結(jié)直腸癌腦轉(zhuǎn)移的臨床特征與治療策略進(jìn)展2025結(jié)直腸癌是目前威脅人類健康的常見惡性腫瘤之一，其遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是影響患者預(yù)后的關(guān)鍵因素。結(jié)直腸癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移最常見部位為肝臟，其次是肺部，而腦轉(zhuǎn)移瘤（brainmetastasis，BM）是成年人中最常見的顱內(nèi)惡性腫瘤之一，約20%的癌癥患者會(huì)發(fā)生腦轉(zhuǎn)移[1]。結(jié)直腸癌腦轉(zhuǎn)移作為結(jié)直腸癌晚期轉(zhuǎn)移中較為罕見的一種情況，與不良預(yù)后和生存期縮短顯著相關(guān)。近年來，隨著診療手段的進(jìn)步和治療方法的發(fā)展，癌癥患者總生存期（overallsurvival，OS）明顯延長，結(jié)直腸癌腦轉(zhuǎn)移的發(fā)病率呈現(xiàn)上升趨勢，從1990年的約0.6%升至2020年的約3.2%[2]。本研究探究近年來結(jié)直腸癌腦轉(zhuǎn)移臨床流行病學(xué)特征、診療新進(jìn)展、以及疾病預(yù)后變化趨勢，為臨床實(shí)踐提供科學(xué)依據(jù)。一、結(jié)直腸癌腦轉(zhuǎn)移的流行病學(xué)特征結(jié)直腸癌是繼肺癌之后中國第二大常見的惡性腫瘤，為癌癥相關(guān)死亡的第四大原因[3]。2022年國家癌癥中心報(bào)告了51.71萬例結(jié)直腸癌新發(fā)病例，其發(fā)病率在近二十年間呈上升趨勢，從1990~2019年，全球年齡標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病率從22.2/10萬增加至26.7/10萬[4,5,6,7,8]，部分患者確診時(shí)已存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，以肝（15%~25%）、肺（15%）為主要轉(zhuǎn)移灶，而腦轉(zhuǎn)移相對少見，發(fā)病率約為3.2%[9,10,11]。腦轉(zhuǎn)移瘤是中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤的常見病因，尸檢結(jié)果表明約20%的癌癥患者發(fā)生腦轉(zhuǎn)移[12]。其中肺癌（44%）、乳腺癌（10%）、腎細(xì)胞癌（7%）等癌癥占據(jù)腦轉(zhuǎn)移瘤的比例相對較高[13]，結(jié)直腸癌腦轉(zhuǎn)移的發(fā)病率為0.4%~3.2%，排在腦轉(zhuǎn)移瘤的原發(fā)腫瘤構(gòu)成中的第五位[14,15]。多項(xiàng)研究表明，結(jié)直腸癌腦轉(zhuǎn)移的總體發(fā)病率存在地域差異：2016年，Christensen等[2]研究者的一份系統(tǒng)評價(jià)顯示結(jié)直腸癌患者出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移的發(fā)病率約為0.6%~3.2%，McGovern的一項(xiàng)研究指出，歐美患者的發(fā)病率分別為1.82%（美國）和1.55%（歐洲），而亞洲患者的發(fā)病率則較低，約為1.21%，這種區(qū)域性差異可能與各地區(qū)的經(jīng)濟(jì)發(fā)展水平、醫(yī)療資源分布以及遺傳背景等因素密切相關(guān)。相關(guān)研究提示，經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)地區(qū)由于診斷技術(shù)和隨訪水平較高，可能更易發(fā)現(xiàn)無癥狀腦轉(zhuǎn)移，從而提高了報(bào)告的發(fā)病率[15,16]。此外，原發(fā)腫瘤的部位、腫瘤分期均對結(jié)直腸癌腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率及發(fā)生時(shí)機(jī)有顯著影響[17]。肖建平等[18]學(xué)者的研究指出，以結(jié)直腸癌腦轉(zhuǎn)移作為首發(fā)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者，小腦幕上轉(zhuǎn)移多見，首發(fā)轉(zhuǎn)移灶位于雙側(cè)大腦半球的比例大于50%，另有約15%位于小腦，約5%位于腦干。此外，原發(fā)疾病處于晚期或分期較高的患者更易發(fā)生腦轉(zhuǎn)移（平均轉(zhuǎn)移時(shí)間在20至40個(gè)月之間），因此，針對已經(jīng)出現(xiàn)結(jié)直腸肺轉(zhuǎn)移的患者，需要進(jìn)行密切的影像學(xué)監(jiān)測以早期發(fā)現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移[19]。結(jié)直腸癌患者平均5年生存率約為60%，而結(jié)直腸癌腦轉(zhuǎn)移患者的中位生存期僅為2.28~3.72個(gè)月[17,20]。一項(xiàng)關(guān)于結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后分析分別預(yù)測了肝、肺、骨和腦轉(zhuǎn)移患者的中位生存期，腦轉(zhuǎn)移患者的中位生存期最短，約為3個(gè)月，低于肝轉(zhuǎn)移（12個(gè)月）、肺轉(zhuǎn)移（10個(gè)月）等遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者[21]，充分說明結(jié)直腸癌腦轉(zhuǎn)移預(yù)后不良且存在顯著地域與人群差異。二、結(jié)直腸癌腦轉(zhuǎn)移的臨床表現(xiàn)結(jié)直腸癌腦轉(zhuǎn)移的臨床表現(xiàn)取決于病灶部位、大小和腦組織水腫程度，病情初始隱匿，常為不典型癥狀，從而導(dǎo)致診斷延誤，可直接影響患者的OS[22,23]。結(jié)直腸癌發(fā)生腦轉(zhuǎn)移按轉(zhuǎn)移灶位置可分為腦實(shí)質(zhì)轉(zhuǎn)移和軟腦膜轉(zhuǎn)移，其相應(yīng)的臨床癥狀不同[24]。Noh等[25]的研究顯示，結(jié)直腸癌腦轉(zhuǎn)移癥狀與腦轉(zhuǎn)移灶具體位置及大小密切相關(guān)，雙側(cè)大腦半球是結(jié)直腸癌腦轉(zhuǎn)移的主要部位，約占全部腦轉(zhuǎn)移灶的50%，其次是小腦（15%）和腦干（5%）。根據(jù)轉(zhuǎn)移灶具體位置、受累范圍的差異而產(chǎn)生對應(yīng)的癥狀，例如占位效應(yīng)導(dǎo)致的早期刺激性癥狀、壓迫癥狀，以及晚期的破壞性癥狀，包括精神癥狀及性格改變，感覺障礙及癲癇發(fā)作，運(yùn)動(dòng)功能障礙及視力視野受損，共濟(jì)失調(diào)及不自主運(yùn)動(dòng)等。當(dāng)轉(zhuǎn)移瘤位于第四腦室周圍的小腦組織時(shí)，腫瘤本身的占位效應(yīng)及瘤周水腫可擠壓第四腦室，導(dǎo)致梗阻性腦積水，嚴(yán)重時(shí)可快速導(dǎo)致患者死亡[2,26]。發(fā)生軟腦膜轉(zhuǎn)移的患者臨床表現(xiàn)缺乏特異性。當(dāng)患者出現(xiàn)腦膜刺激癥狀時(shí)，以劇烈頭痛為最主要的臨床表現(xiàn)，同時(shí)可伴隨神經(jīng)根癥狀，包括按皮節(jié)分布的疼痛、感覺異常，神經(jīng)根支配區(qū)域的肌無力等。當(dāng)出現(xiàn)廣泛腦膜播散時(shí)可出現(xiàn)交通性腦積水，患者的腦功能呈進(jìn)行性下降[27]。此外，袁子茗等[28]研究認(rèn)為，結(jié)直腸癌腦轉(zhuǎn)移患者最常見的癥狀是癲癇發(fā)作，其次是占位效應(yīng)引發(fā)的顱內(nèi)壓升高的相關(guān)癥狀。總之，結(jié)直腸癌腦轉(zhuǎn)移的臨床表現(xiàn)極具多樣性，其特點(diǎn)在于隱匿性與不典型性，且轉(zhuǎn)移部位與臨床表現(xiàn)相關(guān)聯(lián)，因此，對于具有高風(fēng)險(xiǎn)因素（如肺轉(zhuǎn)移、腫瘤晚期階段）的結(jié)直腸癌患者，早期進(jìn)行腦部影像學(xué)檢查顯得尤為重要[28]。三、結(jié)直腸癌腦轉(zhuǎn)移的診斷方法近年來，結(jié)直腸癌腦轉(zhuǎn)移的診斷方式正逐步從傳統(tǒng)結(jié)構(gòu)影像向多模態(tài)成像與分子檢測技術(shù)演進(jìn)，分子影像學(xué)和分子診斷技術(shù)為疾病的早期檢測和精確診斷提供了有力支持。當(dāng)前，磁共振成像（magneticresonanceimaging，MRI）仍是診斷結(jié)直腸癌腦轉(zhuǎn)移的首選方法，其良好的軟組織對比度能夠清晰鑒別軟腦膜轉(zhuǎn)移、小病灶及多發(fā)病灶，尤其在檢測后顱窩病灶及腦組織水腫方面表現(xiàn)出更高的敏感性[1,29,30]。此外，彌散加權(quán)成像、灌注加權(quán)成像及體素內(nèi)不相干運(yùn)動(dòng)擴(kuò)散加權(quán)成像（intravoxelincoherentmotiondiffusionweightedimaging，IVIM-DWI）等MRI技術(shù)的應(yīng)用，提升了結(jié)直腸癌腦轉(zhuǎn)移的病理分型與鑒別診斷效能[31,32]，特別是IVIM-DWI技術(shù)，通過無創(chuàng)定量分析水分子擴(kuò)散和微循環(huán)灌注情況，可真實(shí)反映腫瘤組織的微觀特征，有助于判斷病灶活性并監(jiān)測治療反應(yīng)，為精準(zhǔn)診斷提供重要參考[33]。計(jì)算機(jī)斷層掃描在急性癥狀的初步評估中仍然占據(jù)重要地位，但其軟組織分辨率相對有限，因此極大限制了其在患者初步評估后的進(jìn)一步診斷中的應(yīng)用。近年來，正電子發(fā)射斷層掃描（positronemissioncomputedtomography，PET-CT）顯示出在小病灶識(shí)別和代謝活性評估中的獨(dú)特優(yōu)勢，通過細(xì)致分析腫瘤代謝特征，不僅可以提高病灶的檢出率，還能優(yōu)化患者的分期管理和治療策略[34]。值得注意的是，PET-CT的代謝參數(shù)亦可用于預(yù)后判斷，為個(gè)體化治療決策提供依據(jù)[35]。隨著分子成像技術(shù)的快速發(fā)展，基于細(xì)胞結(jié)構(gòu)、生理狀態(tài)和腫瘤代謝的高級影像學(xué)方法逐漸成為研究熱點(diǎn)。新型分子成像技術(shù)（如氨基酸標(biāo)記PET或核磁共振代謝譜分析）展示出對微小病灶的高精度檢測潛力，為腦轉(zhuǎn)移瘤的分子特征研究和臨床管理提供了新的方向[36]。近年來，在術(shù)前影像評估基礎(chǔ)上，術(shù)中快速診斷技術(shù)也逐漸成為精準(zhǔn)外科的重要組成部分[37]。其中，術(shù)中快速基因檢測技術(shù)已顯示出在術(shù)中輔助決策中的重要價(jià)值并趨于成熟：在Shankar等[38]開展的一項(xiàng)研究中，基于等溫?cái)U(kuò)增與實(shí)時(shí)熒光PCR的術(shù)中快速基因檢測平臺(tái)被用于檢測異檸檬酸脫氫酶1/2（isocitratedehydrogenase，IDH1/2）、端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶（telomerasereversetranase，TERT）等關(guān)鍵突變，平均檢測時(shí)間<30min，準(zhǔn)確率接近100%，顯著縮短了術(shù)后病理等待時(shí)間，為術(shù)中初步判斷腫瘤分子亞型提供了可能。李剛教授團(tuán)隊(duì)亦在膠質(zhì)瘤手術(shù)中實(shí)現(xiàn)了IDH1、TERT啟動(dòng)子突變的術(shù)中檢測，驗(yàn)證了該技術(shù)在臨床路徑中轉(zhuǎn)化的可行性與實(shí)用性[39]。同時(shí)，術(shù)中分子病理分型技術(shù)逐漸突破傳統(tǒng)冰凍切片的時(shí)間與空間限制，借助快速免疫標(biāo)記、分子探針及光譜分型設(shè)備，實(shí)現(xiàn)對如人類表皮生長因子受體2（humanepidermalgrowthfactorreceptor2，HER2）、增殖細(xì)胞核抗原Ki67等分子標(biāo)志物的初步評估，提前獲取術(shù)后常規(guī)病理的部分結(jié)果，提高術(shù)中決策效率[40]。此外，結(jié)合熒光顯像、特異性抗體標(biāo)記與多模態(tài)成像，術(shù)中可視化分子分型技術(shù)正快速發(fā)展。術(shù)中可通過特異性抗體與熒光染料標(biāo)記腫瘤相關(guān)分子（如表皮生長因子受體、成纖維細(xì)胞活化蛋白、HER2等），配合顯微設(shè)備實(shí)時(shí)顯示腫瘤與正常組織的邊界差異，實(shí)現(xiàn)快速"分子圖譜"繪制，幫助制訂更為精準(zhǔn)的切除方案[41,42,43,44]。除影像學(xué)和組織學(xué)評估外，液體活檢技術(shù)在腦轉(zhuǎn)移的輔助診斷中也逐漸展現(xiàn)出潛力。尤其是在腦脊液樣本中檢測循環(huán)腫瘤基因，能夠更敏感地捕捉腦實(shí)質(zhì)內(nèi)的腫瘤分子信息[45,46]。多項(xiàng)研究表明，腦脊液循環(huán)腫瘤基因的檢出率顯著高于外周血，在部分影像未見明顯異常的患者中亦可獲得陽性結(jié)果，為早期干預(yù)和動(dòng)態(tài)監(jiān)測提供依據(jù)。但腦脊液的獲取需行腰椎穿刺術(shù)，部分患者缺乏良好的依從性，且從血液或其他體液中分離循環(huán)腫瘤細(xì)胞仍面臨技術(shù)挑戰(zhàn)，因此體液活檢仍未廣泛應(yīng)用于臨床實(shí)踐[47]。綜上，結(jié)直腸癌腦轉(zhuǎn)移的診斷策略正逐步從結(jié)構(gòu)影像向功能評估、術(shù)中快速檢測和液體活檢方向拓展，影像學(xué)、術(shù)中診斷與分子技術(shù)的聯(lián)合應(yīng)用，為臨床制定個(gè)體化治療方案提供了重要支持[48,49]。結(jié)直腸癌腦轉(zhuǎn)移的治療進(jìn)展目前，針對結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移和肺轉(zhuǎn)移已有標(biāo)準(zhǔn)化的診療途徑與指南，但腦轉(zhuǎn)移由于發(fā)病率低、臨床數(shù)據(jù)積累不足，相關(guān)診療指南仍缺乏共識(shí)，這使手術(shù)指征和診療方案的決策尚具有一定爭議。結(jié)直腸癌腦轉(zhuǎn)移多發(fā)生于疾病終末期，是不良預(yù)后的標(biāo)志。既往研究已證實(shí)，多學(xué)科協(xié)作下的個(gè)體化綜合治療相較于單一治療模式可顯著延長患者的中位生存期[50]。當(dāng)患者的顱外疾病得到控制且營養(yǎng)條件尚可時(shí)，無論轉(zhuǎn)移灶的數(shù)量如何，給予患者局部及全身治療相較于不施行相應(yīng)治療均可延長生存期[51]。（一）手術(shù)治療針對結(jié)直腸癌腦轉(zhuǎn)移患者，嚴(yán)格把握手術(shù)適應(yīng)證至關(guān)重要，恰當(dāng)?shù)氖中g(shù)方案和切除范圍可延長患者的OS[52]，切除腦轉(zhuǎn)移病灶可緩解顱內(nèi)高壓相關(guān)癥狀，并緩解占位效應(yīng)引起的神經(jīng)功能障礙，同時(shí)通過外科手術(shù)獲取病理組織，明確腫瘤病理及基因分型從而指導(dǎo)進(jìn)一步綜合治療，并為靶向治療提供可能。當(dāng)前已有關(guān)于發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的結(jié)直腸癌患者手術(shù)適應(yīng)證的相應(yīng)臨床指南及研究，總體方向大致相同。對于一般狀態(tài)尚可且能夠耐受手術(shù)的患者，若無絕對手術(shù)禁忌證，且未發(fā)現(xiàn)其他部位轉(zhuǎn)移灶證據(jù)，專家組建議：若為單發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤，位置適合切除，或伴嚴(yán)重水腫、腦積水者，可考慮手術(shù)；如轉(zhuǎn)移灶不超過3個(gè)，且可一次手術(shù)完整切除，也推薦手術(shù)治療；超過3個(gè)病灶者，僅在需緩解顱壓或挽救生命時(shí)考慮手術(shù)。腫瘤大小方面，最大直徑>3cm、伴明顯壓迫癥狀者宜手術(shù)切除；最大直徑<5mm且位于深部者，推薦放療或藥物治療，直徑1cm~3cm者，建議多學(xué)科綜合評估后個(gè)體化決策是否手術(shù)[13,53]。手術(shù)核心原則為在最大限度保留神經(jīng)功能的前提下實(shí)現(xiàn)腫瘤全切，若術(shù)中全切困難，可先行系統(tǒng)性治療（如靶向治療/新輔助化療）后再評估手術(shù)可行性[12,54]。同時(shí)，結(jié)合熒光顯像與細(xì)胞級顯微鏡等設(shè)備，能夠更精準(zhǔn)地識(shí)別腫瘤邊界，提高切除的完整性與安全性。這些技術(shù)有望推動(dòng)手術(shù)進(jìn)一步向精準(zhǔn)化、個(gè)體化方向發(fā)展。對于接受手術(shù)切除后顱內(nèi)復(fù)發(fā)的患者，經(jīng)謹(jǐn)慎評估后，若手術(shù)可獲益并延長生存時(shí)間，亦可考慮再次手術(shù)切除[55]。此外，對于無法接受外科手術(shù)進(jìn)行根治性切除的重癥患者，可給予姑息性手術(shù)以期緩解癥狀，如Ommaya囊植入術(shù)，可將Ommaya囊的頭端置入囊性腫瘤的囊腔，從而以達(dá)到抽吸瘤內(nèi)囊液和囊內(nèi)化療給藥的目的，對于部分位于第四腦室附近引發(fā)梗阻性腦積水的轉(zhuǎn)移灶患者，或因軟腦膜轉(zhuǎn)移導(dǎo)致顱內(nèi)壓升高的患者，亦可選擇腦室腹腔分流術(shù)以期減輕患者痛苦，暫時(shí)緩解臨床癥狀[56]。（二）放射治療結(jié)直腸癌腦轉(zhuǎn)移的治療核心為綜合治療，放射治療仍然是其主要治療手段之一。傳統(tǒng)的全腦放療（wholebrainradiationtherapy，WBRT）適用于多發(fā)腦轉(zhuǎn)移，可延緩轉(zhuǎn)移灶的局部進(jìn)展和延遲顱內(nèi)新發(fā)病灶的出現(xiàn)，但可能導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙。近年來，立體定向放射治療（stereotacticradiosurgery，SRS）逐漸成為孤立性或寡發(fā)腦轉(zhuǎn)移的首選方案，其具有劑量集中、損傷小的優(yōu)勢。SRS與手術(shù)聯(lián)合應(yīng)用亦可提高局部控制率。部分研究顯示，SRS與WBRT聯(lián)合可延緩復(fù)發(fā)，適用于術(shù)后病灶邊界不清或術(shù)區(qū)外殘留者[55]。與WBRT相比，SRS在局部控制和提高患者生存率方面表現(xiàn)更佳，有益于最大限度地減輕對正常腦組織的損傷，同時(shí)有效控制轉(zhuǎn)移病灶。這些優(yōu)勢使得SRS逐漸成為治療結(jié)直腸癌腦轉(zhuǎn)移的首選方案之一[57]。Doyle等[58]的研究表明，SRS不僅能夠有效控制病灶，還能改善患者生活質(zhì)量，且耐受性良好，通常不會(huì)引起嚴(yán)重副作用。此外，術(shù)后輔助放射治療對于降低顱內(nèi)復(fù)發(fā)和提高手術(shù)效果至關(guān)重要[59,60,61]，當(dāng)術(shù)區(qū)外存在殘留病灶、轉(zhuǎn)移灶超過4個(gè)、顱外原發(fā)灶控制不佳時(shí)，可以采用SRS聯(lián)合WBRT。盡管SRS對患者認(rèn)知能力和神經(jīng)功能的影響相對較小，但其不良影響仍不能忽視，因此，在施行放射治療時(shí)，降低WBRT和SRS對認(rèn)知的潛在影響近年來引發(fā)廣泛關(guān)注。海馬回避型全腦放療已被證明能夠顯著降低生存期≥4個(gè)月的患者神經(jīng)認(rèn)知功能衰竭的速度，并延緩部分區(qū)域性放射治療的發(fā)生，減少并發(fā)癥的同時(shí)延長生存期[62,63]。（三）化療和靶向治療鑒于血腦屏障的存在，5-氟尿嘧啶和奧沙利鉑等經(jīng)典化療藥物的中樞穿透性有限且毒副作用明顯，傳統(tǒng)全身化療在結(jié)直腸癌腦轉(zhuǎn)移中的有效性尚存在一定爭議，因此在治療結(jié)直腸癌腦轉(zhuǎn)移中應(yīng)用有限，且化療藥物的選擇主要取決于轉(zhuǎn)移瘤的組織學(xué)類型[49]。然而，靶向治療例如貝伐珠單抗的使用逐漸增多，顯示出對腦轉(zhuǎn)移患者的潛在益處[64]。近年來的研究探索了程序性死亡受體1在腦轉(zhuǎn)移患者中的應(yīng)用，初步結(jié)果令人鼓舞，但需注意的是，免疫療法目前僅對少數(shù)錯(cuò)配修復(fù)缺陷的結(jié)直腸癌患者（約占4%~5%）有效，未來需要進(jìn)一步優(yōu)化靶向與免疫治療的聯(lián)合策略，并探索克服耐藥性的新途徑[65]，在與腫瘤微環(huán)境相關(guān)的研究中，腫瘤微環(huán)境被認(rèn)為是腦轉(zhuǎn)移的重要影響因素，這些分子特征為個(gè)體化治療提供了潛在靶點(diǎn)，針對腫瘤微環(huán)境，免疫檢查點(diǎn)抑制、嵌合抗原受體（chimericantigenreceptorT-cell，CAR-T）細(xì)胞移植及神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞靶向免疫增強(qiáng)是三種新興的免疫治療策略，使用經(jīng)過敏感化的自然殺傷細(xì)胞移植輸注到癌癥患者體內(nèi)，從而達(dá)到識(shí)別、靶向和殺傷腫瘤細(xì)胞的目的；同樣，CAR-T細(xì)胞免疫通過重新編程免疫細(xì)胞以表達(dá)嵌合抗原受體蛋白并選擇性地結(jié)合癌細(xì)胞，增加了免疫細(xì)胞識(shí)別和殺傷癌細(xì)胞的能力[66]。納米遞送系統(tǒng)作為個(gè)體化治療的通用平臺(tái)，能夠與免疫治療、靶向治療和化療聯(lián)合應(yīng)用，增強(qiáng)治療效果。其主要作用包括釋放免疫檢查點(diǎn)抑制劑、化療敏感化藥物或靶向藥物，以及干擾腫瘤與神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞之間的相互作用。然而，當(dāng)前該技術(shù)在穿越血腦屏障、提高藥物遞送效率、解決陽性手術(shù)切緣相關(guān)問題和控制全身毒性等方面仍面臨諸多挑戰(zhàn)，有望在進(jìn)一步研究與優(yōu)化后為患者提供新的治療方案[67]。近期的結(jié)直腸癌腦轉(zhuǎn)移的新興策略包括對特定分子變異的靶向治療，如NTRK重排型腫瘤的Larotrectinib（一種具有高選擇性的原肌球蛋白受體激酶抑制劑）和Entrectinib（一種具有中樞系統(tǒng)活性的酪氨酸激酶抑制劑），以及BRAFV600E突變型腫瘤的Encorafenib（一種BRAFV600E抑制劑），在特定分子變異的患者治療過程中均顯示出良好的療效，根據(jù)多個(gè)I/II期研究[68,69,70,71]，Larotrectinib在NTRK融合陽性的結(jié)直腸癌腦轉(zhuǎn)移患者中的客觀緩解率（objectiveresponserate，ORR）約為66%，中位緩解時(shí)間為1.8個(gè)月，中位無進(jìn)展生存時(shí)間（progressionfreesurvival，PFS）為30.8個(gè)月。Encorafenib在同樣場景下的ORR約為50%，中位持續(xù)時(shí)間反應(yīng)約為8個(gè)月，且對中樞神經(jīng)系統(tǒng)病灶有效。此外，帕博利珠單抗作為一線治療藥物在一項(xiàng)開放的III期試驗(yàn)中顯示，相較于傳統(tǒng)化療，其中位無進(jìn)展生存期延長至16.5個(gè)月（傳統(tǒng)化療組8.2個(gè)月），客觀緩解率達(dá)43.8%（傳統(tǒng)化療組33.1%），且3級以上治療相關(guān)不良事件發(fā)生率顯著降低（22%

vs.

66%）[72,73]。（四）多學(xué)科聯(lián)合治療多學(xué)科聯(lián)合治療模式（multi-disciplinarytreatment，MDT）已被廣泛應(yīng)用于結(jié)直腸癌腦轉(zhuǎn)移的診療中。對于腦轉(zhuǎn)移病灶數(shù)量和體積有限的患者，應(yīng)給予SRS治療或手術(shù)切除，后繼續(xù)行SRS或WBRT，同時(shí)診斷腹部結(jié)直腸原發(fā)病灶開展根治性治療，并輔以化療和可行的靶向治療，結(jié)合外科手術(shù)、放療、化療及免疫治療的綜合方案被認(rèn)為可以提高患者的總體生存率。DelCarpioHuerta等[74]的研究顯示，接受手術(shù)切除聯(lián)合或不聯(lián)合額外放療的患者，相較于未接受手術(shù)治療的患者，擁有更長的OS。因此，在手術(shù)切除的基礎(chǔ)上進(jìn)行MDT的策略，不僅關(guān)注腫瘤的直接治療，也重視患者的心理健康和生命質(zhì)量，以向患者提供全面的支持[17]。此外，良好的局部腫瘤控制率和低并發(fā)癥發(fā)生率證明了伽馬刀放射外科手術(shù)在結(jié)直腸腦轉(zhuǎn)移患者中的安全性和有效性。將伽馬刀放射外科手術(shù)與靶向腫瘤治療相結(jié)合，可顯著提高伽馬刀術(shù)后的生存率，且不會(huì)增加不良輻射影響的發(fā)生率，這將顯著提高患者的生存質(zhì)量，改善預(yù)后[74,75]。同時(shí)，針對患者術(shù)后認(rèn)知功能障礙的研究發(fā)現(xiàn)，帕羅西汀可有效改善結(jié)直腸癌腦轉(zhuǎn)移術(shù)后患者的認(rèn)知功能及情緒障礙，減輕抑郁癥狀[76,77]，這為腫瘤切除術(shù)后的患者認(rèn)知障礙及情緒問題的緩解提供了有效選擇。MDT已日趨成為結(jié)直腸癌腦轉(zhuǎn)移患者的重要管理模式。MDT團(tuán)隊(duì)通常包括神經(jīng)外科、放療科、腫瘤內(nèi)科、影像科、病理科、神經(jīng)心理支持等多專業(yè)成員。在患者初次就診時(shí)，MDT可聯(lián)合評估顱內(nèi)外病灶負(fù)荷、KPS評分、基因狀態(tài)等因素，制定個(gè)體化治療策略，并在治療過程中動(dòng)態(tài)調(diào)整方案以應(yīng)對病情變化。五、結(jié)直腸癌腦轉(zhuǎn)移的預(yù)后因素及預(yù)測模型影響結(jié)直腸癌腦轉(zhuǎn)移患者OS的預(yù)后因素包括年齡、KPS評分、顱外轉(zhuǎn)移以及多個(gè)腦轉(zhuǎn)移灶[15,79]。既往研究指出，KPS評分較低被認(rèn)為是OS不良的重要風(fēng)險(xiǎn)因素，多個(gè)腦轉(zhuǎn)移灶（通常指≥5個(gè)）同樣與較差的生存結(jié)果相關(guān)，提示腦轉(zhuǎn)移的廣泛性可能加劇病情的復(fù)雜性和治療的難度[21,80]。年齡較大是結(jié)直腸癌腦轉(zhuǎn)移患者OS較低的風(fēng)險(xiǎn)因素[81]。此外，通過檢測基因型也可預(yù)測患者預(yù)后。有研究指出，原發(fā)性結(jié)直腸癌及相應(yīng)的腦轉(zhuǎn)移中均存在HER2陽性富集，目前認(rèn)為HER2擴(kuò)增與結(jié)直腸癌患者發(fā)生腦轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)，而HER2缺乏的結(jié)直腸癌切除術(shù)后發(fā)生腦轉(zhuǎn)移患者具有更長的無進(jìn)展生存期[80,81,82]。

近年來，基因突變與結(jié)直腸癌腦轉(zhuǎn)移治療及預(yù)后的關(guān)聯(lián)逐漸成為研究熱點(diǎn)。RAS基因家族（包括KRAS、NRAS等）的突變被認(rèn)為是重要的潛在生物標(biāo)志物。Zarkavelis等[83]研究者對918例結(jié)直腸癌患者進(jìn)行RAS突變分析發(fā)現(xiàn)，攜帶NRAS和/或KRAS突變的患者腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率顯著高于野生型患者（6.1%

vs.

1.9%），這一差異在排除年齡、腫瘤位置和既往肺轉(zhuǎn)移史等因素后仍具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這些結(jié)論均為預(yù)測結(jié)直腸癌腦轉(zhuǎn)移提供了一個(gè)新的參考與研究方向。此外，