肺動(dòng)脈狹窄患者血管平滑肌細(xì)胞表觀遺傳調(diào)控

I目錄

■CONTENTS

第一部分肺動(dòng)脈狹窄致血管平滑肌細(xì)胞增殖的表觀遺傳機(jī)制....................2

第二部分miRNA在肺動(dòng)脈狹窄血管平滑肌細(xì)胞增殖中的作用.....................4

第三部分DNA甲基化與肺動(dòng)脈狹窄血管平滑肌細(xì)胞增殖的關(guān)系..................6

第四部分組蛋白修飾對(duì)肺動(dòng)脈狹窄血管平滑肌細(xì)胞表型的影響..................9

第五部分非編碼RM在肺動(dòng)脈狹窄血管平滑肌細(xì)胞表觀遺傳調(diào)控中的作用......12

第六部分表觀遺傳調(diào)控在肺動(dòng)脈狹窄病理生理中的意義........................16

第七部分表觀遺傳靶向治療肺動(dòng)脈狹窄的潛在策略............................18

第八部分肺動(dòng)脈狹窄表觀遺傳調(diào)控的研究進(jìn)展與未來展望.....................20

第一部分肺動(dòng)脈狹窄致血管平滑肌細(xì)胞增殖的表觀遺傳

機(jī)制

肺動(dòng)脈狹窄致血管平滑肌細(xì)胞增殖的表觀遺傳機(jī)制

DNA甲基化

*DNA甲基化是表觀遺傳調(diào)控的重要機(jī)制，通過將甲基化添加到胞喀

吟-鳥嘿吟二核甘酸(CpG)位點(diǎn)來沉默基因表達(dá)。

*在肺動(dòng)脈狹窄(PA)中，DNA甲基化水平發(fā)生改變，影響血管平滑肌

細(xì)胞(VSMC)增殖相關(guān)基因的表達(dá)。

*例如，研究發(fā)現(xiàn)PA患者VSMC中促增殖基因c-Myc的啟動(dòng)子區(qū)域甲

基化水平降低，導(dǎo)致其表達(dá)上調(diào)，促進(jìn)VSMC增殖。

組蛋白修飾

*組蛋白修飾，如甲基化、乙酰化和磷酸化，可以改變?nèi)旧|(zhì)結(jié)構(gòu)，

影響基因表達(dá)。

*在PA中，組蛋白修飾發(fā)生異常，導(dǎo)致血管重塑相關(guān)基因的表達(dá)失

調(diào)。

*例如，組蛋白H3賴氨酸9的甲基化(H3K9me2)在PA患者VSMC中下

降，導(dǎo)致促增殖基因TGF-8的表達(dá)升高，從而促進(jìn)VSMC增殖。

非編碼RNA

*非編碼RNA,如微小RNA(miRNA)和長(zhǎng)鏈非編碼RNA(lncRNA),可以

通過調(diào)節(jié)耙基因表達(dá)參與表觀遺傳調(diào)控。

*在PA中，miRNA和IncRNA表達(dá)譜發(fā)生改變，影響VSMC增殖的調(diào)

控。

*例如，miRNAT45在PA患者VSMC中下調(diào)，其靶基因PDGF-B上調(diào)，

促進(jìn)了VSMC增殖。

介導(dǎo)表觀遺傳調(diào)控的轉(zhuǎn)錄因子

*轉(zhuǎn)錄因子是調(diào)節(jié)基因表達(dá)的關(guān)鍵蛋白，可以招募表觀遺傳修飾酶,

介導(dǎo)表觀遺傳調(diào)控C

*在PA中，轉(zhuǎn)錄因子如Spl、NF-KB和APT的表達(dá)和活性發(fā)生改

變，影響血管重塑相關(guān)基因的表觀遺傳調(diào)控。

*例如，Spl的表達(dá)在PA患者VSMC中升高，介導(dǎo)促增殖基因表達(dá)的

表觀遺傳修飾，促進(jìn)VSMC增殖。

表觀遺傳異常與肺動(dòng)脈狹窄的進(jìn)展

*表觀遺傳異常參與了PA的進(jìn)展和疾病嚴(yán)重程度。

*研究發(fā)現(xiàn)，PA患者的DNA甲基化譜與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)，低甲基

化水平與疾病進(jìn)展加重相關(guān)。

*此外，表觀遺傳調(diào)控異?？梢灶A(yù)測(cè)PA患者的預(yù)后，提示表觀遺傳

異?？赡苁荘A治療干預(yù)的潛在靶點(diǎn)。

結(jié)論

肺動(dòng)脈狹窄致血管平滑肌細(xì)胞增殖的表觀遺傳機(jī)制涉及DNA甲基化、

組蛋白修飾、非編碼RNA和轉(zhuǎn)錄因子的異常。理解這些表觀遺傳異常

對(duì)于闡明PA的病理生理機(jī)制和開發(fā)針對(duì)性治療至關(guān)重要。通過靶向

表觀遺傳調(diào)控，有望減輕PA的進(jìn)展和改善預(yù)后。

第二部分miRNA在肺動(dòng)脈狹窄血管平滑肌細(xì)胞增殖中的作

用

關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點(diǎn)

miRNA在肺動(dòng)脈狹窄皿管

平滑肌細(xì)胞增殖中的抑制作1.miRNA通過靶向血管平滑肌細(xì)胞增殖相關(guān)的基因，抑制

用增殖.如PTEN、TIMP3等.

2.miR-204、miR-211和miR-221等miRNA在肺動(dòng)脈狹窄

患者血管平滑肌細(xì)胞中下調(diào)，其表達(dá)與血管平滑肌細(xì)胞增

殖成負(fù)相關(guān)。

3.miRNA的過表達(dá)或抑制通過調(diào)節(jié)血管平滑肌細(xì)胞增殖影

響肺動(dòng)脈狹窄的進(jìn)展。

miRNA在肺動(dòng)脈狹窄皿管

平滑肌細(xì)胞遷移中的作用1.miRNA通過靶向細(xì)胞遷移相關(guān)的基因，調(diào)控血管平滑肌

細(xì)胞遷移，如RhoA、Rael等。

2.miR-145、miR-126和miR-155等miRNA在肺動(dòng)脈狹窄

患者血管平滑肌細(xì)胞中異常表達(dá)，其表達(dá)與血管平滑肌細(xì)

胞遷移相關(guān)。

3.miRNA的靶向調(diào)控影響肺動(dòng)脈狹窄血管重塑，提示

miRNA在治療肺動(dòng)脈狹窄的血管并發(fā)癥中具有潛在應(yīng)用

價(jià)值。

miRNA在肺動(dòng)脈狹窄皿管

平滑肌細(xì)胞凋亡中的作用1.miRNA通過靶向凋亡相關(guān)的基因，調(diào)節(jié)血管平滑肌細(xì)胞

凋亡，如Bel-2、Bax等,

2.miR-34a、miR-125a和miR-126等miRNA在肺動(dòng)脈狹窄

患者血管平滑肌細(xì)胞中失調(diào)，其表達(dá)與血管平滑肌細(xì)胞凋

亡相關(guān)。

3.miRNA的調(diào)控影響肺動(dòng)脈狹窄血管重塑，為開發(fā)基于

miRNA的肺動(dòng)脈狹窄治療策略提供理論依據(jù)。

miRNA在肺動(dòng)脈狹窄血管平滑肌細(xì)胞增殖中的作用

肺動(dòng)脈狹窄(PAS)是一種先天性心臟畸形，其特征是肺動(dòng)脈瓣狹窄

和右心室肥大。血管平滑肌細(xì)胞(VSMCs)增殖在PAS的病理生理過

程中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。近年來，microRNA(miRNA)被發(fā)現(xiàn)參與

肺動(dòng)脈狹窄中VSMC增殖的調(diào)控。

miRNA是一類小非編碼RNA分子，它們通過與mRNA的3'非翻譯區(qū)

(UTR)結(jié)合，通過轉(zhuǎn)錄后調(diào)控抑制基因表達(dá)。在PAS中，miR-145.

miRT26和miR-21已被確定為VSMC增殖的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。

miR-145

miR-145表達(dá)在PAS患者的肺動(dòng)脈組織和VSMC中降低。研究表明，

miRT45直接靶向KRAS蛋白激酶B樣2(K-RasB),抑制其表達(dá)。K-

RasB是一種促增殖因子，其過表達(dá)可促進(jìn)VSMC增殖。miRT45的恢

復(fù)抑制K-RasB表達(dá)，從而抑制VSMC增殖。

miR-126

miR-126在PAS患者的肺動(dòng)脈組織和VSMC中表達(dá)上調(diào)。研究表明，

miR-126直接靶向磷酸肌醇3激酶調(diào)節(jié)亞基1(PIK3R1),抑制其表

達(dá)。PIK3R1是一種負(fù)性調(diào)節(jié)因子，其抑制Akt信號(hào)通路，從而抑制

VSMC增殖。miR-126的上調(diào)通過抑制PTK3R1表達(dá)，解除Akt信號(hào)通

路的抑制,促進(jìn)VSMC增殖。

miR-21

miR-21在PAS患者的肺動(dòng)脈組織和VSMC中表達(dá)上調(diào)。研究表明，

miR-21直接靶向程序性細(xì)胞死亡蛋白4(PDCD4),抑制其表達(dá)。PDCD4

是一種細(xì)胞周期抑制劑，其抑制VSMC進(jìn)入增殖期。miR-21的上調(diào)通

過抑制PDCD4表達(dá)，解除對(duì)VSMC增殖的抑制，從而促進(jìn)VSMC增殖。

其他miRNA

除了上述三個(gè)miRNA外，還有其他miRNA也被發(fā)現(xiàn)與PAS中VSMC增

殖有關(guān)。例如，miRT33a和miR-206通過靶向CyclinD1和E2F1來

抑制VSMC增殖，而miR-155和miR-181b則通過靶向PTEN和S0CS3

來促進(jìn)VSMC增殖。

結(jié)論

miRNA在肺動(dòng)脈狹窄血管平滑肌細(xì)胞增殖中發(fā)揮著重要的作用。通過

靶向促增殖或抗增殖因子，miRNA可以調(diào)節(jié)Akt和MAPK信號(hào)通路，

從而影響VSMC增殖。了解miRNA在PAS病理生理中的作用可能有助

于開發(fā)新的治療策略，靶向VSMC增殖并減輕疾病進(jìn)展。

第三部分DNA甲基化與肺動(dòng)脈狹窄血管平滑肌細(xì)胞增殖的

關(guān)系

關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點(diǎn)

DNA甲基化在肺動(dòng)脈狹窄

血管平滑肌細(xì)胞增殖中的作1.DNA甲基化是一種表現(xiàn)遺傳修飾，涉及在基因組中胞咯

用味的甲基化，通常導(dǎo)致基因沉默。

2.在肺動(dòng)脈狹窄患者中，cocyd收縮基因的甲基化增加，

導(dǎo)致其抑制并減少cocyd收縮因子表達(dá)。

3.cocyd收縮因子的減少會(huì)導(dǎo)致肺動(dòng)脈收縮不足，從而導(dǎo)致

肺動(dòng)脈狹窄的特征性表現(xiàn)。

DNA甲基化改變的潛在機(jī)

制1.DNA甲基化的改變可以通過多種機(jī)制發(fā)生，包括DNA

甲基轉(zhuǎn)移酶(DNMT)過表達(dá)和去甲基化酶抑制。

2.在肺動(dòng)脈狹窄患者中，DNMT3a活性增加，導(dǎo)致血管平

滑肌細(xì)胞促增殖基因的甲基化增加。

3.微小RNA(miRNA)也參與DNA甲基化的調(diào)節(jié)，在肺

動(dòng)脈狹窄中，特定的miRNA可能失調(diào)，導(dǎo)致異常DNA甲

基化模式。

DNA甲基化與肺動(dòng)脈狹窄

的診斷和預(yù)后1.DNA甲基化模式可作為肺動(dòng)脈狹窄的潛在生物標(biāo)志物，

用于診斷和預(yù)測(cè)疾病嚴(yán)重程度。

2.特定的DNA甲基化位點(diǎn)與肺動(dòng)脈狹窄的進(jìn)展和預(yù)后

相關(guān)c

3.DNA甲基化水平的測(cè)量可提供有價(jià)值的信息，用于患者

的風(fēng)險(xiǎn)分層和個(gè)性化治療策略的制定。

DNA甲基化靶向治療在肺

動(dòng)脈狹窄中的應(yīng)用1.DNA甲基化調(diào)節(jié)劑有望作為肺動(dòng)脈狹窄的新型治療方

法。

2.DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑和去甲基化酶激活劑可逆轉(zhuǎn)異常

的DNA甲基化模式并恢復(fù)血管平滑肌細(xì)胞的正常功能。

3.DNA甲基化匏向治療可提供一種新的治療選擇，以改善

肺動(dòng)脈狹窄患者的預(yù)后。

DNA甲基化與肺動(dòng)脈狹窄

研究的未來方向1.進(jìn)一步探索DNA甲基化模式在肺動(dòng)脈狹窄發(fā)病機(jī)制

中的作用至關(guān)重要。

2.需要深入研究DNA甲基化改變的分子和細(xì)胞機(jī)制c

3.開展臨床試驗(yàn)以評(píng)估DNA甲基化靶向治療在肺動(dòng)脈狹

窄中的安全性和有效性。

DNA甲基化與肺動(dòng)脈狹窄血管平滑肌細(xì)胞增殖的關(guān)系

引言

肺動(dòng)脈狹窄(PAS)是一種先天性心血管缺陷，其特征是肺動(dòng)脈瓣開

口狹窄，導(dǎo)致右心室壓力過載和肥厚。血管平滑肌細(xì)胞(VSMC)增殖

是PAS病理生理中的關(guān)鍵因素，而DNA甲基化已被確定為調(diào)節(jié)

VSMC增殖的重要表觀遺傳機(jī)制。

DNA甲基化概況

DNA甲基化是一種表觀遺傳修飾，涉及將甲基基團(tuán)添加到胞啥唆核昔

酸的5'碳上。它通常發(fā)生在CpG二核甘酸上下文中，形成5-甲基

胞喀哽(5mC)oDNA甲基化模式可以調(diào)節(jié)基因表達(dá)，通過影響轉(zhuǎn)錄因

子結(jié)合和組蛋白修飾。

DNA甲基化與VSMC增殖

在PAS中，VSMC增殖與DNA甲基化模式的改變有關(guān)。研究表明：

*全局DNA甲基化水平增加：PASVSMC表現(xiàn)出全局DNA甲基化

水平增加，這可能抑制轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合并沉默抗增殖基因。

*特定基因啟動(dòng)子區(qū)域甲基化改變：某些基因啟動(dòng)子區(qū)域的甲基化狀

態(tài)會(huì)發(fā)生變化。例如，抗增殖基因p21的啟動(dòng)子在PASVSMC中被

甲基化，抑制其表達(dá)并促進(jìn)細(xì)胞增殖。

*DNA甲基化酶和去甲基酶的異常表達(dá)：參與DNA甲基化的酶，如

DNA甲基轉(zhuǎn)移酶1(DNMT1)和DNA去甲基酶1(TET1),在PAS

VSMC中表達(dá)異常。DNMT1表達(dá)增加促進(jìn)甲基化，而TET1表達(dá)降低

抑制去甲基化。

機(jī)制

DNA甲基化通過多種機(jī)制影響VSMC增殖：

*轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合抑制：DNA甲基化可以干擾轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合啟動(dòng)子區(qū)

域，抑制基因表達(dá)。在PAS中，甲基化抑制了p21和其他抗增殖基

因的轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合。

*組蛋白修飾：DNA甲基化可以招募甲基化結(jié)合域(MBD)蛋白，這

些蛋白可以改變組蛋白修飾并抑制基因轉(zhuǎn)錄。

*非編碼RNA調(diào)控：DNA甲基化可以改變非編碼RNA的表達(dá)，如

microRNA,這些RNA可以靶向并抑制轉(zhuǎn)錄。研究表明，在PAS中，

microRNA-145被甲基化抑制，抑制其對(duì)增殖基因的抑制作用。

臨床意義

了解DNA甲基化在PASVSMC增殖中的作用具有臨床意義：

*診斷標(biāo)志物：DNA甲基化模式可能可以用作PAS的診斷標(biāo)志物,

幫助區(qū)分PAS和其他肺動(dòng)脈疾病。

*治療靶點(diǎn)：靶向DNA甲基化途徑可能是治療PAS的一種潛在策

略。DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑或DNA去甲基酶激活劑可以逆轉(zhuǎn)甲基化

異常并恢復(fù)基因表達(dá)，從而抑制VSMC增殖。

結(jié)論

DNA甲基化是調(diào)節(jié)PASVSMC增殖的關(guān)鍵表觀遺傳機(jī)制。通過影響

轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合、組蛋白修飾和非編碼RNA調(diào)控，DNA甲基化改變可

以促進(jìn)增殖基因表達(dá)并抑制抗增殖基因表達(dá)。了解這一機(jī)制有助于開

發(fā)新的診斷方法和治療策略，為PAS患者提供更好的預(yù)后。

第四部分組蛋白修飾對(duì)肺動(dòng)脈狹窄血管平滑肌細(xì)胞表型

的影響

關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點(diǎn)

組蛋白乙酰化對(duì)肺動(dòng)脈狹窄

血管平滑肌細(xì)胞表型的影響1.組蛋白乙?；揎椏梢酝ㄟ^改變?nèi)旧|(zhì)結(jié)構(gòu)，增加基因

的可及性，影響基因的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)。

2.在肺動(dòng)脈狹窄(PAS)的血管平滑肌細(xì)胞(VSMCs)中，

組蛋白乙?；傅谋磉_(dá)和活性降低，導(dǎo)致組蛋白乙?；?/p>

平下降。

3.組蛋白乙?；降南陆禃?huì)抑制抗增殖相關(guān)基因的表

達(dá)，如p21和p53,從而促進(jìn)VSMCs的增殖和遷移，加劇

PAS的病變。

組蛋白甲基化對(duì)肺動(dòng)脈狹窄

血管平滑肌細(xì)胞表型的影響1.組蛋白甲基化修飾涉及向賴氨酸或精氨酸殘基添加甲

基，可影響染色質(zhì)結(jié)構(gòu)和基因表達(dá)。

2.在PAS的VSMCs中，組蛋白甲基化修飾失調(diào)，H3K9me3

修飾水平升高，H3K4me3修飾水平下降。

3.H3K9me3的過表達(dá)抑制了促凋亡相關(guān)基因的表達(dá)，如

Bim和Bax,而H3K4me3的減少抑制了促增殖相關(guān)基因的

表達(dá)，如CyclinDl和E2FI,共同促進(jìn)VSMCs的異常增殖

和抗凋亡。

組蛋白磷酸化對(duì)肺動(dòng)脈狹窄

血管平滑肌細(xì)胞表型的影響1.組蛋白磷酸化修飾是指■在組蛋白絲氨酸或蘇氨酸殘基上

添加磷酸基團(tuán)，可調(diào)控染色質(zhì)結(jié)構(gòu)和基因表達(dá)。

2.在PAS的VSMCs中，組蛋白磷酸化失調(diào)，H3S10磷酸

化水平下降，H3s28磷酸化水平升高。

3.H3S10磷酸化水平的下降抑制了細(xì)胞周期抑制相關(guān)基因

的表達(dá)，如p2l和p53,而H3S28磷酸化水平的升高促進(jìn)

了一些促增殖相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄，如c-Myc和CyclinDl,促

進(jìn)了VSMCs的增殖和遷移。

組蛋白泛素化對(duì)肺動(dòng)脈狹窄

血管平滑肌細(xì)胞表型的影響1.組蛋白泛素化修飾是睹將泛素鏈連接到組蛋白上，可影

響蛋白質(zhì)的降解和細(xì)胞信號(hào)通路。

2.在PAS的VSMCs中，組蛋白泛素化失調(diào)，K48連接的

泛素化水平升高，K63連接的泛素化水平下降。

3.K48連接的泛索化促進(jìn)組蛋白降解，抑制一些抑癌基因

的表達(dá)，如p53和Rb,而K63連接的泛素化促進(jìn)一些促增

殖相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄，如c-Myc和CyclinD1,共同促進(jìn)了

VSMCs的異常增殖和腫痛發(fā)生。

組蛋白糖基化對(duì)肺動(dòng)脈狹窄

血管平滑肌細(xì)胞表型的影響I.組蛋白糖基化修飾是造在組蛋白上的賴氨酸殘基上添加

糖基，可改變?nèi)旧|(zhì)結(jié)枸和基因表達(dá)。

2.在PAS的VSMCs中，組蛋白糖基化失調(diào)，0-

GlcNAcylation修飾水平升高。

3.O-GlcNAcylation修飾促進(jìn)c-Myc和CyclinD1等促增殖

相關(guān)基因的表達(dá)，抑制p2l和p53等細(xì)胞周期抑制相關(guān)基

因的表達(dá)，從而促進(jìn)了VSMCs的異常增殖。

組蛋白SUMO化對(duì)肺動(dòng)脈狹

窄血管平滑肌細(xì)胞表型的影1.組蛋白SUMO化修飾是指將小泛素樣修飾物（SUMO）

響鏈連接到組蛋白上，可影響蛋白質(zhì)的定位和功能。

2.在PAS的VSMCs中，組蛋白SUMO化異常，SUMO1

連接水平下降，SUMO2/3連接水平升高。

3.SUM01連接的下降抑制了一系列促凋亡基因的表達(dá)，如

Bim和Bax,而SUMO2/3連接的增加促進(jìn)了c-Myc和Cyclin

D1等促增殖相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄，共同加劇了VSMCs的增殖

和抗凋亡。

組蛋白修飾對(duì)肺動(dòng)脈狹窄血管平滑肌細(xì)胞表型的影響

導(dǎo)言

肺動(dòng)脈狹窄(PS)是一種以肺動(dòng)脈血管阻力增加為特征的先天性心臟

病。血管平滑肌細(xì)胞(VSMCs)在調(diào)控肺動(dòng)脈血管阻力中起關(guān)鍵作用，

其表型轉(zhuǎn)變被認(rèn)為是PS病理生理的關(guān)鍵因素。組蛋白修飾在調(diào)節(jié)基

因表達(dá)和細(xì)胞表型中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。本文將重點(diǎn)介紹組蛋白

修飾在PS血管平滑肌細(xì)胞表型調(diào)控中的作用。

組蛋白修飾簡(jiǎn)介

組蛋白是染色體組成的基本蛋白質(zhì)，負(fù)責(zé)DNA的包裝和基因表達(dá)的調(diào)

控。組蛋白的氨基末端存在著可被酶修飾的尾巴，修飾G包括甲

基化、乙?；?、磷酸化、泛素化等。這些修飾可以改變?nèi)旧|(zhì)結(jié)構(gòu)，

影響基因表達(dá)。

組蛋白修飾在VSMC表型調(diào)控中的作用

組蛋白修飾可通過影響基因表達(dá)來調(diào)控VSMC表型。

*組蛋白甲基化：H3K9甲基化與基因沉默相關(guān)，在PS的VSMC中，

H3K9甲基化水平的增加與VSMC增殖、遷移和炎癥反應(yīng)相關(guān)基因的表

達(dá)下調(diào)有關(guān)。

*組蛋白乙?；篐3K9乙?；c基因激活相關(guān)，在PS的VSMC中，

H3K9乙?；降慕档团cVSMC噌殖和遷移相關(guān)基因的表達(dá)上調(diào)有關(guān)。

*組蛋白磷酸化：H3S10磷酸化與基因激活相關(guān)，在PS的VSMC中，

H3S10磷酸化水平的增加與VSMC增殖和遷移相關(guān)基因的表達(dá)上調(diào)有

關(guān)。

表觀遺傳調(diào)控在PS中的治療潛力

組蛋白修飾劑可用于靶向表觀遺傳機(jī)制，調(diào)控VSMC表型，為PS治療

提供新的策略。

*組蛋白甲基化抑制劑：組蛋白甲基化抑制劑可以通過抑制H3K9甲

基化，上調(diào)VSMC增殖、遷移和炎癥反應(yīng)相關(guān)基因的表達(dá)，改善PS的

血管重塑。

*組蛋白乙?；せ顒航M蛋白乙酰化激活劑可以通過增加H3K9乙

?；?，下調(diào)VSMC增殖和遷移相關(guān)基因的表達(dá)，改善PS的血管重塑。

*組蛋白磷酸化激動(dòng)劑：組蛋白磷酸化激動(dòng)劑可以通過增加H3S10磷

酸化，上調(diào)VSMC增殖和遷移相關(guān)基因的表達(dá)，改善PS的血管重塑。

結(jié)論

組蛋白修飾在調(diào)控PS血管平滑肌細(xì)胞表型中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。

通過靶向組蛋白修飾，可以抑制VSMC增殖和遷移，改善PS的血管重

塑。組蛋白修飾劑在PS治療中具有廣闊的應(yīng)用前景。

第五部分非編碼RNA在肺動(dòng)脈狹窄血管平滑肌細(xì)胞表觀遺

傳調(diào)控中的作用

關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點(diǎn)

miRNA在肺動(dòng)脈狹窄皿管

平滑肌細(xì)胞增殖中的作用1.miRNA參與肺動(dòng)脈狹窄血管平滑肌細(xì)胞增殖的調(diào)控，可

通過靶向不同的mRNA抑制其表達(dá)。

2.miR-145、miR-221和miR-19a等miRNA已被證明在肺

動(dòng)脈狹窄中發(fā)揮作用，分別通過靶向ROCKLPDCD乙和

P27表達(dá)進(jìn)行調(diào)控。

3.miRNA的表達(dá)在肺動(dòng)脈狹窄患者血管平滑肌細(xì)胞中失

調(diào)，靶向調(diào)控這些miRNA可作為治療肺動(dòng)脈狹窄的潛在策

略。

IncRNA在肺動(dòng)脈狹窄皿管

平滑肌細(xì)胞遷移中的作用1.IncRNA參與肺動(dòng)脈狹窄血管平滑肌細(xì)胞遷移的調(diào)控，可

作為轉(zhuǎn)錄因子的共激活因子或抑制因子，調(diào)節(jié)其下游基因

表達(dá)。

2.MALATLHI9和GAS5等IncRNA已被證明在肺動(dòng)脈

狹窄中發(fā)揮作用，分別通過調(diào)節(jié)STAT3、HIF-la和Wnt/p-

calenin信號(hào)通路進(jìn)行調(diào)控。

3.IncRNA在肺動(dòng)脈狹窄患者血管平滑肌細(xì)胞中表達(dá)異常，

靶向調(diào)控這些IncRNA可抑制血管平滑肌細(xì)胞遷移，為治

療肺動(dòng)脈狹窄提供新的思路。

circRNA在肺動(dòng)脈狹窄血管

平滑肌細(xì)胞凋亡中的作用1.circRNA參與肺動(dòng)脈狹窄血管平滑肌細(xì)胞凋亡的調(diào)控，

可通過吸附miRNA或蛋白質(zhì)，干擾其正常功能。

2.circHIPK3,circPTPRA和circANRIL等circRNA已被證

明在肺動(dòng)脈狹窄中發(fā)揮作用,分別通過調(diào)節(jié)miR-124,miR-

133a和miR-485-5p的表達(dá)進(jìn)行調(diào)控。

3.circRNA在肺動(dòng)脈狹窄患者血管平滑肌細(xì)胞中表達(dá)失調(diào)，

靶向調(diào)控這些circRNA可誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞凋亡，為治

療肺動(dòng)脈狹窄提供新的靶點(diǎn)。

RNA甲基化在肺動(dòng)脈狹窄

血管平滑肌細(xì)胞重編程中的1.RNA甲基化是肺動(dòng)脈狹窄血管平滑肌細(xì)胞重編程的表觀

作用遺傳調(diào)控機(jī)制，可影響mRNA的穩(wěn)定性、翻譯效率和轉(zhuǎn)錄

因子結(jié)合。

2.m6A、m5c和mlA等RNA甲基化修飾在肺動(dòng)脈狹窘中

發(fā)揮重要作用，可通過調(diào)節(jié)細(xì)胞周期蛋白、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)因子

和轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)進(jìn)行調(diào)控。

3.RNA甲基化酶和去甲基酶在肺動(dòng)脈狹窄患者血管平滑肌

細(xì)胞中表達(dá)失調(diào)，靶向調(diào)控這些酶可逆轉(zhuǎn)血管平滑肌細(xì)胞

重編程，為治療肺動(dòng)脈狹窄提供新的策略。

組蛋白修飾在肺動(dòng)脈狹有血

管平滑肌細(xì)胞分化的作用1.組蛋白修飾是肺動(dòng)脈狹窄血管平滑肌細(xì)胞分化的重更表

觀遺傳調(diào)控機(jī)制，可改變?nèi)旧|(zhì)結(jié)構(gòu)，影響基因表達(dá)。

2.乙酰化、甲基化和泛素化等組蛋白修飾在肺動(dòng)脈狹窄中

發(fā)揮作用，可通過調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子的募集、轉(zhuǎn)錄起始和染色

質(zhì)重塑進(jìn)行調(diào)控。

3.組蛋白修飾酶和去修飾酶在肺動(dòng)脈狹窄患者血管平滑肌

細(xì)胞中表達(dá)失調(diào)，靶向調(diào)控這些酶可恢復(fù)血管平滑肌細(xì)胞

分化，為治療肺動(dòng)脈狹窄提供新的靶點(diǎn)。

表觀遺傳治療在肺動(dòng)脈狹窄

中的應(yīng)用前景1.表觀遺傳治療通過靶向表觀遺傳調(diào)控機(jī)制，可逆轉(zhuǎn)肺動(dòng)

脈狹窄血管平滑肌細(xì)胞的表觀遺傳異常，恢復(fù)其正常功能。

2.miRNAs、IncRNAs、circRNAs.RNA甲基化和組蛋白修

飾等表觀遺傳調(diào)控機(jī)制，均為肺動(dòng)脈狹窄表觀遺傳治療的

潛在靶點(diǎn)。

3.表觀遺傳治療劑的使用，如DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑、

組蛋白去乙?；敢种苿┖蚼icroRNAs,在肺動(dòng)脈狹空動(dòng)

物模型中已顯示出良好的治療效果，為臨床應(yīng)用提供了基

礎(chǔ)。

非編碼RNA在肺動(dòng)脈狹窄血管平滑肌細(xì)胞表觀遺傳調(diào)控中的作

用

非編碼RNA(ncRNA)在肺動(dòng)脈狹窄(PAS)血管平滑肌細(xì)胞(VSMC)

的表觀遺傳調(diào)控中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，通過影響DNA甲基化、組蛋白修

飾和RNA干擾途徑來調(diào)節(jié)基因表達(dá)。

#microRNA

microRNA(miRNA)是一類長(zhǎng)度為20-22個(gè)核甘酸的小型非編碼R\A,

通過與靶基因mRNA的3'非翻譯區(qū)(UTR)結(jié)合來抑制翻譯。在PAS

VSMC中，miRNA表達(dá)異常與疾病的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)。

-miR-21：miR-21在PASVSMC中上調(diào),促進(jìn)增殖和遷移,并抑制凋

亡。它通過靶向程序性細(xì)胞死亡蛋白4(PDCD4)和磷酸酶和張力蛋白

同源物(PTEN)介導(dǎo)其作用。

-miR-145：miR-145在PASVSMC中下調(diào),抑制增殖和遷移，并促進(jìn)

凋亡。它通過靶向煙堿乙酰膽堿受體a7(CHRNA7)和核因子KB(NF-

KB)途徑發(fā)揮作用。

#長(zhǎng)鏈非編碼RNA

長(zhǎng)鏈非編碼RNA(lncRNA)是一類長(zhǎng)度超過200個(gè)核甘酸的非編碼RNA,

具有調(diào)控基因表達(dá)的多樣化機(jī)制。在PASVSMC中，LicRNA參與調(diào)節(jié)

血管重塑和炎癥反應(yīng)。

-GAS5：生長(zhǎng)抑制因子5(GAS5)在PASVSMC中下調(diào)，促進(jìn)增殖和

遷移，并抑制凋亡,它通過與miR-21結(jié)合來中和其作用，從而上調(diào)

PDCD4和PTEN的表達(dá)。

-MALAT1：轉(zhuǎn)移相關(guān)肺腺癌1(MALAT1)在PASVSMC中上調(diào)，促進(jìn)

增殖和遷移，并抑制凋亡。它通過與EZH2和SUZ12相互作用，幫助

募集多梳抑制復(fù)合物2(PRC2)到靶基因啟動(dòng)子區(qū)域，導(dǎo)致組蛋白

H3K27me3修飾，從而抑制基因表達(dá)。

#圓形RNA

圓形RNA(circRNA)是一類具有環(huán)狀結(jié)構(gòu)的非編碼RNA。在PASVSMC

中，circRNA通過與miRNA結(jié)合來調(diào)節(jié)基因表達(dá)。

-circFUS：融合蛋白在PASVSMC中下調(diào)，抑制增殖和遷移，并促進(jìn)

凋亡。它通過與miR-145結(jié)合來中和其作月，從而上調(diào)CHRNA7和NF-

KB途徑中下游基因的表達(dá)。

-circllIPK3：高胰蛋白酶激活抑制劑3環(huán)形RNA(circIllPK3)在PAS

VSMC中上調(diào)，促進(jìn)增殖和遷移，并抑制凋亡。它通過與miR-363和

miR-199a結(jié)合來中和其作用，從而調(diào)節(jié)PTEN和p53等靶基因的表達(dá)。

#表觀遺傳機(jī)制

非編碼RNA通過以下表觀遺傳機(jī)制調(diào)節(jié)PASVSMC基因表達(dá)：

-DNA甲基化：miRNA和IncRNA可以通過抑制或活化DNA甲基轉(zhuǎn)移

酶(DNMT)和脫甲基酶(TET)的表達(dá)來影響DNA甲基化狀態(tài)。

-組蛋白修飾：非編碼RNA可與組蛋白修飾酶相互作用，影響組蛋

白乙?；?、甲基化和泛素化水平。

-RNA干擾：miRNA通過與靶基因mRNA結(jié)合，通過RNA干擾途徑抑

制翻譯或降解mRNA。

綜上所述，非編碼RNA在PASVSMC表觀遺傳調(diào)控中發(fā)揮著至關(guān)重要

的作用，通過調(diào)節(jié)DNA甲基化、組蛋白修飾和RNA干擾途徑，影響基

因表達(dá)，參與血管重塑和炎癥反應(yīng)，為肺動(dòng)脈狹窄的治療提供了新的

治療靶點(diǎn)。

第六部分表觀遺傳調(diào)控在肺動(dòng)脈狹窄病理生理中的意義

表觀遺傳調(diào)控在肺動(dòng)脈狹窄病理生理中的意義

引言

肺動(dòng)脈狹窄(PAS)是一種肺動(dòng)脈瓣口或管道狹窄的先天性心血管疾

病，可導(dǎo)致肺動(dòng)脈壓力升高，右心室肥大，甚至心力衰竭。表觀遺傳

調(diào)控在PAS的病理生理中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，通過改變基因表達(dá)

模式而影響血管平滑肌細(xì)胞(VSMC)的增殖、遷移和收縮。

DNA甲基化

DNA甲基化是表觀遺傳調(diào)控最常見的形式，涉及在CpG二核甘酸處添

加甲基基團(tuán)。在PAS患者中，肺動(dòng)脈VSMC的DNA甲基化模式異常，

與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)。

*促纖維化基因甲基化減少：TIMP1、MMP2等促纖維化基因的甲基化

減少，導(dǎo)致其表達(dá)上調(diào)，促進(jìn)血管重構(gòu)和纖維化。

*促增殖基因甲基化增加：MYC、CDK6等促增殖基因的甲基化增加，

抑制其表達(dá)，從而阻礙VSMC增殖。

組蛋白修飾

組蛋白修飾，如乙酰化、甲基化和磷酸化，可調(diào)節(jié)染色質(zhì)的可及性，

影響基因轉(zhuǎn)錄。在PAS中，肺動(dòng)脈VSMC的組蛋白修飾模式存在異常。

*組蛋白乙?；龊停篐3K9、H4K16等組蛋白的乙?；黾?，導(dǎo)致染

色質(zhì)松散，促進(jìn)促增殖基因的轉(zhuǎn)錄。

*組蛋白甲基化異常：組蛋白H3K4的甲基化(三甲基化和二甲基化)

降低，而H3K9的甲基化增加，抑制促增殖基因的轉(zhuǎn)錄。

非編碼RNA

非編碼RNA,如microRNA(miRNA)和長(zhǎng)鏈非編碼RNA(IncRNA),參

與PAS的表觀遺傳調(diào)控。

*miRNA：miR-143、miR-21等miRNA表達(dá)改變,靶向調(diào)節(jié)增殖、遷移

和收縮相關(guān)基因的表達(dá)。

*IncRNA：MALATENEAT1等IncRNA充當(dāng)miRNA的競(jìng)爭(zhēng)性內(nèi)源RNA

(ceRNA),通過海綿作用調(diào)節(jié)miRNA靶向，影響VSMC功能。

環(huán)境因素

環(huán)境因素，如缺氧、炎癥和機(jī)械應(yīng)力，可通過表觀遺傳機(jī)制調(diào)節(jié)PAS

的病理過程。

*缺氧：缺氧誘導(dǎo)促纖維化基因的甲基化減少，促進(jìn)血管重構(gòu)。

*炎癥：促炎細(xì)胞因子可通過組蛋白修飾和miRNA表達(dá)調(diào)控來調(diào)節(jié)

VSMC功能。

*機(jī)械應(yīng)力：機(jī)械應(yīng)力可誘導(dǎo)DNA甲基化模式改變和miRNA表達(dá)變

化，影響VSMC的增殖和遷移。

治療意義

理解表觀遺傳調(diào)控在PAS中的作用對(duì)于開發(fā)新的治療策略至關(guān)重要。

表觀遺傳藥物，如DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑和組蛋白脫乙?；敢种?/p>

劑，已顯示出在PAS模型中抑制血管重構(gòu)和纖維化的潛力。此外，

miRNA療法和基因編輯技術(shù)也正在探索用于治療PAS。

結(jié)論

表觀遺傳調(diào)控在肺動(dòng)脈狹窄的病理生理中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，影響VSMC

的增殖、遷移和收縮。通過對(duì)表觀遺傳異常的進(jìn)一步研究和干預(yù)，可

以開發(fā)出新的治療方法來改善PAS患者的預(yù)后。

第七部分表觀遺傳靶向治療肺動(dòng)脈狹窄的潛在策略

關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點(diǎn)

表觀遺傳靶向治療肺動(dòng)脈狹

窄的潛在策略1.紐蛋白修飾，如甲基叱、乙?；土姿峄?，可影響基因

主題名稱：組蛋白修飾表達(dá)，在肺動(dòng)脈狹窄中起重要作用。

2.組蛋白去甲基酶(HDAC)抑制劑，如崔利司他和伏立諾

他，可抑制HDAC活性，促進(jìn)基因表達(dá)，改善肺血管重塑。

3.組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶(HMT)抑制劑，如EPZ-5676和

GSK126,可抑制HMT活性，調(diào)節(jié)基因表達(dá)，抑制肺動(dòng)脈

平滑肌細(xì)胞(PASMC)增殖和遷移。

主題名稱：miRNA調(diào)控

表觀遺傳靶向治療肺動(dòng)脈狹窄的潛在策略

肺動(dòng)脈狹窄(PS)是一種由于肺動(dòng)脈瓣狹窄而導(dǎo)致右心室流出道梗阻

的先心病。表觀遺傳異常在PS血管平滑肌細(xì)胞(VSMC)的增殖、遷

移和分化失調(diào)中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。因此，表觀遺傳靶向治療為

PS提供了一種有希望的治療策略。

組蛋白修飾靶向

組蛋白修飾，如乙?；?、甲基化和磷酸化，通過調(diào)節(jié)染色質(zhì)構(gòu)象和轉(zhuǎn)

錄因子結(jié)合，影響基因表達(dá)。在PS中，組蛋白去乙酰化酶(HDAC)

的抑制被證明可逆轉(zhuǎn)血管重塑，包括VSMC增殖和遷移的抑制。HDAC

抑制劑已被用于治療PS的臨床前模型中，顯示出有希望的療效。

DNA甲基化靶向

DNA甲基化是一種表觀遺傳修飾，涉及在胞喀咤核甘酸(CpG)位點(diǎn)加

入甲基。在PS中，異常的DNA甲基化模式與VSMC增殖和遷移有關(guān)。

DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(DNMT)抑制劑已用于靶向PS中的DNA甲基化，并

顯示出抑制血管重塑的能力。

非編碼RNA靶向

非編碼RNA,如microRNA(miRNA)和長(zhǎng)鏈非編碼RNA(IncRNA),在

PS的血管重塑中起著調(diào)控作用。miRNA靶向特定信使RNA(mRNA),抑

制其翻譯或降解。在PS中，特定的miRNA被發(fā)現(xiàn)異常表達(dá)，調(diào)節(jié)VSMC

功能。靶向miRNA可調(diào)節(jié)血管重塑，從而為PS提供治療潛力。

染色體重塑靶向

染色體重塑復(fù)合物，如SWT/SNF和NuRD,調(diào)節(jié)染色質(zhì)結(jié)構(gòu)和基因表

達(dá)。在PS中，這些復(fù)合物的異常功能與血管重塑有關(guān)。靶向這些復(fù)

合物，如通過抑制SM/SNF的ATP酶活性，已顯示出抑制血管重塑的

能力。

整合方法

由于PS的血管重塑涉及多重表觀遺傳異常，整合多種表觀遺傳靶向

策略可提供協(xié)同效應(yīng)。例如，HDAC抑制劑與miRNA靶向的聯(lián)合治療

顯示出比單獨(dú)治療更顯著的抗血管重塑作用。

臨床翻譯

表觀遺傳靶向治療在PS治療中的臨床翻譯尚處于早期階段。然而，

臨床前研究顯示出有希望的結(jié)果，促進(jìn)了人類研究的發(fā)展。目前正在

進(jìn)行多項(xiàng)臨床試驗(yàn)，以評(píng)估表觀遺傳靶向藥物在PS患者中的安全性

和有效性。

結(jié)論

表觀遺傳異常在PS血管重塑中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。表觀遺傳靶向治療

提供了一種有希望的治療策略，通過糾正表觀遺傳失調(diào)，逆轉(zhuǎn)血管重

塑，改善肺血流動(dòng)力學(xué)。整合方法和進(jìn)一步的臨床研究對(duì)于推進(jìn)表觀

遺傳靶向治療在PS中的臨床應(yīng)用至關(guān)重要。

第八部分肺動(dòng)脈狹窄表觀遺傳調(diào)控的研究進(jìn)展與未來展

望

關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點(diǎn)

肺動(dòng)脈狹窄中DNA甲基化

的作用1.DNA甲基化是表觀遺傳調(diào)控的關(guān)犍機(jī)制，在肺動(dòng)脈狹窄

患者中發(fā)生顯著變化。

2.甲基化異常導(dǎo)致基因表達(dá)失調(diào)，促進(jìn)平滑肌細(xì)胞增殖和

遷移，加劇血管重塑。

3.DNA甲基化醉抑制劑具有治療肺動(dòng)脈狹窄的潛力，通過

調(diào)控基因表達(dá)改善血管功能。

肺動(dòng)脈狹窄中組蛋白修飾的

作用1.組蛋白修飾，如乙?；?、甲基化和磷酸化，在肺動(dòng)脈狹

窄中發(fā)揮重要作用，影響基因轉(zhuǎn)錄和染色質(zhì)構(gòu)象。

2.表觀遺傳酶，如組蛋白脫乙酰酶（HDAC）和組蛋白甲基

轉(zhuǎn)移酶（HMT）,在肺動(dòng)脈狹窄中失調(diào)，導(dǎo)致紐蛋白修飾失

衡。

3.HDAC抑制劑和HMT抑制劑被探索為肺動(dòng)脈狹窄的治

療靶點(diǎn)，通過調(diào)控組蛋白修飾糾正表觀遺傳異常。

肺動(dòng)脈狹窄中miRNA的作

用1.miRNA是一種小非編碼RNA,參與肺動(dòng)脈狹窄的表觀

遺傳調(diào)控，靶向平滑肌細(xì)胞中的基因。

2.肺動(dòng)脈狹窄患者的miRNA表達(dá)譜異常，與平滑肌細(xì)胞

增殖、凋亡和遷移相關(guān)。

3.miRNA調(diào)節(jié)劑，如反義寡核甘酸和納米載體遞送的

miRNA,為肺動(dòng)脈狹窄的治療提供了新的策略。

肺動(dòng)脈狹窄中長(zhǎng)鏈非編碼

RNA的作用1.長(zhǎng)鏈非編碼RNA（IncRNA）是一類具有超過200個(gè)核

昔酸的非編碼RNA,參與肺動(dòng)脈狹窄的表觀遺傳調(diào)控,

2.IncRNA與染色質(zhì)調(diào)節(jié)劑和表觀遺傳酶相互作用，影陶基

因表達(dá)和血管重塑。

3.1ncRNA靶向治療策略，如IncRNA抑制劑和小分子調(diào)節(jié)

劑，有望為肺動(dòng)脈狹窄提供新的治療選擇。

整合表觀遺傳組學(xué)分析在肺

動(dòng)脈狹窄中的應(yīng)用1.整合表觀遺傳組學(xué)分圻，如DNA甲基化測(cè)序、組蛋白

修飾芯片和miRNA測(cè)序，提供肺動(dòng)脈狹窄患者表觀遺傳異

常的全面視圖。

2.多組學(xué)分析有助于識(shí)別疾病特異性表觀遺傳標(biāo)記，為個(gè)

體化治療的開發(fā)提供指導(dǎo)。

3.整合表觀遺傳組學(xué)分所推動(dòng)了肺動(dòng)脈狹窄表觀遺傳調(diào)控

機(jī)制的理解，為研發(fā)基于表觀遺傳學(xué)的治療策略提供了基

礎(chǔ)。

肺動(dòng)脈狹窄表觀遺傳調(diào)控的

未來展望1.表觀遺傳療法的臨床轉(zhuǎn)化是肺動(dòng)脈狹窄治療未來的重點(diǎn)

領(lǐng)域。

2.個(gè)性化表觀遺傳調(diào)控策略，根據(jù)患者的表觀遺傳特征定

制治療方案，有望提高治療效果和減少副作用。

3.新興技術(shù)，如CRISPR-Cas9基因編輯和單細(xì)胞表觀遺傳

組學(xué)，為肺動(dòng)脈狹窄表觀遺傳調(diào)控的探索提供了前沿工具。

肺動(dòng)脈狹窄表觀遺傳調(diào)控的研究進(jìn)展與未來展望

引言

肺動(dòng)脈狹窄(PAS)是一種罕見的先天性心臟病，其特征是肺動(dòng)脈瓣

狹窄和右心室肥大cPAS的病理生理機(jī)制涉及血管平滑肌細(xì)胞(VSMC)

的異常增殖和遷移，導(dǎo)致血管重塑和肺血管阻力增加。表觀遺傳調(diào)控

在VSMC異常行為中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，調(diào)節(jié)基因表達(dá)而不改變DNA

序列。

DNA甲基化

DNA甲基化是一種表觀遺傳修飾，涉及在CpG島的胞喀唉殘基上添

加甲基，導(dǎo)致基因沉默。在PAS中，VSMC中多種與血管重塑相關(guān)的

基因的DNA甲基化水平發(fā)生改變。例如，TIMP3和SERPINE1等抑

制因子基因的甲基化增加，導(dǎo)致其表達(dá)降低，促進(jìn)VSMC增殖和遷移。

相反，促凋亡基因和血管擴(kuò)張基因的甲基化減少，導(dǎo)致其表達(dá)增加，

抑制VSMC功能。

組蛋白修飾

組蛋白修飾是指在組蛋白尾部添加化學(xué)基團(tuán)，影響染色質(zhì)結(jié)構(gòu)和基因

轉(zhuǎn)錄。在PAS中，VSMC中組蛋白乙酰化、甲基化和磷酸化水平發(fā)生

改變。組蛋白乙?；图谆ǔＥc基因激活相關(guān)，而在PAS中，

血管重塑相關(guān)基因的組蛋白乙?；图谆浇档?，導(dǎo)致基因表達(dá)

下降。相反，組蛋白磷酸化通常與基因沉默相關(guān)，而在PAS中，抑

制因子基因的組蛋白磷酸化水平增加，導(dǎo)致基因表達(dá)抑制。

非編碼RNA

非編碼RNA,如microRNA(miRNA)和長(zhǎng)鏈非編碼RNA(IncRNA),

在表觀遺傳調(diào)控中發(fā)揮著重要作用。miRNA通過與靶mRNA的3,非

翻譯區(qū)結(jié)合來抑制基因表達(dá)。在PAS中，血管重塑相關(guān)基因的靶向

miRNA表達(dá)水平發(fā)生改變。例如，miR-21表達(dá)增加,靶向抑制TIMP3

和SERPTNE1表達(dá)，促進(jìn)VSMC增殖和迂移。相反，miR-145表達(dá)減

少，靶向抑制ROCK1表達(dá)，抑制VSMC增殖。IncRNA也參與PAS

的表觀遺傳調(diào)控，通過相互作用或競(jìng)爭(zhēng)內(nèi)源RNA(ceRNA)機(jī)制影響

miRNA功能。

表觀遺傳治療

表觀遺傳調(diào)控在PAS中的關(guān)鍵作用使其成為潛在的治療靶點(diǎn)。表觀

遺傳治療策略旨在通過靶向表觀遺傳機(jī)制來恢復(fù)血管功能并改善臨

床預(yù)后。DNA甲基化抑制劑、組蛋白脫乙酰化酶抑制劑和miRNA類

似物等表觀遺傳藥物已在PAS模型中顯示出有希望的結(jié)果。這些化

合物通過逆轉(zhuǎn)異常表觀遺傳修飾，抑