孤獨(dú)癥譜系障礙伴大頭畸形研究進(jìn)展CONTENTS01020304遺傳學(xué)基礎(chǔ)風(fēng)險(xiǎn)基因與表型發(fā)病機(jī)制臨床意義遺傳學(xué)基礎(chǔ)AM的遺傳性AM的遺傳學(xué)基礎(chǔ)風(fēng)險(xiǎn)基因與表型相關(guān)性CNV在AM中的作用AM與遺傳因素密切相關(guān)，大頭畸形具有家族遺傳性，標(biāo)準(zhǔn)化父母平均頭圍是預(yù)測ASD患兒頭圍的重要因素。研究發(fā)現(xiàn)PTEN、CHD8等基因與AM的表型相關(guān)，這些基因突變可能導(dǎo)致極端大頭畸形和特定的臨床表現(xiàn)。CNV如16p11.2缺失與AM有關(guān)，其影響大腦發(fā)育和神經(jīng)功能，導(dǎo)致多種神經(jīng)系統(tǒng)異常癥狀。010302大頭畸形的家族遺傳性PTEN突變與大頭畸形CHD8基因突變與大頭畸形研究表明，大頭畸形具有顯著的家族遺傳性，標(biāo)準(zhǔn)化父母平均頭圍是預(yù)測ASD患兒頭圍的重要因素之一。PTEN種系突變占所有ASD病例的0.2%~1.0%，并約占AM患者的17%，使其成為與AM相關(guān)的頂級風(fēng)險(xiǎn)基因之一。CHD8雜合子功能缺失突變常會引起一個(gè)獨(dú)特的ASD亞型，其臨床表現(xiàn)包括大頭畸形、畸形的面部特征和腸胃問題。家族遺傳性分析01”02”03”PTEN突變與大頭畸形CHD8基因突變與表型16p11.2缺失與神經(jīng)發(fā)育障礙基因突變與表型關(guān)聯(lián)PTEN基因突變是導(dǎo)致ASD伴大頭畸形（AM）的主要風(fēng)險(xiǎn)因素之一，與極端頭部大小密切相關(guān)。CHD8基因的雜合子功能缺失突變可導(dǎo)致獨(dú)特的ASD亞型，包括大頭畸形和面部特征異常。16p11.2CNV影響多個(gè)蛋白編碼基因，與ASD、大頭畸形等神經(jīng)發(fā)育障礙相關(guān)聯(lián)。風(fēng)險(xiǎn)基因與表型01.02.03.PTEN種系突變占所有ASD病例的0.2%~1.0%，并約占AM患者的17%。Klein等通過描述33例AM患者的表型特征，確認(rèn)了PTEN突變與極端頭部大小的關(guān)聯(lián)。研究報(bào)道了2種新型疑似致病CNV（6q23.2和10q24.32），進(jìn)一步擴(kuò)展了AM病例的遺傳病因。PTEN基因突變與大頭畸形表型亞群定義新型疑似致病CNVPTEN基因突變010203CHD8基因突變CHD8雜合子功能缺失突變常引起獨(dú)特的ASD亞型，包括大頭畸形和面部特征異常。CHD8基因與ASD的關(guān)系CHD8突變導(dǎo)致的ASD患者常表現(xiàn)為生長過度、發(fā)育遲緩及多器官系統(tǒng)異常。CHD8基因突變的臨床特征通過對CHD8突變患者的基因型-表型分析，有助于發(fā)現(xiàn)新的治療措施和早期干預(yù)。CHD8基因突變的治療潛力攜帶者會出現(xiàn)截然相反的臨床表型，具體表現(xiàn)為缺失攜帶者會出現(xiàn)大頭畸形，而重復(fù)攜帶者則會出現(xiàn)小頭畸形。16p11.2位點(diǎn)的缺失導(dǎo)致一種獨(dú)特的神經(jīng)發(fā)育障礙，包括ASD、大頭畸形、體重指數(shù)增加等。有相關(guān)研究從皮膚成纖維細(xì)胞中產(chǎn)生皮質(zhì)類器官，類器官再現(xiàn)了16p11.2缺失患者身上觀察到的大頭畸形表型。16p11.2缺失的臨床表型16p11.2缺失的影響16p11.2缺失的研究進(jìn)展16p11.2缺失發(fā)病機(jī)制PI3K-AKT-mTOR信號通路與大腦發(fā)育PTEN突變與大頭畸形mTOR信號通路與神經(jīng)發(fā)育障礙PI3K-AKT-mTOR信號通路在細(xì)胞生長和增殖中起關(guān)鍵作用，其突變影響神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育。PTEN基因突變與極端大頭畸形有關(guān)，是AM的重要遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素之一。mTOR信號通路的激活或失活與多種神經(jīng)發(fā)育障礙相關(guān)，包括ASD和大頭畸形。PI3K-AKT-mTOR信號通路TITLEHEREWnt通路異常Wnt通路在大腦發(fā)育中的作用Wnt通路對影響哺乳動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育和功能至關(guān)重要，該通路異?？捎绊懮窠?jīng)元增殖、分化及在大腦皮質(zhì)中的遷移、突觸形成等。Wnt通路與AM的關(guān)系有研究發(fā)現(xiàn)，早期腦發(fā)育過度的ASD患者與腦正常大小的非ASD對照組相比，β-catenin/腦特異性轉(zhuǎn)錄因子2轉(zhuǎn)錄級聯(lián)發(fā)生失調(diào)，導(dǎo)致神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)的功能缺陷。CHD8基因突變與Wnt通路Wang等利用規(guī)律成簇的間隔短回文重復(fù)及相關(guān)蛋白9技術(shù)構(gòu)建可再生的CHD8條件性復(fù)合缺失誘導(dǎo)多能干細(xì)胞系，經(jīng)轉(zhuǎn)錄組測序顯示差異表達(dá)基因富集于神經(jīng)發(fā)育等功能，且與ASD、精神分裂癥相關(guān)基因及ASD相關(guān)基因下游轉(zhuǎn)錄靶點(diǎn)重疊。自噬在突觸修剪中起關(guān)鍵作用，突觸異常是大頭畸形的重要病理特征。突觸修剪異常自噬參與控制神經(jīng)元的發(fā)育和功能，影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)突觸發(fā)育。神經(jīng)元發(fā)育控制自噬相關(guān)基因的緊密轉(zhuǎn)錄調(diào)控對于控制自噬活性至關(guān)重要。自噬調(diào)控紊亂自噬作用失調(diào)臨床意義早期識別的重要性頭圍測量的應(yīng)用內(nèi)表型的作用ASD的特征性表現(xiàn)和癥狀通常在2歲左右出現(xiàn)，但有經(jīng)驗(yàn)的臨床醫(yī)師可根據(jù)患兒的語言發(fā)育、眼動追蹤異常、頭圍異常等識別1歲左右甚至1歲內(nèi)的ASD患兒。由于腦的大小無法直接測量，所以臨床上經(jīng)常通過頭圍測量進(jìn)行粗略判斷大腦的發(fā)育情況，是反映腦發(fā)育情況最直接的臨床表征。內(nèi)表型是一種可遺傳的、家族性的和性狀依賴的生物標(biāo)志物，可被看作為是一種將神經(jīng)發(fā)育障礙的遠(yuǎn)端病因?qū)W與其近端癥狀聯(lián)系起來的遺傳可控指標(biāo)。早期識別與診斷預(yù)后評估AM的遺傳學(xué)基礎(chǔ)風(fēng)險(xiǎn)基因與表型發(fā)病機(jī)制大頭畸形通常指頭部不成比例地增大，枕額周長≥同年齡、同性別平均值的2SD或更高。AM可能相關(guān)基因可參考OMIM數(shù)據(jù)庫。PTEN種系突變占所有ASD病例的0.2%~1.0%，并約占AM患者的17%。大腦過度生長障礙通常與皮質(zhì)發(fā)育畸形有關(guān)，會導(dǎo)致癲癇、智力障礙和ASD的風(fēng)險(xiǎn)增加。通過靶向AM相關(guān)基因，如PTEN、CHD8等，進(jìn)行基因編輯或替換，以恢復(fù)其正常功能。開發(fā)針對PI3K