮，心排出量增加，收縮壓升高（圖10-1）；由于骨骼肌血管（在全身血管中占相當(dāng)大比例）的舒張作用，抵消或超過了皮膚粘膜血管收縮作用的影響，故舒張壓不變或下降；此時脈壓差加大，身體各部位血液重新分配，有利于緊急狀態(tài)下機體能量供應(yīng)的需要。腎上腺素的典型血壓改變多為雙相反應(yīng)，即給藥后迅速出現(xiàn)明顯的升壓作用，而后出現(xiàn)微弱的降壓反應(yīng)，后者持續(xù)作用時間較長。如事先給予α受體阻斷藥，腎上腺素的升壓作用可被翻轉(zhuǎn)，呈現(xiàn)明顯的降壓反應(yīng)，表現(xiàn)出腎上腺素對血管β2受體的激動作用。此外，腎上腺素尚能作用于腎小球旁器細(xì)胞（juxtaglomerularcells）的β1受體，促進(jìn)腎素的分泌。4．平滑肌能激動支氣管平滑肌的β2受體，發(fā)揮強大的舒張作用。并能抑制肥大細(xì)胞釋放組胺等過敏性物質(zhì)，還可使支氣管粘膜血管收縮，降低毛細(xì)血管的通透性，有利于消除支氣管粘膜水腫。5．代謝腎上腺素能提高機體代謝。6．中樞神經(jīng)系統(tǒng)腎上腺素不易透過血腦屏障，僅在大劑量時才出現(xiàn)中樞興奮癥狀。【臨床應(yīng)用】1．心臟驟停用于溺水、麻醉和手術(shù)過程中的意外、藥物中毒、傳染病和心臟傳導(dǎo)阻滯等所致的心臟驟停。對電擊所致的心臟驟停也可用腎上腺素配合心臟除顫器或利多卡因等除顫，一般用心&#Q)460;內(nèi)注射，同時必須進(jìn)行有效的人工呼吸、心臟擠壓和糾正酸中毒等。2．過敏性疾?。?）過敏性休克：腎上腺素激動α受體，收縮小動脈和毛細(xì)血管前括約肌，降低毛細(xì)血管的通透性；激動β受體可改善心功能，緩解支氣管痙攣；減少過敏介質(zhì)釋放，擴(kuò)張冠狀動脈，可迅速緩解過敏性休克的臨床癥狀，挽救病人的生命，為治療過敏性休克的首選藥。應(yīng)用時一般肌內(nèi)或皮下注射給藥，嚴(yán)重病例亦可用生理鹽水稀釋10倍后緩慢靜脈注射，但必須控制注射速度和用量，以免引起血壓驟升及心律失常等不良反應(yīng)。（2）支氣管哮喘：控制支氣管哮喘的急性發(fā)作，皮下或肌內(nèi)注射能于數(shù)分鐘內(nèi)奏效。本品由于不良反應(yīng)嚴(yán)重，僅用于急性發(fā)作者。（3）血管神經(jīng)性水腫及血清?。耗I上腺素可迅速緩解血管神經(jīng)性水腫、血清病、蕁麻疹、枯草熱等變態(tài)反應(yīng)性疾病的癥狀。3．與局麻藥配伍及局部止血腎上腺素加入局麻藥注射液中，可延緩局麻藥的吸收，延長局麻藥的麻醉時間。一般局麻藥中腎上腺素的濃度為1：250000，一次用量不要超過0.3mg。4．治療青光眼?！静涣挤磻?yīng)及禁忌證】主要不良反應(yīng)為心悸、煩躁、頭痛和血壓升高等。劑量過大時，α受體過度興奮使血壓驟升，有發(fā)生腦出血的危險，故老年人慎用。當(dāng)β受體興奮過強時，可使心肌耗氧量增加，能引起心肌缺血和心律失常，甚至心室纖顫，故應(yīng)嚴(yán)格掌握劑量。禁用于高血壓、腦動脈硬化、器質(zhì)性心臟病、糖尿病和甲狀腺功能亢進(jìn)癥等。多巴胺多巴胺（dopamine，DA）是去甲腎上腺素生物合成的前體，藥用的多巴胺是人工合成品?！倔w內(nèi)過程】口服后易在腸和肝中被破壞而失效。在體內(nèi)迅速經(jīng)MAO和COMT代謝滅活，故作用時間短暫。因多巴胺不易透過血腦屏障，故外源性多巴胺對中樞神經(jīng)系統(tǒng)無作用?！舅幚碜饔谩慷喟桶分饕应?、β和外周的多巴胺受體。1．心血管多巴胺對心血管的作用與用藥濃度有關(guān)，低濃度（每分10μg/kg）時主要與位于腎臟、腸系膜和冠脈的多巴胺受體（D1）結(jié)合，通過激活腺苷酸環(huán)化酶，使細(xì)胞內(nèi)cAMP水平提高而導(dǎo)致血管舒張。高濃度（每分20μg/kg）的多巴胺可作用于心臟β1受體，使心肌收縮力增強，心排出量增加?？稍黾邮湛s壓和脈壓差，但對舒張壓無明顯影響或輕微增加。由于心排出量增加，而腎和腸系膜血管阻力下降，其他血管阻力基本不變，總外周阻力變化不大。繼續(xù)增加給藥濃度，多巴胺可激動血管的α受體，導(dǎo)致血管收縮，引起總外周阻力增加，使血壓升高，這一作用可被α受體阻斷藥所拮抗。多巴胺也可促進(jìn)神經(jīng)末梢釋放去甲腎上腺素，產(chǎn)生心血管效應(yīng)。2．腎臟多巴胺在低濃度時作用于Dl受體，舒張腎血管，使腎血流量增加，腎小球的濾過率也增加。同時多巴胺具有排鈉利尿作用，可能是多巴胺直接對腎小管D1受體的作用。大劑量時，可使腎血管明顯收縮?！九R床應(yīng)用】用于各種休克，如感染中毒性休克、心源性休克及出血性休克等。本品與利尿藥聯(lián)合應(yīng)用于急性腎衰竭。也可用于急性心功能不全，具有改善血流動力學(xué)的作用?！静涣挤磻?yīng)】一般較輕，偶見惡心、嘔吐。如劑量過大或滴注太快可出現(xiàn)心動過速、心律失常和腎血管收縮導(dǎo)致腎功能下降等，一旦發(fā)生，應(yīng)減慢滴注速度或停藥。與單胺氧化酶抑制劑或三環(huán)類抗抑郁藥合用時，多巴胺劑量應(yīng)酌減。嗜鉻細(xì)胞瘤患者禁用。室性心律失常、閉塞性血管病、心肌梗死、動脈硬化和高血壓患者慎用。麻黃堿【藥理作用】麻黃堿可直接和間接激動腎上腺素受體，可促進(jìn)腎上腺素能神經(jīng)末梢釋放去甲腎上腺素而發(fā)揮間接作用。與腎上腺素比較，麻黃堿具有下列特點：①化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，口服有效；②擬腎上腺素作用弱而持久；③中樞興奮作用較顯著；④易產(chǎn)生快速耐受性。1．心血管興奮心臟。麻黃堿的升壓作用出現(xiàn)緩慢，但維持時間較長。2．支氣管平滑肌松弛支氣管平滑肌作用較腎上腺素弱，起效慢，作用持久。3．中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有較顯著的中樞興奮作用。4．快速耐受性麻黃堿短期內(nèi)反復(fù)給藥，作用逐漸減弱，稱為快速耐受性（tachyphylaxis），也稱脫敏（desensitization）。停藥后可以恢復(fù)。每日用藥小于三次則快速耐受性一般不明顯。麻黃堿的快速耐受性產(chǎn)生的機制，一般認(rèn)為有受體逐漸飽和與遞質(zhì)逐漸耗損兩種因素。最近通過放射性配體結(jié)合實驗證明，離體豚鼠肺組織在連續(xù)給予麻黃堿后，其與β受體的親和力顯著下降。【臨床應(yīng)用】1．用于預(yù)防支氣管哮喘發(fā)作和輕癥的治療，對于重癥急性發(fā)作療效較差。2．消除鼻粘膜充血所引起的鼻塞，常用0.5％～1.0％溶液滴鼻，可明顯改善粘膜腫脹。3．防治某些低血壓狀態(tài)，如用于防治硬膜外和蛛網(wǎng)膜下腔麻醉所引起的低血壓。4．緩解蕁麻疹和血管神經(jīng)性水腫的皮膚粘膜癥狀?！静涣挤磻?yīng)及禁忌證】有時出現(xiàn)中樞興奮所致的不安、失眠等，晚間服用宜加鎮(zhèn)靜催眠藥防止失眠。禁忌癥同腎上腺素。偽麻黃堿偽麻黃堿（pseudoephedrine）是麻黃堿的立體異構(gòu)物，作用與麻黃堿相似，但升壓作用和中樞作用較弱。主要用于鼻粘膜充血。不良反應(yīng)參見麻黃堿。美芬丁胺美芬丁胺（mephentermine，恢壓敏，wyamine），為α、β受體激動藥，藥理作用與麻黃堿相似，通過直接作用于腎上腺素受體和間接促進(jìn)遞質(zhì)釋放兩種機制發(fā)揮作用。其興奮心臟的作用比異丙腎上腺素弱而持久。加快心率的作用不明顯，較少引起心律失常。與麻黃堿相似，也具有中樞興奮作用。主要用于腰麻時預(yù)防血壓下降；也可用于心源性休克或其他低血壓，此外尚可用0.5%滴鼻治療鼻炎。4.4第四節(jié)β腎上腺素受體激動藥異丙腎上腺素異丙腎上腺素（isoprenaline，isoproterenol）是經(jīng)典的β1、β2受體激動劑?！舅幚碜饔谩恐饕应率荏w，對β1和β2受體選擇性很低。對α受體幾乎無作用。1．心臟對心臟β1受體具有強大的激動作用，表現(xiàn)為正性肌力和正性頻率作用，縮短收縮期和舒張期。2．血管和血壓對血管有舒張作用，主要是激動β2受體使骨骼肌血管舒張，對腎血管和腸系膜血管舒張作用較弱，對冠狀血管也有舒張作用，也有增加組織血流量的作用。3．支氣管平滑肌可激動β2受體，舒張支氣管平滑肌，作用比腎上腺素略強，并具有抑制組胺等過敏性物質(zhì)釋放的作用。4．其他能增加肝糖原、肌糖原分解，增加組織耗氧量。不易透過血腦屏障，中樞興奮作用不明顯?！九R床應(yīng)用】1．支氣管哮喘用于控制支氣管哮喘急性發(fā)作，舌下或噴霧給藥，療效快而強。2．房室傳導(dǎo)阻滯舌下含藥或靜脈滴注給藥，治療Ⅱ、Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯。3．心臟驟停適用于心室自身節(jié)律緩慢，高度房室傳導(dǎo)阻滯或竇房結(jié)功能衰竭而并發(fā)的心臟驟停，常與去甲腎上腺素或間羥胺合用作心室內(nèi)注射。4．感染性休克適用于中心靜脈壓高、心排出量低的感染性休克，但要注意補液及心臟毒性?！静涣挤磻?yīng)】常見的是心悸、頭暈。用藥過程中應(yīng)注意控制心率。在支氣管哮喘病人，已具缺氧狀態(tài)，加之氣霧劑劑量不易掌握，如劑量過大，可致心肌耗氧量增加，引起心律失常，甚至產(chǎn)生危險的心