2025兒童原發(fā)性纖毛運(yùn)動(dòng)障礙治療研究進(jìn)展原發(fā)性纖毛運(yùn)動(dòng)障礙（primaryciliarydyskinesia,PCD）是纖毛結(jié)構(gòu)缺陷和功能障礙所導(dǎo)致的一種罕見的、臨床高度異質(zhì)性的遺傳?。?-2］。其臨床表現(xiàn)多樣，病因和發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前尚無特效治療可以根本糾正PCD患者的纖毛功能障礙。既往認(rèn)為PCD患者的長(zhǎng)期病程是良性的。但研究數(shù)據(jù)表明，PCD患者可逐漸進(jìn)展為嚴(yán)重的肺部疾病，少數(shù)患者可能因呼吸衰竭需要機(jī)械通氣甚至肺移植治療［3-5］。肺部疾病的嚴(yán)重程度和進(jìn)展具有較大的差異性［3］，而早期干預(yù)對(duì)預(yù)防和減輕遠(yuǎn)期并發(fā)癥、改善預(yù)后至關(guān)重要。依據(jù)PCD基金會(huì)共識(shí)建議和中國(guó)兒童PCD專家共識(shí)，目前推薦的治療方式包括胸部物理治療、抗感染治療、抗炎治療等［2,4］。不同的治療方法可能對(duì)PCD患兒的疾病預(yù)后造成不同影響，可通過監(jiān)測(cè)臨床癥狀、病原學(xué)、肺功能、影像學(xué)、健康相關(guān)生活質(zhì)量評(píng)分等變化評(píng)估患者疾病進(jìn)展及預(yù)后情況，對(duì)兒童PCD患者可監(jiān)測(cè)生長(zhǎng)和營(yíng)養(yǎng)狀況，并應(yīng)限制影像學(xué)使用，避免頻繁檢查［6］。現(xiàn)就PCD相關(guān)的治療進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為臨床PCD治療提供幫助。1物理治療呼吸道上皮覆蓋的黏液毯具有黏液纖毛清潔作用（mucuciliaryclearance,MCC），可以有效、適時(shí)地清除呼吸道的有害顆粒、病原微生物等，起機(jī)械、化學(xué)、生物屏障作用［2］。PCD患者M(jìn)CC受損，導(dǎo)致大量分泌物排出障礙，增加病原體定植機(jī)會(huì)，引起反復(fù)的呼吸道炎癥，從而易導(dǎo)致上、下呼吸道感染，長(zhǎng)此以往可引起肺功能下降、肺結(jié)構(gòu)損傷等，而胸部物理療法可促進(jìn)患兒痰液排出，減少呼吸道阻塞癥狀和病原微生物定植，在PCD患者的治療管理中發(fā)揮重要作用。傳統(tǒng)胸部物理療法（conventionalchestphysiotherapy，CCP）包括胸部叩擊與震蕩、體位引流、呼吸功能訓(xùn)練，其他包括振蕩呼氣正壓技術(shù)（oscillatorypositiveexpiratorypressuretherapy,OPEPT）、高頻震蕩胸壁技術(shù)（highfrequencychestwalloscillation,HFCWO）、體育鍛煉等多種形式，循證指南建議PCD患者應(yīng)常規(guī)進(jìn)行胸部物理療法［4］。一項(xiàng)包含23例兒童PCD患者的隨機(jī)對(duì)照研究顯示，定期進(jìn)行醫(yī)院監(jiān)督下的CCP可顯著改善患兒的肺功能，且這種改善效果可持續(xù)1年甚至更長(zhǎng)時(shí)間，但CCP需要家長(zhǎng)或護(hù)理人員的幫助，這可能會(huì)影響患兒日常治療的依從性［7］。Bingol等［8］和Gokdemir等［9］分別比較了OPEPT、HFCWO與CCP治療，結(jié)果顯示OPEPT、HFCWO、CCP均能顯著改善PCD患兒的肺功能，相對(duì)于CCP，OPEPT和HFCWO兩者均具有較高的舒適性，且不依賴于家長(zhǎng)或護(hù)理人員的幫助，更有利于提高患兒的長(zhǎng)期依從性，但OPEPT和HFCWO治療價(jià)格相對(duì)昂貴，可能不利于治療的普及。另外，運(yùn)動(dòng)較吸入β2受體激動(dòng)劑更能刺激支氣管擴(kuò)張，定期運(yùn)動(dòng)還可改善PCD患兒生活方式相關(guān)疾病，增強(qiáng)呼吸肌力量，改善生活質(zhì)量，PCD患兒可以在胸部物理治療前運(yùn)動(dòng)，便于更好地提高呼吸道清除率，并可能減少藥物的使用［10］。綜上，鼓勵(lì)PCD患兒進(jìn)行長(zhǎng)期且規(guī)律的物理治療結(jié)合定期體育鍛煉，有利于改善肺功能，降低呼吸道惡化率，延緩肺損傷，從而改善患兒長(zhǎng)期預(yù)后。目前關(guān)于PCD物理治療的研究較少，其研究時(shí)間均相對(duì)較短，納入人數(shù)也相對(duì)較少，不同的物理療法技術(shù)之間的比較數(shù)據(jù)尚不夠充分，未來需要在更大規(guī)模的研究中進(jìn)一步明確物理治療與PCD患兒短期和長(zhǎng)期預(yù)后的關(guān)系。2抗感染治療PCD是一種主要累及呼吸系統(tǒng)的漸進(jìn)性終身疾病，可反復(fù)出現(xiàn)肺部病變急性加重（pulmonaryexacerbation,PEX）。細(xì)菌和病毒感染是導(dǎo)致PEX的主要原因，而反復(fù)出現(xiàn)PEX會(huì)導(dǎo)致PCD患者肺功能下降、肺結(jié)構(gòu)改變、生活質(zhì)量降低，從而影響遠(yuǎn)期預(yù)后，因此，抗感染治療是PCD患者長(zhǎng)期管理的重要組成部分。在既往研究中，PCD患者呼吸道感染最常見的病原菌包括流感嗜血桿菌、金黃色葡萄球菌、卡他莫拉菌、肺炎鏈球菌和銅綠假單胞菌等，這些細(xì)菌的感染順序與年齡有一定關(guān)系，其中銅綠假單胞菌感染與PCD患兒較差的肺功能相關(guān)［5，11］。一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究顯示，銅綠假單胞菌感染的PCD患兒經(jīng)霧化吸入妥布霉素聯(lián)合或不聯(lián)合靜脈妥布霉素治療后，其累計(jì)培養(yǎng)陰性率為97%，1年后累計(jì)培養(yǎng)陰性率為70%，證明了抗菌藥物治療PCD患兒的有效性［12］。另一項(xiàng)納入30例PCD患兒的隊(duì)列研究顯示，PEX后進(jìn)行抗菌藥物治療可以使77%的患兒恢復(fù)基線肺功能［13］。根據(jù)2021年發(fā)布的PCD感染預(yù)防與控制共識(shí)建議，對(duì)于感染銅綠假單胞菌、洋蔥伯克霍爾德菌和耐甲氧西林金黃色葡萄球菌的PCD患者，無論是否存在臨床表現(xiàn)，均應(yīng)進(jìn)行抗感染治療，而對(duì)于感染流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌、肺炎鏈球菌和金黃色葡萄球菌的患者，只有出現(xiàn)臨床表現(xiàn)時(shí)才需要使用抗菌藥物［5］。3大環(huán)內(nèi)酯類抗炎治療PCD患兒PEX可能導(dǎo)致肺功能的下降加速［13］，因此減少PEX次數(shù)至關(guān)重要。大環(huán)內(nèi)酯類藥物是一種被廣泛應(yīng)用的抗菌藥物，其中部分藥物還具有抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用。一項(xiàng)體外阿奇霉素對(duì)PCD患者鼻上皮細(xì)胞增殖和炎癥反應(yīng)的研究顯示，不同基因缺陷的PCD患者呼吸道炎癥不同，阿奇霉素抑制了PCD患者脂多糖誘導(dǎo)的細(xì)胞因子的產(chǎn)生，糾正了PCD患者的細(xì)胞增殖，促進(jìn)呼吸道上皮完整性［14］。一項(xiàng)阿奇霉素維持治療PCD患者的有效性和安全性的全球多中心、雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照Ⅲ期臨床試驗(yàn)（BESTCILIA），納入90例PCD患者，年齡7~50歲，1∶1分組，按年齡和研究地點(diǎn)分層，分別予阿奇霉素250mg（<40kg）或500mg（≥40kg）或安慰劑，每周3次，連續(xù)6個(gè)月。結(jié)果顯示阿奇霉素維持治療6個(gè)月可減少PCD患者的PEX次數(shù)（0.75次比1.62次），PEX發(fā)生率顯著降低（RR=0.45，95%CI:0.26～0.78，P=0.004）;減少痰中病原菌的檢出率，且耐受性良好［15］?；谀倚岳w維化（cysticfibrosis,CF）及非CF支氣管擴(kuò)張患者的研究顯示，更長(zhǎng)時(shí)間的阿奇霉素維持治療（>6個(gè)月）有更顯著的療效，且耐受性良好，但這一結(jié)論尚未單獨(dú)在PCD患者中得到驗(yàn)證［16-17］。最近一項(xiàng)評(píng)估12個(gè)月的阿奇霉素和/或厄多司坦治療PCD患者療效的多中心、雙盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)正在進(jìn)行中，其研究結(jié)果可能會(huì)為國(guó)內(nèi)外阿奇霉素的臨床實(shí)踐提供更多的循證依據(jù)［18］。雖然目前關(guān)于阿奇霉素治療能夠降低PCD急性加重頻率的確切機(jī)制尚不完全清楚，但對(duì)于反復(fù)出現(xiàn)PEX的PCD患兒，可以應(yīng)用阿奇霉素維持治療。對(duì)于大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療兒童PCD仍需要大樣本的臨床研究。4其他治療4.1高滲鹽水和上皮鈉通道阻滯劑治療霧化吸入高滲鹽水可通過改善呼吸道黏液黏稠度，刺激咳嗽等機(jī)制增加排痰量。目前研究認(rèn)為霧化吸入高滲鹽水可以改善CF患者的生活質(zhì)量和肺功能，延緩肺結(jié)構(gòu)改變，減少PEX次數(shù)，甚至具有隨時(shí)間推移而增效的模式，臨床上已常規(guī)用于CF患者的治療［19］。高滲鹽水治療非CF支氣管擴(kuò)張患兒的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)也顯示，經(jīng)高滲鹽水配合胸部物理治療后，患兒的肺功能改善，且PEX次數(shù)減少［20］。兒童和青少年支氣管擴(kuò)張癥指南也推薦使用高滲鹽水，以減少痰液黏度，促進(jìn)痰液的排出［21］。但由于非CF支氣管擴(kuò)張癥包含PCD、免疫缺陷病等多種病因，不同病因其病理生理機(jī)制不盡相同，對(duì)高滲鹽水治療反應(yīng)不同，現(xiàn)有研究顯示高滲鹽水治療PCD療效不一。一項(xiàng)關(guān)于兒童PCD患者的臨床研究顯示，使用高滲鹽水治療的患兒，肺功能第1秒用力呼氣容積(forcedexpiratoryvolumeinonesecond,FEV1)低于未使用高滲鹽水的患兒［22］。最近一項(xiàng)上皮鈉通道阻滯劑Idrevloride對(duì)PCD患者的安全性和有效性的多國(guó)、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照Ⅱ期交叉試驗(yàn)（CLEAN-PCD），納入確診為PCD的12歲及12歲以上患者，預(yù)計(jì)FEV1（predicted

FEV1,ppFEV1）為40%~90%，按2∶2∶1∶1隨機(jī)分為4組：(1)第一階段霧化Idrevloride和高滲鹽水，第二階段霧化高滲鹽水；(2)第一階段高滲鹽水，第二階段Idrevloride和高滲鹽水；(3)第一階段Idrevloride，第二階段安慰劑；(4)第一階段安慰劑，第二階段Idrevloride。每個(gè)治療階段28d，洗脫期28d。結(jié)果顯示，與單獨(dú)使用高滲鹽水相比，Idrevloride和高滲鹽水霧化可以改善PCD患者治療28d的肺功能，且安全。但尚需要更大規(guī)模、更長(zhǎng)的臨床研究驗(yàn)證［23］。4.2黏液溶解劑治療恢復(fù)和保持PCD患者的MCC功能對(duì)其預(yù)后至關(guān)重要。黏液溶解劑通過不同機(jī)制降低痰液的黏稠度，使其更容易咳出。N-乙酰半胱氨酸是臨床上常用的黏液溶解劑，其通過斷裂多肽鏈中的二硫鍵降低痰液黏度。一項(xiàng)關(guān)于成人支氣管擴(kuò)張患者高劑量（2400mg/d）N-乙酰半胱氨酸的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示，口服N-乙酰半胱氨酸6周可明顯降低痰量、改善肺功能、減少急性發(fā)作次數(shù)，并提高生活質(zhì)量［24］。但目前尚缺乏N-乙酰半胱氨酸治療PCD的研究。霧化吸入重組DNA酶通過水解痰液中的DNA分子，使黏痰稀釋易于咯出。其在CF患者中的作用得到證實(shí)，但在PCD患者中缺乏研究，尚無隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)驗(yàn)證其治療效果。厄多司坦作為一種黏液溶解劑，主要是通過含游離巰基的代謝產(chǎn)物使支氣管分泌物的黏蛋白二硫鍵斷裂,從而改變其組成成分，降低痰液黏度,有利于痰液排除，臨床上多用于治療支氣管炎、慢性阻塞性肺疾病等，目前2項(xiàng)關(guān)于厄多司坦治療PCD和支氣管擴(kuò)張患者的隨機(jī)對(duì)照研究正在探索其治療效果，有望為PCD的治療提供新的方法［18,25］。5手術(shù)治療5.1肺部手術(shù)治療隨著疾病的進(jìn)展，PCD患者可能會(huì)出現(xiàn)支氣管擴(kuò)張、肺不張等肺內(nèi)表現(xiàn)，少數(shù)病變嚴(yán)重者可能需要進(jìn)行手術(shù)治療，包括肺段、肺葉的切除，甚至肺移植。相較于未行手術(shù)治療的患者，大多數(shù)接受肺葉切除術(shù)患者的肺功能隨時(shí)間下降更嚴(yán)重，肺葉切除似乎是成人PCD預(yù)后不良的影響因素，但部分患者行肺葉切除術(shù)后肺功能有所改善［26］。2例行肺葉切除術(shù)的兒童PCD病例報(bào)告指出，肺葉切除后患兒的缺課天數(shù)減少，睡眠質(zhì)量提高，鍛煉時(shí)間延長(zhǎng)，醫(yī)院就診次數(shù)和抗生素療程減少［27］。但由于PCD患兒的肺部病變比較彌漫，因此對(duì)于肺葉切除應(yīng)謹(jǐn)慎。而對(duì)于終末期患者，肺移植術(shù)可以延長(zhǎng)生存期，不失為一種治療選擇［3］。5.2鼻竇炎和中耳炎手術(shù)治療鼻竇炎和中耳炎是PCD患者最常見的肺外表現(xiàn)。最新的一項(xiàng)研究報(bào)告指出，PCD并發(fā)鼻竇炎會(huì)導(dǎo)致更差的生活質(zhì)量，且隨著時(shí)間的推移或使用抗菌藥物治療后，其口鼻相關(guān)的生活質(zhì)量并沒有明顯改善［28］。一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究顯示，功能性鼻內(nèi)鏡手術(shù)治療可以改善PCD并發(fā)鼻竇炎患者的生活質(zhì)量，減少細(xì)菌定植與感染，對(duì)疾病預(yù)后具有積極影響［29］。對(duì)于PCD并發(fā)中耳炎的患者，臨床上常采用鼓膜置管術(shù)進(jìn)行治療，但療效不一，且易復(fù)發(fā)，有待尋找更好的治療方式，而對(duì)于聽力喪失的PCD患者，可積極安裝助聽器以提高生活質(zhì)量。5.3心臟病手術(shù)治療PCD患者除了易合并中耳炎和鼻竇炎外，還易合并心臟病，尤其易合并內(nèi)臟轉(zhuǎn)位的復(fù)雜型心臟病［2］?；趦和呐R床研究顯示，纖毛運(yùn)動(dòng)障礙合并心臟病者，無論是否伴有內(nèi)臟轉(zhuǎn)位，行心臟手術(shù)后呼吸道并發(fā)癥出現(xiàn)的頻率更高［30］。但此研究未區(qū)分PCD和繼發(fā)性纖毛運(yùn)動(dòng)障礙，因此對(duì)于PCD合并心臟病患者的手術(shù)治療，尚需進(jìn)一步研究。6新型療法近十余年來，隨著學(xué)者們對(duì)PCD遺傳機(jī)制、病理生理學(xué)、臨床表型等了解增加，一些新型療法逐漸增多，為PCD的治療和預(yù)后改善提供了更大的可能性。一氧化氮（nitrogenmonoxide,NO）在低濃度時(shí)能防止細(xì)菌附著呼吸道，在高濃度下還具有殺菌作用，有助于消滅入侵的病原體，PCD患者體內(nèi)NO水平降低可能在纖毛障礙的基礎(chǔ)上進(jìn)一步減低了呼吸道對(duì)病原體的防御能力，外源性補(bǔ)充NO可改善CF患者的肺功能，并有助于減少細(xì)菌負(fù)荷，關(guān)于外源性補(bǔ)充NO在PCD患者中的應(yīng)用需要進(jìn)一步研究［31］。PCD作為一種遺傳病，基因治療是目前研究的熱點(diǎn)，有可能從根源上恢復(fù)纖毛功能。目前改變DNA序列、RNA序列、多肽序列等多種療法正在研究中，一些體外實(shí)驗(yàn)已證實(shí)可恢復(fù)部分纖毛功能，最新一項(xiàng)研究顯示恢復(fù)呼吸道內(nèi)30%～62%纖毛功能足以維持正常呼吸道清除能力［32］，基因治療