免疫治療時代低位直腸癌的保肛治療策略完整版目前，新輔助放化療（neoadjuvantchemoradiotherapy，nCRT）+全直腸系膜切除術(shù)是局部進展期低位直腸癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方式［1］。在此基礎(chǔ)上不斷革新的手術(shù)技術(shù)，如經(jīng)括約肌間切除術(shù)、適形保肛術(shù)等也將低位保肛推向極限［2］。盡管如此，這類根治性手術(shù)后患者仍需面臨造口、肛門功能不佳等問題，影響患者生命質(zhì)量［3］。HabrGama等［4］在2004年首次報道對nCRT后達到臨床完全緩解（clinicalcompleteresponse，cCR）的低位直腸癌患者采用等待觀察策略，其腫瘤學(xué)安全性不遜于根治性手術(shù)。這使低位直腸癌的非手術(shù)治療成為可能。結(jié)直腸癌的治療逐漸進入免疫治療時代。nCRT聯(lián)合免疫治療展現(xiàn)出較高病理學(xué)完全緩解（pathologiccompleteresponse，pCR）率［56］。因此，筆者深入探討低位直腸癌保肛手術(shù)現(xiàn)狀和免疫治療時代的保肛策略，以期為低位直腸癌的治療提供思路。

一、手術(shù)方式創(chuàng)新使低位直腸癌保肛手術(shù)走向極限研究者對直腸癌生物學(xué)行為特點的深入研究奠定了現(xiàn)代保肛手術(shù)的理論基礎(chǔ)［78］。隨著腹腔鏡等微創(chuàng)技術(shù)的發(fā)展和吻合器等器械的進步，保肛手術(shù)操作愈發(fā)便利；影像學(xué)和病理學(xué)認(rèn)識的大幅提升使低位直腸癌的術(shù)前評估愈發(fā)精準(zhǔn)；對直腸肛管局部精細解剖結(jié)構(gòu)的清晰認(rèn)識為改進手術(shù)方式夯實了基礎(chǔ)。上述技術(shù)進步和理論更新將低位直腸癌保肛手術(shù)推向極限，也促使保肛理念逐漸發(fā)生轉(zhuǎn)變，從最初僅依據(jù)腫瘤距肛緣距離判斷保肛，逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)楦鶕?jù)腫瘤位置、局部浸潤深度以及腫瘤與肛門括約肌的關(guān)系等因素評估保肛與否。目前，經(jīng)括約肌間切除術(shù)是應(yīng)用最廣泛的極低位保肛手術(shù)方式。它將經(jīng)括約肌間分離技術(shù)和結(jié)腸肛管吻合技術(shù)相結(jié)合，即使腫瘤侵犯部分內(nèi)括約肌，也能完成保肛。Shin等［9］通過回顧性傾向評分匹配對照研究比較nCRT治療后行經(jīng)括約肌間切除術(shù)和經(jīng)腹會陰聯(lián)合切除術(shù)的腫瘤學(xué)安全性，結(jié)果顯示：即使是局部進展期低位直腸癌，新輔助治療后行經(jīng)括約肌間切除術(shù)，其遠期生存率與經(jīng)腹會陰聯(lián)合切除術(shù)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。因而，安全、可行的經(jīng)括約肌間切除術(shù)正逐步取代大部分經(jīng)腹會陰聯(lián)合切除術(shù)，讓原來只能接受經(jīng)腹會陰聯(lián)合切除術(shù)的患者得以保留肛門。然而，經(jīng)括約肌間切除術(shù)后肛門功能不佳始終是其無法回避的問題。已有研究結(jié)果顯示：經(jīng)括約肌間切除術(shù)后肛門最大靜息壓和收縮壓均不同程度下降，且內(nèi)括約肌切除的越多，下降程度越大［10］。這導(dǎo)致經(jīng)括約肌間切除術(shù)后患者的Wexner評分為9~12分。當(dāng)Wexner評分>9分時，患者生命質(zhì)量明顯下降［11］。筆者曾深入分析經(jīng)括約肌間切除術(shù)后肛門功能不佳的原因，并在此基礎(chǔ)上提出適形保肛術(shù)。適形保肛術(shù)與經(jīng)括約肌間切除術(shù)的不同點在于：避免括約肌間隙內(nèi)的廣泛分離，盡可能減少括約肌間隙中神經(jīng)、感受器等精細結(jié)構(gòu)損傷［12］。根據(jù)腫瘤位置設(shè)計斜形切除線，盡可能保留腫瘤對側(cè)的齒狀線、腸壁和內(nèi)括約肌。在腸壁保留較多的一側(cè)完成吻合，使吻合口遠離齒狀線。初步研究結(jié)果顯示：適形保肛術(shù)腫瘤學(xué)安全性與經(jīng)括約肌間切除術(shù)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但適形保肛術(shù)后患者的Wexner評分為（5.9±4.3）分，肛門滿意度評分更高［13-14］。鑒于此，適形保肛術(shù)也逐漸被認(rèn)可，并被列入《中低位直腸癌手術(shù)消化道重建中國專家共識（2021版）》，成為一種安全、可行的極低位直腸癌保肛手術(shù)方式［15］。

二、等待觀察策略為低位直腸癌治療另辟蹊徑盡管適形保肛術(shù)和經(jīng)括約肌間切除術(shù)已經(jīng)將低位保肛推向極限，但患者仍需面臨各種手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥的風(fēng)險，包括吻合口漏、泌尿生殖系統(tǒng)功能障礙等。臨時性造口也會影響患者術(shù)后生命質(zhì)量。因此，避免或減少手術(shù)對身心造成的影響是患者最關(guān)心的問題，也是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)模式下外科醫(yī)師追求的目標(biāo)。為此，HarbGama提出的等待觀察策略或許能夠為部分低位直腸癌患者提供新的治療選擇。2004年，HarbGama等［4］率先報道低位直腸癌經(jīng)新輔助治療后實施等待觀察策略的長期結(jié)果。265例經(jīng)新輔助治療患者中，71例達到cCR行等待觀察策略，設(shè)為等待觀察組，194例行常規(guī)全直腸系膜切除術(shù)（22例術(shù)后組織病理學(xué)檢查結(jié)果示pCR），設(shè)為手術(shù)組。其隨訪結(jié)果顯示：等待觀察組5年總生存率和無病生存率與手術(shù)組比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。該研究使低位直腸癌非手術(shù)治療成為可能。其后，全世界多個醫(yī)學(xué)中心對等待觀察策略開展研究：（1）治療后腫瘤評估方面，Simth等［13］為避免新輔助治療后腫瘤退縮的滯后性導(dǎo)致潛在cCR患者被遺漏，提出兩階段評估方法，即在新輔助治療結(jié)束后6~7周進行第1次評估，達到cCR患者納入等待觀察；對未完全達到cCR患者繼續(xù)觀察，并在10~12周再次評估。Nahas等［17］提出接近cCR概念，即腫瘤經(jīng)過新輔助治療后反應(yīng)較好，呈以瘢痕化為主的改變，但又未達到cCR的診斷標(biāo)準(zhǔn)。該概念使更多患者有機會接受等待觀察策略，進一步擴大其適應(yīng)證。（2）在腫瘤學(xué)安全性方面，OnCoRe隊列研究通過傾向評分匹配隊列平衡年齡、腫瘤臨床分期等影響因素，結(jié)果顯示：等待觀察組與手術(shù)組的3年非再生無病生存率分別為88%和78%，3年總生存率分別為96%和87%，兩組比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義［15］。2018年，國際等待觀察數(shù)據(jù)庫發(fā)布2015―2017年全世界47家醫(yī)學(xué)中心收治的1009例行等待觀察策略患者的研究結(jié)果：880例達到cCR，其5年總生存率和無病生存率分別為85%和94%，5年疾病特異生存率為94%［16］。上述研究結(jié)果充分說明經(jīng)嚴(yán)格篩選達到cCR患者采用等待觀察策略安全、可行，可避免切除直腸或肛門，達到保器官的目的，從根本上改善患者生命質(zhì)量。施行等待觀察策略的基礎(chǔ)是新輔助治療后腫瘤達到pCR，但目前pCR沒有有效的預(yù)測指標(biāo)或除手術(shù)切除外的檢測手段。Nahas等［17］曾報道約27%的cCR患者術(shù)后組織病理學(xué)檢查結(jié)果示腫瘤仍有殘留，因此，cCR和pCR仍存在差異。該差異導(dǎo)致等待觀察后患者所面臨的最主要風(fēng)險是腫瘤局部再生。文獻報道的再生率為5%~30%，大部分發(fā)生在2年內(nèi)且97%局限于腸腔內(nèi)［16］。局部再生后絕大部分患者可行補救手術(shù)，并且對總生存率和無病生存率無明顯影響［18］。但如果能在前期治療中進一步提高真實pCR率，從根本上降低局部再生率，可能更好地體現(xiàn)等待觀察策略在低位直腸癌保器官治療中的價值。但新輔助治療后的pCR率為5%~40%，其影響因素包括腫瘤生物學(xué)特性、患者自身狀態(tài)及治療因素等［1920］。其中醫(yī)師可控因素主要是治療因素，包括新輔助放療方案（長程、短程）、是否聯(lián)合化療（誘導(dǎo)化療、鞏固化療）等。有學(xué)者提出將術(shù)后輔助化療移至術(shù)前，通過更早地引入全身化療，消除潛在微轉(zhuǎn)移灶，達到控制腫瘤和改善長期預(yù)后的目的，即全程新輔助治療［21］。雖然該模式的長期預(yù)后仍有待進一步觀察，但其對pCR率的提升效果明顯［22］。德國的二期臨床試驗CAO/ARO/AIO12結(jié)果顯示：長程放療+鞏固化療+全直腸系膜切除術(shù)的全程新輔助治療模式比誘導(dǎo)化療能夠獲得更高pCR率（25%比17%）［23］。2020年的三期臨床試驗RAPIDO證實短程放療+鞏固化療+全直腸系膜切除術(shù)相較于傳統(tǒng)的nCRT+全直腸系膜切除術(shù)+輔助化療可大幅提高pCR率（28%比14%），該全程新輔助治療模式還可降低疾病相關(guān)治療失敗率和遠處轉(zhuǎn)移率［24］。而2022年報道的OPRA研究結(jié)果顯示：324例局部進展的低位直腸癌患者中，誘導(dǎo)化療全程新輔助治療模式和鞏固化療全程新輔助治療模式，均能使近50%患者達到保留器官狀態(tài)，且鞏固化療全程新輔助治療模式效果更佳，器官保留率達58%［25］。可見全程新輔助治療模式能夠使更多患者達到pCR，從而獲得等待觀察的機會。雖然上述研究中不同全程新輔助治療模式的優(yōu)劣仍存在爭議，但相較于傳統(tǒng)nCRT，其在擴大等待觀察策略應(yīng)用范圍中的優(yōu)勢已非常明顯。

三、免疫治療為低位直腸癌治療帶來新曙光近年來，免疫治療特別是免疫檢查點抑制劑在多個瘤種的治療中效果明顯，改變了傳統(tǒng)腫瘤治療模式，也成為當(dāng)前結(jié)直腸癌領(lǐng)域的研究熱點。不同于傳統(tǒng)放化療，免疫治療是通過激活腫瘤特異性T細胞，利用人體自身免疫系統(tǒng)實現(xiàn)抗腫瘤作用，其主要靶點包括細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)蛋白4、PD1或PDL1、B或T淋巴細胞衰減因子等［26］。目前應(yīng)用較多的是PD1或PDL1免疫檢查點抑制劑。2015年，Le等［27］的研究結(jié)果顯示：免疫治療能使微衛(wèi)星不穩(wěn)定結(jié)直腸癌患者獲得更高客觀緩解率，開啟了免疫治療在結(jié)直腸癌治療中的探索。此后，陸續(xù)開展的KEYNOTE164、CheckMate142及KEYNOTE-177等研究逐步奠定免疫治療在高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定或錯配修復(fù)蛋白表達缺失（mismatchrepairdeficient，dMMR）結(jié)直腸癌治療中的重要地位，使其從晚期患者的后線治療逐漸發(fā)展成為一線治療方案［2830］。特別是KEYNOTE-177研究，比較帕博利珠單克隆抗體（以下簡稱單抗）與一線治療中使用或不使用靶向藥物的標(biāo)準(zhǔn)雙藥化療對晚期高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定結(jié)直腸癌患者的療效，結(jié)果顯示：帕博利珠單抗組患者的3年無進展生存時間、總生存率、客觀應(yīng)答率均優(yōu)于化療組，并且83.5%的患者可維持緩解≥2年，而化療組僅有33.6%［30］。從而證實PD1單抗的治療效果明顯優(yōu)于目前一線治療中靶向藥物，使其成為高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定或dMMR晚期結(jié)直腸癌患者的一線治療方案，并改寫了治療指南［22，31］。免疫治療在晚期結(jié)直腸癌輔助治療中的卓越效果促使研究者探索其在新輔助治療中的應(yīng)用。相較于結(jié)腸癌，局部進展期低位直腸癌對新輔助治療的需求更高。全程新輔助治療模式的應(yīng)用可使更多低位直腸癌患者獲得等待觀察機會，避免手術(shù)。免疫治療的加入是否有望進一步提高等待觀察的應(yīng)用范圍？2022年，斯隆凱特林癌癥中心開展前瞻性二期、單臂臨床研究，12例dMMR局部進展期低位直腸癌患者接受長達6個月的PD1單抗單藥新輔助免疫治療，中位隨訪時間為6~25個月，患者均達到cCR，均未接受手術(shù)治療［32］。該研究結(jié)果提示dMMR或高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定結(jié)直腸癌患者仍能從新輔助免疫治療中取得較好療效。但dMMR或高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定直腸癌僅占5%~10%，更多的人群屬于錯配修復(fù)蛋白表達完整（mismatchrepairproficient，pMMR）或微衛(wèi)星穩(wěn)定類型［3334］。絕大多數(shù)pMMR或微衛(wèi)星穩(wěn)定患者在KEYNOTE016研究和CheckMate-142研究中均未獲得有效治療應(yīng)答。荷蘭的NICHE二期臨床研究結(jié)果顯示：即使采用雙免疫（PD1單抗+CTLA-4單抗）聯(lián)合nCRT，dMMR組的緩解率為100%，60%為完全緩解（12/20），而pMMR組的緩解率僅有27%［35］。因此，使pMMR或微衛(wèi)星穩(wěn)定直腸癌患者從免疫治療不敏感的“冷腫瘤”轉(zhuǎn)變?yōu)槊舾械摹盁崮[瘤”成為新的關(guān)注點。放療對免疫系統(tǒng)具有激活作用，其作用機制可能包括：激活Ⅰ類主要組織相容性復(fù)合物，參與CD8+T細胞應(yīng)答；激活腫瘤浸潤淋巴細胞；增加腫瘤內(nèi)T細胞受體的多樣性，改變免疫檢查點抑制劑的反應(yīng)［3637］。Lim等［38］的研究結(jié)果顯示：直腸癌患者放療后會引起PDL1表達升高及CD8+淋巴細胞浸潤增加，提示這些患者可能從免疫檢查點抑制劑治療中獲益。鑒于此，日本VoltageA研究在標(biāo)準(zhǔn)長程nCRT等待手術(shù)期間加用5次納武利尤單抗鞏固治療，結(jié)果顯示：微衛(wèi)星穩(wěn)定型局部進展期直腸癌的pCR率為29.7%，首次明確nCRT+免疫治療在微衛(wèi)星穩(wěn)定型直腸癌新輔助治療中的作用［39］。國內(nèi)李英杰等［40］曾采用Capeox誘導(dǎo)化療+信迪利單抗+長程nCRT+Capeox鞏固化療+全直腸系膜切除術(shù)模式治療24例pMMR患者，其中20例接受手術(shù)治療，術(shù)后組織病理學(xué)檢查結(jié)果示pCR率為30%，3例達到cCR進入等待觀察，1例因腫瘤得到控制而拒絕手術(shù)。另1項二期單臂臨床研究采用短程nCRT+Capeox鞏固化療+卡瑞麗珠單抗+全直腸系膜切除術(shù)模式治療26例pMMR患者，pCR率為46.2%（12/26）［41］。而筆者團隊的前期研究采用標(biāo)準(zhǔn)長程nCRT+同步PD1單抗方案治療24例術(shù)前分期為cT1~3aN0~1M0期、腫瘤距齒狀線距離≤2cm的微衛(wèi)星穩(wěn)定極低位直腸癌患者，最終納入統(tǒng)計分析的18例患者中，7例達到cCR（直接進入等待觀察），5例達到接近cCR（1例進入等待觀察，4例行局部切除術(shù)后進入等待觀察），6例為臨床部分緩解（全部行根治性保肛手術(shù)），等待觀察期間1例出現(xiàn)局部再生并行經(jīng)腹會陰聯(lián)合切除術(shù)；最終該組患者保肛率為94.4%（17/18），保器官率為61.1%（11/18）［42］。免疫治療和nCRT的各種排列組合或有望改善pMMR或微衛(wèi)星穩(wěn)定直腸癌的治療反應(yīng)，提高cCR率或pCR率，使患者獲得非手術(shù)治療的希望［4344］。但目前上述研究還處于初步探索階段，遠期總生存率、無病生存率、無進展生存時間等腫瘤生存指標(biāo)還需要進一步觀察。此外，免疫治療與nCRT以何種方式聯(lián)合才能使pCR率最大化、是否要聯(lián)用靶向藥物等，還需要更加全面的RCT進一步驗證。

四、結(jié)語免疫治療在dMMR或高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定直腸癌人群中