AML伴骨髓增生異常綜合征方案演講人04/診斷與分型：精準(zhǔn)識別的基石03/流行病學(xué)與臨床特征：疾病譜系的全景解析02/引言：AML伴MDS的臨床挑戰(zhàn)與疾病本質(zhì)01/AML伴骨髓增生異常綜合征方案06/預(yù)后評估與隨訪管理：全程管理的“閉環(huán)”05/治療策略：個體化分層治療的實(shí)踐08/總結(jié)與展望：以患者為中心的全程管理07/挑戰(zhàn)與未來方向：探索與突破的征程目錄01AML伴骨髓增生異常綜合征方案02引言：AML伴MDS的臨床挑戰(zhàn)與疾病本質(zhì)引言：AML伴MDS的臨床挑戰(zhàn)與疾病本質(zhì)在臨床血液腫瘤診療領(lǐng)域，急性髓系白血?。ˋML）伴骨髓增生異常綜合征（MDS）背景的混合表型髓系腫瘤，始終是極具挑戰(zhàn)性的診療難題。這類疾病本質(zhì)上是一種“雙重特征”的髓系惡性克隆性疾病——既具有AML原始細(xì)胞≥20%的快速增殖特性，又合并MDS階段以病態(tài)造血、無效造血為背景的克隆異質(zhì)性。其診斷復(fù)雜性在于，需同時滿足AML的原始細(xì)胞標(biāo)準(zhǔn)與MDS的形態(tài)學(xué)/遺傳學(xué)異常；治療難點(diǎn)則體現(xiàn)在疾病生物學(xué)行為的矛盾性：一方面需控制原始細(xì)胞快速進(jìn)展導(dǎo)致的“急癥”，另一方面需糾正骨髓病態(tài)造血導(dǎo)致的“慢性血細(xì)胞減少”。作為一名長期深耕于髓系腫瘤臨床工作的醫(yī)師，我深刻體會這類患者的診治困境：曾有一位72歲男性患者，因“乏力伴皮膚瘀斑1月”就診，初始血常規(guī)僅提示三系減少，骨髓穿刺顯示原始細(xì)胞占18%，當(dāng)時診斷為“MDS-EB-2”；但2個月后復(fù)查，引言：AML伴MDS的臨床挑戰(zhàn)與疾病本質(zhì)原始細(xì)胞飆升至45%，進(jìn)展為AML，此時患者已無法耐受高強(qiáng)度化療。這個病例讓我意識到，AML伴MDS并非簡單的“MDS進(jìn)展為AML”，而是一個動態(tài)演進(jìn)的疾病連續(xù)體，其診療需貫穿“全程管理”的思維。本文將從疾病本質(zhì)出發(fā)，系統(tǒng)闡述AML伴MDS的診斷、治療策略及預(yù)后管理，旨在為臨床實(shí)踐提供兼具科學(xué)性與實(shí)用性的參考框架。03流行病學(xué)與臨床特征：疾病譜系的全景解析流行病學(xué)數(shù)據(jù)：一個不容忽視的疾病群體AML伴MDS在髓系腫瘤中并非罕見，約占新發(fā)AML病例的15%-20%，且發(fā)病率隨年齡增長顯著升高——60歲以上人群占比超70%，中位診斷年齡約68歲，較原發(fā)性AML患者平均高5-8歲。其高危因素主要包括：①既往MDS病史（尤其是MDS-EB階段），約30%-50%的MDS患者最終進(jìn)展為AML，稱為“繼發(fā)性AML”；②烷化劑/拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ抑制劑暴露史（如化療后繼發(fā)髓系腫瘤）；③遺傳性腫瘤綜合征（如先天性角化不良、范可尼貧血）；④長期接觸苯等化學(xué)毒物。值得注意的是，近年來隨著MDS診斷率的提升及二代測序（NGS）技術(shù)的普及，更多“隱匿性MDS背景”的AML患者被識別，使得該亞群的實(shí)際占比可能被低估。臨床表現(xiàn)：急性與慢性癥狀的交織AML伴MDS的臨床表現(xiàn)具有“雙重特征”：一方面，AML的“急性進(jìn)展”癥狀突出，如高熱（與原始細(xì)胞增多及中性粒細(xì)胞減少相關(guān)）、嚴(yán)重出血（血小板減少或白血病細(xì)胞浸潤骨髓導(dǎo)致凝血功能異常）、骨痛（白血病細(xì)胞骨髓浸潤）；另一方面，MDS的“慢性病態(tài)造血”表現(xiàn)顯著，如長期難治性貧血（需反復(fù)輸血）、大細(xì)胞性貧血、反復(fù)感染（中性粒細(xì)胞減少及功能異常）。此外，部分患者可伴有肝脾腫大（約20%-30%）、淋巴結(jié)腫大（約10%-15%），或MDS相關(guān)的皮膚黏膜表現(xiàn)（如白血病浸潤導(dǎo)致的淤斑、牙齦增生）。以我接診過的一位58歲女性患者為例，其主訴為“活動后氣促半年，發(fā)熱1周”，查體重度貧血貌，皮膚散在瘀斑，肝肋下2cm、脾肋下3cm。血常規(guī)示白細(xì)胞2.1×10?/L（中性粒細(xì)胞0.6×10?/L）、血紅蛋白52g/L、臨床表現(xiàn)：急性與慢性癥狀的交織血小板18×10?/L；骨髓穿刺顯示原始細(xì)胞占35%，伴紅系類巨幼樣變、粒系核漿發(fā)育不平衡、巨核細(xì)胞小且分葉過多，流式檢測到CD34?CD117?細(xì)胞占28%，分子檢測發(fā)現(xiàn)ASXL1突變（c.1934dupG，p.Gly646Trpfs12）。該患者同時滿足原始細(xì)胞≥20%（AML標(biāo)準(zhǔn)）及≥1系病態(tài)造血≥10%（MDS標(biāo)準(zhǔn)），最終診斷為“AML伴MDS，非特指型，中危-2”。這一病例典型地體現(xiàn)了該疾病“急性與慢性并存”的臨床特點(diǎn)。04診斷與分型：精準(zhǔn)識別的基石診斷標(biāo)準(zhǔn)：WHO分類與ELN指南的共識根據(jù)2022年WHO造血與淋巴組織腫瘤分類，AML伴MDS的診斷需同時滿足以下兩條標(biāo)準(zhǔn)：①骨髓原始細(xì)胞比例≥20%（或外周血原始細(xì)胞比例≥20%）；②存在≥1項MDS相關(guān)特征，包括：≥1系細(xì)胞發(fā)育異常（≥10%的該系細(xì)胞有形態(tài)學(xué)異常）、MDS相關(guān)細(xì)胞遺傳學(xué)異常（如-7/del(7q)、-5/del(5q)、復(fù)雜核型≥3種異常、i(17q)、-20等）、既往MDS病史或MDS相關(guān)基因突變（如ASXL1、STAG2、SRSF2等）。若原始細(xì)胞比例在20%-29%，且符合上述MDS特征，則診斷為“AML伴MDS背景”；若原始細(xì)胞≥30%，即使MDS特征不典型，也需考慮該診斷。診斷標(biāo)準(zhǔn)：WHO分類與ELN指南的共識歐洲白血病網(wǎng)（ELN）2022指南進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)，對于原始細(xì)胞20%-30%的AML患者，必須結(jié)合形態(tài)學(xué)、免疫學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)及分子遺傳學(xué)（MICM）綜合判斷，尤其是MDS相關(guān)基因檢測——若發(fā)現(xiàn)≥1個MDS驅(qū)動基因突變（如TET2、DNMT3A、ASXL1等），即使發(fā)育異常<10%，也應(yīng)診斷為AML伴MDS背景。這一標(biāo)準(zhǔn)旨在避免對“隱匿性MDS”的漏診。實(shí)驗(yàn)室檢查：MICM整合診斷的核心血常規(guī)與骨髓形態(tài)學(xué)：初篩的“第一道防線”血常規(guī)常表現(xiàn)為全血細(xì)胞減少（70%-80%），或一系/兩系減少，可出現(xiàn)大紅細(xì)胞（MCV>100fl）、巨大血小板（PLT體積>12fL）、異形紅細(xì)胞（如淚滴樣、碎片狀）等病態(tài)造血表現(xiàn)。骨髓涂片需重點(diǎn)評估原始細(xì)胞比例（計數(shù)至少200個有核細(xì)胞）、發(fā)育異常細(xì)胞比例（紅系、粒系、巨核系分別計數(shù)≥50個細(xì)胞），并記錄特征性形態(tài)學(xué)改變：如紅系類巨幼樣變、核出芽、多核幼紅細(xì)胞；粒系核漿發(fā)育不平衡、Pelger-Hu?t樣畸形；巨核細(xì)胞小且單圓核、多圓核等。骨髓活檢（至少1.5cm長組織）對評估骨髓纖維化（約10%-15%患者伴網(wǎng)狀纖維增生）及原始細(xì)胞分布（可呈“間質(zhì)浸潤”或“灶性聚集”）至關(guān)重要。實(shí)驗(yàn)室檢查：MICM整合診斷的核心細(xì)胞遺傳學(xué)與分子遺傳學(xué)：預(yù)后分層的關(guān)鍵染色體核型分析是基礎(chǔ)，需采用R顯帶技術(shù)分析20個分裂相，發(fā)現(xiàn)復(fù)雜核型（≥3種異常）、-7/del(7q)、-5/del(5q)等異常定義為“高危遺傳學(xué)”；t(8;21)、inv(16)/t(16;16)等定義為“favorable遺傳學(xué)”。NGS檢測則需涵蓋髓系腫瘤核心基因：包括NPM1、FLT3、CEBPA（AML驅(qū)動基因），ASXL1、TET2、RUNX1、SRSF2、STAG2（MDS驅(qū)動基因），以及TP53（預(yù)后極差標(biāo)志物）。值得注意的是，約30%-40%的AML伴MDS患者存在“雙克隆”或“寡克隆”造血，即同時存在AML相關(guān)突變（如FLT3-ITD）與MDS相關(guān)突變（如ASXL1），這提示疾病克隆的復(fù)雜性。實(shí)驗(yàn)室檢查：MICM整合診斷的核心流式細(xì)胞術(shù)：免疫表型異常的識別AML伴MDS的免疫表型常呈現(xiàn)“跨系表達(dá)”或“抗原表達(dá)異常”，如髓系細(xì)胞表達(dá)CD7（T系抗原）、CD56（NK細(xì)胞抗原），或CD34/CD117表達(dá)強(qiáng)度減弱/不均一性，CD13/CD33表達(dá)缺失。流式微小殘留病灶（MRD）檢測（靈敏度10??）可用于誘導(dǎo)化療后療效評估，MRD陽性（≥0.1%）是復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險因素。鑒別診斷：避免“誤診誤治”的關(guān)鍵AML伴MDS需與以下疾病鑒別：①原發(fā)性AML：無MDS病史、無病態(tài)造血、無MDS相關(guān)基因突變；②MDS-U伴原始細(xì)胞增多：原始細(xì)胞<20%，無AML特征；③繼發(fā)性AML（如化療相關(guān)）：有明確化療史，常伴TP53突變、復(fù)雜核型；④混合表型急性白血?。∕PAL）：髓系與淋系共同表達(dá)，需通過免疫分型明確。例如，一位原始細(xì)胞25%的患者，若伴有-7/del(7q)及ASXL1突變，應(yīng)診斷為AML伴MDS；若同時表達(dá)CD19（B系）和MPO（髓系），則需考慮MPAL。05治療策略：個體化分層治療的實(shí)踐治療前評估：制定方案的“導(dǎo)航圖”治療前需全面評估患者狀態(tài)，包括：①年齡與體能狀態(tài)：采用ECOG評分（0-2分適合強(qiáng)化治療，≥3分適合低強(qiáng)度治療）或Charlson合并癥指數(shù)（CCI，≥3分治療相關(guān)死亡率增加）；②疾病特征：原始細(xì)胞比例、遺傳學(xué)風(fēng)險（ELN分層）、分子標(biāo)志物（如TP53、NPM1突變狀態(tài)）、器官功能（心、肝、腎）；③患者意愿：尤其對老年患者，需充分討論治療風(fēng)險與獲益比。支持治療：保障后續(xù)治療的“基石”支持治療雖非直接抗腫瘤，但對改善患者生活質(zhì)量、提高耐受性至關(guān)重要：①成分輸血：紅細(xì)胞輸注閾值Hb<70g/L（癥狀明顯者可放寬至<80g/L），血小板輸注閾值<20×10?/L（活動性出血時<10×10?/L）；②抗感染：中性粒細(xì)胞<0.5×10?/L且發(fā)熱者，立即啟動經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療（覆蓋G?菌、G?菌），必要時加用抗真菌藥；③細(xì)胞因子：G-CSF（粒細(xì)胞集落刺激因子）用于中性粒細(xì)胞減少伴發(fā)熱，但需警惕促進(jìn)白血病細(xì)胞增殖；EPO（促紅細(xì)胞生成素）適用于血清EPO<500U/L的貧血患者；④其他：預(yù)防尿酸性腎病（別嘌醇、水化），防治腫瘤溶解綜合征（別嘌醇、利尿劑）。誘導(dǎo)化療：分層治療的“核心戰(zhàn)場”1.適合高強(qiáng)度化療的年輕患者（<60歲，ECOG0-1分，CCI<3分）經(jīng)典方案為“7+3”（柔紅霉素60mg/m2×3d+阿糖胞苷100-200mg/m2×7d），完全緩解（CR）率可達(dá)60%-70%。對于高危遺傳學(xué)患者（如復(fù)雜核型、TP53突變），可考慮聯(lián)合中劑量阿糖胞苷（1-2g/m2q12h×4d）或去甲氧柔紅霉素（12mg/m2×3d）強(qiáng)化療效。我中心曾治療一位45歲男性患者，診斷為“AML伴MDS，高危型（復(fù)雜核型，TP53突變）”，采用“去甲氧柔紅霉素+中劑量阿糖胞苷”方案，2個療程后達(dá)CR，后行allo-HSCT，無病生存期已達(dá)18個月。誘導(dǎo)化療：分層治療的“核心戰(zhàn)場”2.老年或不適合高強(qiáng)度化療的患者（≥60歲或ECOG≥2分/CCI≥3分）低強(qiáng)度治療是主流，首選低甲基化藥物（HMA）±BCL-2抑制劑維奈克拉（VEN）。①阿扎胞苷（AZA）聯(lián)合VEN：VEN400mgd1-21（或基于體重調(diào)整劑量），AZA75mg/m2d1-7，CR率約40%-50%，中位總生存期（OS）約14.7個月（VIALE-A研究）；②地西他濱（DAC）聯(lián)合VEN：DAC20mg/m2d1-5，VEN400mgd1-21，療效與AZA+VEN相當(dāng)；③HMA單藥：AZA或DAC單藥CR率約20%-30%，適用于無法耐受聯(lián)合治療者。對于原始細(xì)胞≥50%或白細(xì)胞計數(shù)>50×10?/L的“高腫瘤負(fù)荷”患者，可先給予“預(yù)治療”（如羥基脲、小劑量阿糖胞苷）降低腫瘤負(fù)荷，再啟動HMA方案，避免腫瘤溶解綜合征。誘導(dǎo)化療：分層治療的“核心戰(zhàn)場”（四）異基因造血干細(xì)胞移植（allo-HSCT）：唯一可能治愈的手段allo-HSCT是AML伴MDS患者獲得長期生存的關(guān)鍵，尤其適用于：①中高危遺傳學(xué)風(fēng)險患者（如復(fù)雜核型、TP53突變）；②誘導(dǎo)化療后達(dá)CR或血液學(xué)部分緩解（HR）；③年輕患者（<50歲）且無移植禁忌。移植時機(jī)首選CR后1-3個月內(nèi)，此時患者體能狀態(tài)較好，移植相關(guān)死亡率（TRM）較低。預(yù)處理方案需根據(jù)年齡、合并癥選擇：清髓性預(yù)處理（MAC，如BuCy：馬利蘭+環(huán)磷酰胺）適用于年輕患者；減低強(qiáng)度預(yù)處理（RIC，如FluBuCy：氟達(dá)拉濱+白舒非+環(huán)磷酰胺）或非清髓性預(yù)處理（NMA，如氟達(dá)拉濱+美法侖）適用于老年或合并癥患者。誘導(dǎo)化療：分層治療的“核心戰(zhàn)場”移植后并發(fā)癥的管理是移植成功的關(guān)鍵：①移植物抗宿主?。℅VHD）：預(yù)防采用鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑（他克莫司/CsA）+短療程甲氨蝶呤（MTX）或霉酚酸酯（MMF），急性GVHD（aGVHD）一線治療為糖皮質(zhì)激素，難治性aGVHD可使用抗CD25單抗（巴利昔單抗）、抗CD52單抗（阿侖單抗）；②感染：預(yù)防性抗細(xì)菌、抗病毒（更昔洛韋）、抗真菌（泊沙康唑）治療，監(jiān)測CMV-DNA，陽性時搶先治療（更昔洛韋/膦甲酸鈉）；③復(fù)發(fā)監(jiān)測：定期骨髓穿刺、流式MRD及NGS檢測，MRD陽性時可考慮供者淋巴細(xì)胞輸注（DLI）、停用免疫抑制劑或供者來源CAR-T細(xì)胞治療。靶向治療與免疫治療：精準(zhǔn)醫(yī)療的“新興力量”靶向藥物：基于基因突變的“精準(zhǔn)打擊”①IDH1/2抑制劑：艾伏尼布（IDH1抑制劑）用于IDH1突變患者（ORR約33%，CR率約12%），enasidenib（IDH2抑制劑）用于IDH2突變患者（ORR約40%），尤其適用于HMA治療失敗者；②FLT3抑制劑：吉瑞替尼（FLT3/AXL抑制劑）用于FLT3-ITD突變患者（中位OS約9.3個月），索拉非尼（多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑）聯(lián)合HMA可延長OS；③BCL-2抑制劑：維奈克拉（VEN）聯(lián)合HMA已成為老年AML伴MDS的一線選擇，其作用機(jī)制是通過抑制BCL-2蛋白，促進(jìn)白血病細(xì)胞凋亡；④TP53突變藥物：APR-246（表觀遺傳調(diào)節(jié)劑）聯(lián)合VEN治療TP53突變AML伴MDS的II期研究顯示，ORR約50%，中位OS約8.8個月，為這一“預(yù)后極差”人群帶來希望。靶向治療與免疫治療：精準(zhǔn)醫(yī)療的“新興力量”免疫治療：激活自身免疫的“雙刃劍”①雙特異性抗體（BiTE）：如CD123×CD3雙抗（-tagraxofusp-erzs），靶向AML細(xì)胞高表達(dá)的CD123（IL-3受體α鏈），在復(fù)發(fā)難治性AML伴MDS中ORR約20%，但需注意毛細(xì)血管滲漏綜合征（CLS）的防治；②CAR-T細(xì)胞療法：靶向CD123、CLL-1（CD371）的CAR-T細(xì)胞正處于臨床試驗(yàn)階段，初步療效顯示，部分難治患者可獲CR，但髓系CAR-T的“細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）”和“髓系抑制”風(fēng)險較高，需密切監(jiān)測。難治復(fù)發(fā)（R/R）患者的治療選擇約30%-40%的AML伴MDS患者一線治療失敗，需積極挽救治療：①挽救性化療：如CLAG方案（克拉屈濱+阿糖胞苷+G-CSF+米托蒽醌，ORR約30%），或FLAG方案（氟達(dá)拉濱+阿糖胞苷+G-CSF，ORR約25%）；②靶向藥物再挑戰(zhàn)：如IDH抑制劑、FLT3抑制劑，尤其適用于存在相應(yīng)驅(qū)動突變者；③異基因移植：對于一線化療敏感（CR≥2療程）的患者，二次allo-HSCT是唯一可能治愈的手段，可考慮單倍體移植或臍帶血移植；④臨床試驗(yàn)：如新型Menin抑制劑（針對KMT2A/NPM1突變）、SHP2抑制劑等，為患者提供更多治療選擇。06預(yù)后評估與隨訪管理：全程管理的“閉環(huán)”預(yù)后評分系統(tǒng)：預(yù)測生存的“晴雨表”①IPSS-R（修訂版國際預(yù)后評分系統(tǒng)）：基于細(xì)胞遺傳學(xué)（很好/好/中等/差/很差）、骨髓原始細(xì)胞比例（<5%/5%-9%/10%-19%/≥20%）、外周血血細(xì)胞減少程度（0-1系/2系/3系），分為5層（verygood、good、intermediate、poor、verypoor），中位OS分別為5.3年、3.4年、1.6年、0.8年、0.3年；②ELN遺傳學(xué)風(fēng)險分層：favorable（如t(8;21)、NPM1突變伴FLT3-ITD陰性）、adverse（如復(fù)雜核型、TP53突變）、intermediate（其他），3年OS分別約80%、20%、40%；③分子預(yù)后標(biāo)志物：TP53突變（中位OS<6個月）、ASXL1突變（中位OS約10個月）、RUNX1突變（中位OS約8個月）與不良預(yù)后相關(guān)，而NPM1突變（伴FLT3-ITD陰性）、CEBPA雙突變則提示較好預(yù)后。隨訪監(jiān)測：預(yù)防復(fù)發(fā)的“防火墻”①誘導(dǎo)化療后：每1-2個月復(fù)查血常規(guī)、骨髓穿刺+流式MRD，連續(xù)2年；②allo-HSCT后：前3個月每月復(fù)查，之后每3個月復(fù)查骨髓、染色體、NGS，監(jiān)測MRD及GVHD；③長期隨訪：每年行心臟、肺、甲狀腺功能評估，警惕治療相關(guān)并發(fā)癥（如繼發(fā)腫瘤、心血管疾?。?。對于MRD陽性患者，需提前干預(yù)：如調(diào)整免疫抑制劑、DLI、或啟動靶向治療。07挑戰(zhàn)與未來方向：探索與突破的征程挑戰(zhàn)與未來方向：探索與突破的征程盡管AML伴MDS的診療已取得顯著進(jìn)展，但仍面臨諸多挑戰(zhàn)：①老年患者體能狀態(tài)差，無法耐受現(xiàn)有治療方案；②TP53突變等高?；颊呷狈τ行侄?，中位OS