2025胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤治療的研究進(jìn)展胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(pNENs)是一類在臨床上相對(duì)罕見的腫瘤，年發(fā)病率約為1/10萬，占所有胰腺腫瘤的2%~5%。近年來，隨著體檢的普及病過程往往不易被察覺，它們的生物學(xué)行為表現(xiàn)病早期就可能出現(xiàn)轉(zhuǎn)移。值得注意的是，pNENs的生物學(xué)特性可能會(huì)隨著疾病的進(jìn)展而發(fā)生變化，這給治療帶來了挑和分期的pNENs存在顯著差異，這意味著在制定診療策略時(shí)，需要綜合考慮多種因素，包括腫瘤的生物學(xué)特性、患者1.分類：世界衛(wèi)生組織(WHO)在2019年根據(jù)組織學(xué)分化程度將泛胰性神經(jīng)內(nèi)分泌-非神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(miNEN);高分化神經(jīng)內(nèi)分泌瘤根據(jù)pNENs還可根據(jù)分泌活性分為激素活性型(F-pNENs)和非激素活性型(NF-pNENs),其中，60%~90%的pNENs為NF-pNENs,且大對(duì)罕見的F-pNENs來說，臨床表現(xiàn)與其分泌的物質(zhì)有關(guān)，例如胰島素瘤會(huì)引起低血糖、胃泌素瘤可引起佐林格-埃利森綜合征(ZES)等。2.分期：目前臨床上常用的pNENs分期標(biāo)準(zhǔn)主要是美國癌癥聯(lián)合委員會(huì) (AJCC)分期分類和歐洲神經(jīng)內(nèi)分泌瘤學(xué)會(huì)(ENETS)分期分類兩大系統(tǒng)。我國pNENs診療指南建議使用第8版AJCC腫瘤分期(表2、表3)。對(duì)于胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌，則應(yīng)用胰腺癌的相應(yīng)分期標(biāo)準(zhǔn)。2017年Luo等提出了改進(jìn)型分期體系(mENETS),該分期體系改進(jìn)了AJCC標(biāo)準(zhǔn)中Ⅲ期患者比例低以及ENETS系統(tǒng)中ⅢB期患者死亡風(fēng)險(xiǎn)比低于ⅢA期患者的問題，對(duì)pNENs患者的預(yù)后進(jìn)行了更精確的分層，為臨床實(shí)踐提供了1.手術(shù)治療：外科手術(shù)是目前認(rèn)為能夠?qū)崿F(xiàn)pNENs治對(duì)于F-pNENs和局部無廣泛轉(zhuǎn)移的NF-pNENs患者，手術(shù)切除是首選治療手段。手術(shù)方法包括胰腺切除(全胰腺、中央胰腺、遠(yuǎn)端胰腺)、胰十二指腸切除或僅切除病變部位。具體方式(開腹或腔鏡)和是否保留脾臟取決于病程、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及患者的身體狀晚期病變適行全胰腺切除或胰十二指腸切除術(shù)，但可能導(dǎo)致術(shù)后并發(fā)癥。胰島素瘤或NF-pNENs,可行中央胰腺切除或病變部位切除術(shù)；而最大掃。但對(duì)于病灶最大徑<2cm的患者選擇手術(shù)切除或保守治療仍存在爭(zhēng)議。干預(yù)后患者5年生存率更高，而較小的病變行保守治療與手術(shù)治療患者并發(fā)癥發(fā)生率與5年生存率并無顯著差異，故提出可將腫瘤最大徑>1cm作pNENs患者中，有21%~80%在診斷時(shí)就已發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，其中以肝轉(zhuǎn)移最為常見，發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的患者總體生存率類患者的根治性手術(shù)治療十分必要。除了傳統(tǒng)禁忌證的患者，介入治療和消融治療是目前新靜脈，故可以通過肝動(dòng)脈栓塞實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶的括經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈栓塞(TAE)、經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞(TACE)、經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈放療栓塞(TARE)等，其中經(jīng)TACE和TARE治療的患者，無進(jìn)展生存期延長，并發(fā)癥發(fā)生率降低，但目前尚無比較上述3種介入方法的隨機(jī)研究。此外，射頻消融術(shù)(RFA)是治療最大徑<5cm的肝臟神經(jīng)內(nèi)分泌轉(zhuǎn)移瘤的方法，可緩解肝轉(zhuǎn)移和激素分泌相關(guān)代方案。2.生物治療：pNENs的生物治療主要包括生長抑素類似物(SSA)、干擾素-a和免疫治療。常用的SSA,如善龍(注射用醋酸奧曲肽微球),可通過與腫瘤細(xì)胞表面的生長抑素受體相結(jié)合，好，已成為控制F-pNENs的一線治療方案。干擾素-a的抗腫瘤作用尚點(diǎn)抑制劑(ICs)的研究也得到了不斷深入，在一項(xiàng)多中心的2期NICE泌腫瘤，這為ICs的臨床使用范圍提供了全明確，SSA、干擾素-a和免疫治療等新療法的出現(xiàn)，仍有望提高非手3.化療：目前針對(duì)pNENs患者的化療方案已相對(duì)成熟。我國pNENs診療指南建議對(duì)腫瘤分級(jí)高、疾病進(jìn)展快、轉(zhuǎn)移性患者優(yōu)先進(jìn)行系統(tǒng)化療，其中包括替莫唑胺單藥或聯(lián)合用藥、以鏈脲類聯(lián)合伊立替康的用藥方案。近年來，關(guān)于pNENs新輔助化療的研究取得了很大的進(jìn)展。新輔助化療可降低腫瘤分新輔助化療的pNENs患者中僅有3.14%出現(xiàn)了病情進(jìn)展，同時(shí)，有67.30%雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制劑(依維莫司)和酪氨酸激酶抑制劑(舒尼替尼、索凡替尼)。根據(jù)腫瘤分化程度的不人種),藥物種類和劑量的選擇也略有差異。除此之外，一些新藥物及作但具體療效和適用范圍還有待研究；此外，降血脂作用靶點(diǎn)方面，由于VHL基因突變可導(dǎo)致缺氧誘導(dǎo)因子a(HIF-a)累治療藥物。有研究報(bào)道了1例VHL突變伴轉(zhuǎn)移的pNENs女性患者接受HIF-a抑制劑Belzutifan治療。僅在藥物治療4個(gè)月后，CT示肝臟轉(zhuǎn)移灶顯著減少，僅存1處；左腎轉(zhuǎn)移灶完全消失。提示Belzutifan在pNENs治療中頗具前景。而針對(duì)BRAF基因突變的轉(zhuǎn)移性pNENs,達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼的治療策略，尤其對(duì)高級(jí)別(G3)轉(zhuǎn)移性胰腺神經(jīng)內(nèi)5.肽受體放射性核苷酸療法(PRRT):PRRT被廣泛應(yīng)用于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤治療，美國食品和藥物管理局(FDA)于2018年批準(zhǔn)了與SSA相關(guān)的放射性核素177Lu用于治療晚期或轉(zhuǎn)移性胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。70.4%的pNENs晚期患者在接受PRRT后達(dá)到部分緩解(PR),這些患者在后續(xù)周期中比未達(dá)PR的患者腫瘤負(fù)荷減少更為明顯。除了適用于晚期pNENs,PPRT還對(duì)某些特殊基因型的pNENs具有改善作用。臨床前對(duì)放射治療的敏感性，伴有這3個(gè)基因突變的pNENs患者在接受PRRT為新輔助治療的備選方案，1例晚期伴轉(zhuǎn)移的pNENs患者在接受鏈脲佐辛聯(lián)合醋酸蘭瑞奧肽化療后出現(xiàn)疾病惡化，小，最終達(dá)到了手術(shù)切除的指征。近年來，PPRT在晚期pNENs患者和胞減少等并發(fā)癥，因此未來需要探討如何平衡PPRT的劑量、毒性與患者6.多學(xué)科治療：相較于傳統(tǒng)的診療流程，多學(xué)科診療(MDT)模式為病Tamagno等對(duì)MDT團(tuán)隊(duì)成立前后胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者的診斷和治療情況進(jìn)行了對(duì)比分析，結(jié)果顯示MDT模式的引入，使患者的治療管理更貼近指南。另一研究發(fā)現(xiàn)，在采用MDT模式后，有30.7%和17.9%的患者疾病分期和分級(jí)得到了修正，有50.3%的患者治療方案被建議進(jìn)行關(guān)系，而是得益于影像學(xué)及其他生物標(biāo)志物等診斷技術(shù)的發(fā)展。目前，pNENs的治療方式也隨著對(duì)分子機(jī)制理解的不斷加深呈現(xiàn)多元化。手術(shù)治療仍是首選的、唯一被認(rèn)為可治愈pNENs的根治性治療方式。對(duì)于轉(zhuǎn)移性pNENs患者來說，介入治療和射頻消融是新興的處理轉(zhuǎn)移灶的治療手段。其他非手術(shù)方式包括傳統(tǒng)的化療、新輔助治療、PRRT治療等，其