少見類型甲狀腺惡性腫瘤的規(guī)范化診治完整版近年來，分化型甲狀腺癌（DTC）的規(guī)范化診治體系已基本建立，其療效獲得顯著提升。然而，甲狀腺惡性腫瘤中仍有部分少見病理類型預(yù)后不良，包括甲狀腺未分化癌（ATC）、甲狀腺髓樣癌（MTC）、原發(fā)性甲狀腺淋巴瘤（PTL）、甲狀腺鱗狀細(xì)胞癌（PSCCT）、甲狀腺低分化癌（PDTC）及甲狀腺肉瘤（PTS）。此類腫瘤侵襲性強(qiáng)、預(yù)后差，且受認(rèn)知不足、診斷延誤及缺乏規(guī)范化治療手段等因素影響，病人健康常面臨巨大挑戰(zhàn)。改善生存結(jié)局的關(guān)鍵在于深入理解其臨床、病理及分子特征，構(gòu)建外科主導(dǎo)的規(guī)范化診治體系，并積極推進(jìn)靶向與免疫治療。本文闡述其特點(diǎn)與研究進(jìn)展，探討其中關(guān)鍵問題，旨在為規(guī)范化診治提供依據(jù)。1少見類型甲狀腺惡性腫瘤的概述

ATC

ATC是源自濾泡上皮的完全去分化腫瘤，約占所有甲狀腺癌的0.8%，卻導(dǎo)致＞50.0%的甲狀腺癌相關(guān)死亡［1-2］。根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）2022年第五版分類標(biāo)準(zhǔn)，ATC分為3個主要組織學(xué)亞型：肉瘤樣型（以梭形細(xì)胞為主）、上皮樣型（包含新歸入的鱗狀細(xì)胞癌亞型）及多形巨細(xì)胞型（含破骨樣巨細(xì)胞）［3］。臨床上以老年女性多見，典型表現(xiàn)為短期內(nèi)快速增大的頸部固定腫塊，常伴聲音嘶啞、吞咽困難及呼吸困難等局部壓迫癥狀，90.0%的病人在初診時已出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移［4］。其分子特征表現(xiàn)為基因組高度不穩(wěn)定，TP53突變率高達(dá)50.0%～70.0%，TERT啟動子突變率60.0%～70.0%，BRAFV600E突變見于25.0%～45.0%的病例［5-6］。值得注意的是，WHO內(nèi)分泌與神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分類已將PSCCT明確歸為ATC的上皮樣亞型。PSCCT極為罕見，僅占所有甲狀腺腫瘤的0.2%～1.0%，多見于50～60歲中老年病人。其侵襲性極強(qiáng)，病程進(jìn)展迅速且預(yù)后不良，常侵犯氣管、食管及頸部大血管，確診后生存期通常＜1年。診斷需依賴內(nèi)鏡及免疫組化（IHC）與轉(zhuǎn)移性鱗癌嚴(yán)格鑒別［7-8］。1.2

MTC

MTC起源于甲狀腺濾泡旁細(xì)胞（C細(xì)胞），約占甲狀腺惡性腫瘤的1.6%，卻導(dǎo)致約13.4%的甲狀腺癌相關(guān)死亡［2，9］。多數(shù)MTC可分泌降鈣素和癌胚抗原（CEA），二者是診斷及療效監(jiān)測的重要血清學(xué)標(biāo)記物，但仍有部分病人血清降鈣素水平正常，易致誤診。約75.0%的MTC為散發(fā)性，多表現(xiàn)為單發(fā)甲狀腺結(jié)節(jié)；25.0%為遺傳性，與多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤病2型（MEN2A/MEN2B）或家族性MTC（FMTC）相關(guān)，由RET基因胚系突變驅(qū)動［10］。MTC確診時頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率高達(dá)50.0%，是影響預(yù)后的重要因素。Ⅳ期病人10年生存率僅21.0%～46.0%，而Ⅰ期（局限性病變）可達(dá)98.0%～100.0%［9］。

PTL

PTL定義為原發(fā)于甲狀腺的結(jié)外淋巴瘤，占甲狀腺惡性腫瘤的1.0%～5.0%，占全身結(jié)外淋巴瘤的1.0%～2.5%，年發(fā)病率約為2/100萬［11-12］。其病理類型絕大多數(shù)（＞95.0%）為非霍奇金B(yǎng)細(xì)胞淋巴瘤，主要亞型為彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL，占比＞50.0%）和黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤（MALT淋巴瘤，占比10.0%～30.0%）［12］。T細(xì)胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤在甲狀腺中極為少見。PTL與橋本甲狀腺炎顯著相關(guān)，橋本甲狀腺炎病人罹患PTL的風(fēng)險較普通人群升高40.0～80.0倍［13］。PTL多見于60歲以上女性，典型表現(xiàn)為短期內(nèi)甲狀腺迅速腫大，常伴呼吸困難、吞咽困難等局部壓迫癥狀，而全身“B癥狀”（發(fā)熱、盜汗、體重減輕）相對少見，僅約10.0%的病人出現(xiàn)［12］。鑒于PTL與ATC在臨床表現(xiàn)上相似，但治療策略和預(yù)后差異顯著，快速準(zhǔn)確診斷尤為關(guān)鍵。

PDTC

在WHO2022分類中，PDTC被正式歸類為“高級別濾泡細(xì)胞來源非間變性癌”，占甲狀腺癌的0.3%～8.0%［14］。PDTC起源于濾泡細(xì)胞的腫瘤性轉(zhuǎn)化，腫瘤細(xì)胞失去典型的濾泡狀生長模式，呈現(xiàn)介于DTC與ATC之間的中間特征。其3、5、10及20年疾病特異性生存率分別為89.0%、76.0%、60.0%和35.0%，33.0%～48.0%的病人會發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移［15-16］。PDTC具有顯著侵襲性，5年無病生存率僅49.4%，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生率可達(dá)85.0%，常見部位為肺、骨及腦［14］。確診時，PDTC常表現(xiàn)為快速生長的頸部包塊，部分病人可能已出現(xiàn)氣管或食管受壓癥狀，如呼吸困難、吞咽障礙及聲音嘶?。?7］。

PTS

PTS是起源于甲狀腺間葉組織的罕見惡性腫瘤，占甲狀腺惡性腫瘤的0.01%～1.50%［18］。其組織學(xué)亞型多樣，常見類型包括血管肉瘤（20.4%）、惡性血管內(nèi)皮瘤（16.3%）、未分化多形性肉瘤（14.1%）、平滑肌肉瘤（11.3%）及纖維肉瘤（9.2%）。PTS病理診斷具有高度挑戰(zhàn)性，臨床多表現(xiàn)為快速進(jìn)展的無痛性頸部腫塊，腫瘤常廣泛侵犯喉、氣管、食管及頸部大血管。其淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率較低（約6.0%），遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移則多見于肺和肝。2少見類型甲狀腺惡性腫瘤規(guī)范化診治體系仍需構(gòu)建與DTC相比，少見類型甲狀腺惡性腫瘤預(yù)后較差，初診時遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生率較高，淋巴結(jié)受累更為常見，腫瘤體積更大，且對放射性碘的攝取能力顯著減弱。該類腫瘤普遍存在診斷復(fù)雜、分期不精準(zhǔn)及治療標(biāo)準(zhǔn)化不足等問題，規(guī)范化診治體系亟需進(jìn)一步完善。

少見類型甲狀腺惡性腫瘤的有效治療依賴于快速、準(zhǔn)確的診斷，尤其是伴頸部腫塊快速增大的病人，選擇合適的診斷策略尤為關(guān)鍵。超聲檢查為首選影像學(xué)方法，但多數(shù)缺乏特異性征象。細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)（FNAC）是大部分甲狀腺結(jié)節(jié)的首選病理學(xué)診斷方法，但其對PTL的敏感度僅48.0%［12］，且與橋本甲狀腺炎的鑒別較為困難。有研究報道，F(xiàn)NAC對PSCCT的陽性預(yù)測值（PPV）＜0.33，＞50.0%的PSCCT病人FNAC結(jié)果被誤診為甲狀腺乳頭狀癌或歸為“無法診斷”類別［19］。此外，F(xiàn)NAC對ATC的診斷價值亦有限。因此，對于疑診ATC而FNAC結(jié)果不明確者，建議行粗針穿刺或切開活檢并結(jié)合IHC檢測［4］。其典型IHC表現(xiàn)為Ki-67常＞30.0%，AE1/AE3及PAX-8常陽性，而TTF-1和Tg多為陰性（除非并存DTC）。

FNAC是診斷MTC的重要手段，但因MTC細(xì)胞可呈上皮樣（易誤診為DTC）、梭形（易誤診為肉瘤）或漿細(xì)胞樣（易誤診為漿細(xì)胞瘤）等形態(tài)，必要時需補(bǔ)充穿刺洗脫液降鈣素檢測［20］。PSCCT確診困難，需依賴組織病理學(xué)檢查，并通過IHC與其他部位轉(zhuǎn)移性鱗癌鑒別。在明確PSCCT診斷前，必須首先排除甲狀腺轉(zhuǎn)移性鱗癌的可能，食管鏡、支氣管鏡、喉鏡及胸部CT在鑒別PSCCT與繼發(fā)性鱗癌中至關(guān)重要。PDTC通常需組織學(xué)檢查確診。WHO建議其病理診斷應(yīng)符合都靈共識標(biāo)準(zhǔn)：（1）存在實(shí)體/小梁/島狀生長模式。（2）缺乏乳頭狀癌典型核特征。（3）具備以下三項(xiàng)之一：核扭曲、核分裂像≥3個/10HPF或腫瘤壞死。PTS的病理學(xué)特征與ATC梭形細(xì)胞亞型高度相似，極易誤診，其診斷金標(biāo)準(zhǔn)為組織病理學(xué)檢查聯(lián)合IHC［18］。可見，精準(zhǔn)診斷對少見類型甲狀腺惡性腫瘤至關(guān)重要，合理選擇診斷路徑有助于避免重復(fù)穿刺或切開活檢，縮短確診時間，為早期啟動治療創(chuàng)造條件。

一旦疑診少見類型甲狀腺惡性腫瘤，除超聲及病理學(xué)診斷外，還需進(jìn)行頸部及全身疾病狀態(tài)的詳細(xì)評估。對ATC病人，推薦行胸部/腹部/盆腔CT、腦MRI及骨轉(zhuǎn)移評估［骨掃描、18F-氟代脫氧葡萄糖正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描（18F-FDGPET/CT）或MRI］。若條件允許，全身18F-FDGPET檢查可更高效且全面地發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶，亦適用于治療后的療效監(jiān)測。增強(qiáng)CT或MRI在評估腫瘤局部侵犯范圍（如氣管、食管、頸動脈包繞）方面至關(guān)重要，直接影響手術(shù)可切除性判斷［4，18］。對于MTC病人，18F-氟代多巴正電子發(fā)射斷層顯像（18F-DOPAPET）檢查準(zhǔn)確性較高，另有研究結(jié)果表明，68Ga-DOTATATE正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描（68Ga-DOTATATEPET/CT）在識別MTC骨轉(zhuǎn)移方面顯示出一定優(yōu)勢［21］，但尚未廣泛應(yīng)用于臨床。

手術(shù)治療仍是大部分少見類型甲狀腺惡性腫瘤治愈的關(guān)鍵，但手術(shù)時機(jī)及范圍缺乏統(tǒng)一規(guī)范。對ATC病人，手術(shù)適用于ⅣA期（局限于甲狀腺）及部分ⅣB期（局部區(qū)域性疾?。┣铱蓪?shí)現(xiàn)R0/R1切除者。廣泛侵犯的ⅣB期及ⅣC期（遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移）病人手術(shù)通常不能帶來生存獲益，根治性操作（如喉切除、血管切除）因并發(fā)癥風(fēng)險過高，應(yīng)盡量避免［4，22］。對MTC病人，手術(shù)是局限性MTC的首選治療方式，全甲狀腺切除聯(lián)合中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃可獲得較高治愈率［23-25］，但預(yù)防性側(cè)頸淋巴結(jié)清掃的指征尚不統(tǒng)一［23，26］。部分學(xué)者認(rèn)為，促纖維間質(zhì)反應(yīng)陰性且包膜完整的散發(fā)性MTC，其轉(zhuǎn)移潛能可能較低，或可避免側(cè)頸淋巴結(jié)清掃［27］，但該觀點(diǎn)仍需大樣本研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

對于PTL，手術(shù)僅限于診斷性活檢或處理嚴(yán)重壓迫癥狀，不作為根治手段［18］。由于PSCCT病例罕見，目前缺乏標(biāo)準(zhǔn)化治療方案，多采用根治性手術(shù)切除聯(lián)合術(shù)后放療，但擴(kuò)大切除并未顯著改善生存。無法行根治性手術(shù)的病人可選擇放療［7］，但PSCCT對化療通常不敏感。已有研究結(jié)果顯示，手術(shù)聯(lián)合靶向及免疫治療可使部分PSCCT病人獲益［28］，但尚需進(jìn)一步驗(yàn)證。PTS的核心治療方式仍為手術(shù)，但單純部分切除后復(fù)發(fā)率高。放療可用于術(shù)后切緣陽性或無法切除者，然而即便聯(lián)合輔助治療，大多數(shù)PTS病人確診或術(shù)后生存期仍僅為數(shù)月［18］。

除PTL外，化療在其他少見類型甲狀腺惡性腫瘤中療效有限，缺乏統(tǒng)一共識。細(xì)胞毒性化療多作為ATC靶向治療的過渡方案，以避免延誤治療。傳統(tǒng)化療對轉(zhuǎn)移性MTC療效甚微，緩解率僅10.0%～20.0%［29］。目前多數(shù)MTC指南指出，化療缺乏證據(jù)支持，僅作為激酶抑制劑無效時的備選方案［23］。PTL治療中，放療及化療為首選，手術(shù)多限于活檢或緩解氣道壓迫。研究結(jié)果顯示，R-CHOP方案（利妥昔單抗+環(huán)磷酰胺+多柔比星+長春新堿+潑尼松龍）可顯著改善病人總生存率，部分病人在治療后16.0～25.0個月達(dá)到完全緩解［30］?；熢赑TS中主要用于侵襲性亞型、轉(zhuǎn)移灶或不可切除病例，但療效有限，且缺乏標(biāo)準(zhǔn)化方案［18］。對PSCCT及PDTC，化療效果不佳且毒副反應(yīng)顯著。放射性碘治療僅對部分PDTC有效，不推薦用于ATC、MTC及PTL。

近年來，隨著對發(fā)病機(jī)制及基因改變的深入研究，多種靶向藥物相繼應(yīng)用于臨床。研究結(jié)果證實(shí)，達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼對BRAFV600E突變型ATC療效滿意［客觀緩解率（ORR）為69.0%］且毒性可控，該方案已獲美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)［31］?？ú┨婺崤c凡德他尼是FDA批準(zhǔn)的MTC靶向藥物［32］；第二代選擇性RET抑制劑普拉替尼和塞普替尼可更特異、更高效地抑制RET［33-34］。研究結(jié)果顯示，塞普替尼組12個月無進(jìn)展生存期（PFS）為86.8%，顯著高于對照組的65.7%［35］；塞普替尼在未接受卡博替尼/凡德他尼治療的MTC病人中ORR為82.5%，在初治MTC病人中ORR可達(dá)95.8%［36］。2020年FDA批準(zhǔn)塞普替尼和普拉替尼用于RET突變MTC的系統(tǒng)治療，但2023年6月普拉替尼因Ⅲ期AcceleRET研究可行性問題撤回該適應(yīng)證。目前，塞普替尼仍是RET突變MTC的一線治療選擇。PDTC的靶向治療需根據(jù)具體突變情況選擇；靶向治療在PTS及PTL中的療效尚待進(jìn)一步研究。需注意，靶向藥物治愈率低，可能導(dǎo)致不良事件，且最終多出現(xiàn)獲得性耐藥。有學(xué)者提出，由于新一代靶向藥物耐受性改善，可考慮在腫瘤負(fù)荷較低階段更早期啟動治療，以獲得更佳療效。

少見類型甲狀腺惡性腫瘤進(jìn)展迅速，治療時機(jī)與策略對病人預(yù)后影響顯著，但目前認(rèn)識不足，缺乏統(tǒng)一的規(guī)范和全程管理體系。盡管隨著靶向藥物研發(fā)與手術(shù)技術(shù)進(jìn)步，部分病人預(yù)后有所改善，但總體生存率提升仍不顯著。規(guī)范化診治應(yīng)建立以外科醫(yī)師為主導(dǎo)的MDT模式。外科醫(yī)師作為病人首診接診者與治療決策核心，應(yīng)整合內(nèi)分泌科、腫瘤科、放療科、病理科、影像科、核醫(yī)學(xué)科、心理科及營養(yǎng)科等專家意見，快速達(dá)成精準(zhǔn)診斷與個體化治療方案。同時，因根治性手術(shù)仍是治愈關(guān)鍵，外科醫(yī)師需精準(zhǔn)把握手術(shù)時機(jī)并評估手術(shù)效果；在病人接受化療、放療或靶向治療期間，還應(yīng)持續(xù)監(jiān)測療效與反應(yīng)。

此外，規(guī)范化診治體系需強(qiáng)調(diào)“全程性”，包括精準(zhǔn)的初診評估、規(guī)范的圍手術(shù)期管理、恰當(dāng)?shù)男g(shù)后輔助治療（如靶向治療、放療、促甲狀腺激素抑制）、長期隨訪監(jiān)測及對復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移的早期識別和干預(yù)。這些環(huán)節(jié)均需外科醫(yī)師的積極參與。3進(jìn)展與展望近年來，隨著對少見類型甲狀腺惡性腫瘤發(fā)病機(jī)制及分子特征的深入理解，多種靶向藥物的開發(fā)與應(yīng)用為病人提供了新的治療選擇與希望。達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼在BRAFV600E突變ATC中展現(xiàn)出優(yōu)勢，提示多激酶抑制劑（multi-kinaseinhibitor，MKI）與特定驅(qū)動突變抑制劑的聯(lián)合策略具有潛力，亦提示未來可探索不同MKI或MKI與其他靶向藥物的聯(lián)合治療方案［37］。安羅替尼為我國自主研發(fā)的口服小分子多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，已在我國獲批用于晚期非小細(xì)胞肺癌、小細(xì)胞肺癌、MTC及軟組織肉瘤等適應(yīng)證。Li等［38］的Ⅱb期試驗(yàn)結(jié)果顯示，安羅替尼較安慰劑可顯著延長晚期MTC病人的中位PFS，并提高ORR。Zheng等［39］的研究結(jié)果表明，基于安羅替尼的ATC化療方案實(shí)現(xiàn)60%的ORR和25.1周的中位PFS，提示安羅替尼有望成為ATC治療的新選擇。

此外，免疫治療的進(jìn)展亦帶來新機(jī)遇。樂伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗在轉(zhuǎn)移性ATC及部分PDTC中實(shí)現(xiàn)66%的完全緩解率，ATC病人的中位PFS達(dá)16.5個月［40］。Capdevila等［41］開展的spartalizumab（PD-1抑制劑）Ⅰ/Ⅱ期試驗(yàn)結(jié)果顯示：42例病人總體ORR為19%，其中程序性死亡配體1（PD-L1）陽性病人ORR達(dá)29%（8/28例），而PD-L1陰性組為0。部分MTC可能高表達(dá)PD-L1，提示帕博利珠單抗具有潛在價值［42］，但其在MTC中的證據(jù)仍有限。鑒于程序性死亡受體1（PD-1）/PD-L1表達(dá)差異及個體異質(zhì)性會顯著影響療效，個體化檢測與治療策略尤為重要。總體而言，免疫檢查點(diǎn)抑制劑的適用人群篩選、最佳聯(lián)合方案及個體化策略仍需進(jìn)一步驗(yàn)證。

目前正在研發(fā)的新一代RET抑制劑有望克服既往耐藥突變。Vepafestinib（TAS0953/HM06）為新型、高選擇性、ATP競爭性RET抑制劑，可有效抑制常見耐藥突變（包括RETL730、RETV804及RETG810），且具有較好的血腦屏障穿透能力與腦組織分布濃度，為MTC顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶的控制提供潛在優(yōu)勢［43］。BOS172738為強(qiáng)效高選擇性RET抑制劑，臨床前研究結(jié)果顯示其對多種致癌性RET變異（包括野生型RET、M918T、V804L/V804M點(diǎn)突變及RET融合）均具有顯著抑制活性，提示其具備克服關(guān)鍵耐藥突變的潛在價值。TPX-0046為RET/SRC抑制劑，能夠抑制RET激酶域可能發(fā)生的耐藥突變，同時通過抑制SRC阻斷在RET抑制劑治療期間觀察到的SRC驅(qū)動耐藥［44］。此外，肽受體放射性核素治療（PRRT）在轉(zhuǎn)移性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中顯示出療效，現(xiàn)正積極應(yīng)用于MTC研究［45］。

對于無BRAF突變的ATC病人，目前治療選擇有限。僅少部分?jǐn)y帶特定基因改變（如NTRK、ALK及RET融合）的病人可能從靶向治療中獲益。有研究報道，拉羅替尼在7例NTRK突變ATC中有2例顯示療效，緩解持續(xù)時間分別為3.7個月和10.