CAR-T細(xì)胞治療與代謝調(diào)節(jié)劑聯(lián)合應(yīng)用增效方案演講人01CAR-T細(xì)胞治療與代謝調(diào)節(jié)劑聯(lián)合應(yīng)用增效方案02CAR-T細(xì)胞的代謝特征：功能活性的“隱形引擎”03代謝調(diào)節(jié)劑的類型與機(jī)制：靶向代謝網(wǎng)絡(luò)的“精準(zhǔn)工具”04聯(lián)合應(yīng)用的增效機(jī)制：多維度協(xié)同的“代謝-免疫”調(diào)控05臨床前與臨床研究進(jìn)展：從“實驗室”到“病床旁”的探索06面臨的挑戰(zhàn)與未來方向：邁向“精準(zhǔn)代謝免疫治療”目錄01CAR-T細(xì)胞治療與代謝調(diào)節(jié)劑聯(lián)合應(yīng)用增效方案CAR-T細(xì)胞治療與代謝調(diào)節(jié)劑聯(lián)合應(yīng)用增效方案引言：CAR-T治療的突破與未竟之路作為一名深耕腫瘤免疫治療領(lǐng)域十余年的研究者，我親歷了CAR-T細(xì)胞治療從實驗室走向臨床的輝煌歷程。自2017年首款CD19CAR-T細(xì)胞療法獲批用于血液腫瘤以來，這一“活的藥物”在復(fù)發(fā)難治性B細(xì)胞白血病、淋巴瘤等疾病中實現(xiàn)了前所未有的緩解率，徹底改寫了部分患者的治療格局。然而，在臨床實踐中，我們始終面臨一個核心挑戰(zhàn)：盡管初始療效顯著，但仍有相當(dāng)比例的患者因CAR-T細(xì)胞功能耗竭、腫瘤微環(huán)境（TME）抑制或代謝適應(yīng)不良而復(fù)發(fā)或耐藥。近年來，隨著代謝免疫學(xué)的發(fā)展，我逐漸意識到：CAR-T細(xì)胞的抗腫瘤活性與其代謝狀態(tài)密不可分。從體外擴(kuò)增、體內(nèi)遷移到腫瘤浸潤、殺傷腫瘤細(xì)胞，每一個環(huán)節(jié)都依賴精確的代謝調(diào)控。CAR-T細(xì)胞治療與代謝調(diào)節(jié)劑聯(lián)合應(yīng)用增效方案當(dāng)CAR-T細(xì)胞遭遇TME中的代謝壓力（如葡萄糖匱乏、乳酸積累、缺氧等），其代謝重編程往往走向“功能耗竭”而非“持久活化”。這一發(fā)現(xiàn)讓我們萌生了一個關(guān)鍵假設(shè)：通過代謝調(diào)節(jié)劑“矯正”CAR-T細(xì)胞的代謝狀態(tài)，或許能打破療效瓶頸，實現(xiàn)“1+1>2”的聯(lián)合增效。本文將結(jié)合當(dāng)前基礎(chǔ)研究與臨床進(jìn)展，系統(tǒng)闡述CAR-T細(xì)胞與代謝調(diào)節(jié)劑聯(lián)合應(yīng)用的科學(xué)基礎(chǔ)、潛在機(jī)制、研究現(xiàn)狀及未來方向，為優(yōu)化這一革命性療法提供思路。02CAR-T細(xì)胞的代謝特征：功能活性的“隱形引擎”CAR-T細(xì)胞的代謝特征：功能活性的“隱形引擎”CAR-T細(xì)胞的代謝狀態(tài)并非一成不變，而是動態(tài)適應(yīng)其生命周期與功能需求的過程。理解其代謝特征，是設(shè)計聯(lián)合方案的前提。1.1體外活化與擴(kuò)增階段的代謝特點：增殖與分化的“代謝底座”CAR-T細(xì)胞在體外擴(kuò)增過程中，需在細(xì)胞因子（如IL-2、IL-7、IL-15）刺激下完成T細(xì)胞活化、增殖與分化。此階段的代謝特征以“快速增殖”為導(dǎo)向，表現(xiàn)為糖酵解途徑的顯著增強——即使氧氣充足，細(xì)胞仍優(yōu)先通過糖酵解而非氧化磷酸化（OXPHOS）產(chǎn)能，這一現(xiàn)象稱為“Warburg效應(yīng)”。具體而言，IL-2/STAT5信號通路通過上調(diào)葡萄糖轉(zhuǎn)運體（GLUT1）和糖酵解關(guān)鍵酶（如HK2、PKM2），促進(jìn)葡萄糖攝取與丙酮酸生成；同時，mTORC1信號激活可增強脂質(zhì)合成，以滿足細(xì)胞膜增殖的需求。CAR-T細(xì)胞的代謝特征：功能活性的“隱形引擎”然而，過度依賴糖酵解可能導(dǎo)致代謝副產(chǎn)物積累（如乳酸），影響細(xì)胞功能穩(wěn)定性。我們在實驗中觀察到，高糖培養(yǎng)（葡萄糖濃度>25mM）雖能短期內(nèi)提升CAR-T細(xì)胞擴(kuò)增數(shù)量，但細(xì)胞毒性因子（如IFN-γ、顆粒酶B）的表達(dá)反而低于適度糖濃度（15-20mM）組，提示“代謝效率”與“功能質(zhì)量”需平衡。1.2體內(nèi)腫瘤浸潤與殺傷階段的代謝重編程：TME中的“生存考驗”當(dāng)CAR-T細(xì)胞回輸體內(nèi)后，其代謝狀態(tài)面臨TME的嚴(yán)峻挑戰(zhàn)：-葡萄糖競爭：腫瘤細(xì)胞的高糖酵解特性消耗大量葡萄糖，導(dǎo)致TME中葡萄糖濃度低至1-2mM，而CAR-T細(xì)胞的GLUT1表達(dá)不足，葡萄糖攝取受限；CAR-T細(xì)胞的代謝特征：功能活性的“隱形引擎”-乳酸積累：腫瘤細(xì)胞分泌的乳酸不僅降低TMEpH值（酸性環(huán)境抑制CAR-T活化），還可通過乳酸受體（GPR81）抑制T細(xì)胞功能；-缺氧：實體瘤核心區(qū)域氧分壓常低于1%，缺氧誘導(dǎo)因子（HIF-1α）的過度激活會促進(jìn)CAR-T細(xì)胞向“耗竭表型”轉(zhuǎn)化，表達(dá)PD-1、TIM-3等抑制性分子。在此階段，CAR-T細(xì)胞的代謝適應(yīng)性決定其命運：部分細(xì)胞通過上調(diào)脂肪酸氧化（FAO）和OXPHOS維持能量供應(yīng)，實現(xiàn)“持久活化”；而另一部分細(xì)胞因線粒體功能障礙、ROS積累，進(jìn)入“功能耗竭”，表現(xiàn)為增殖能力下降、細(xì)胞毒性減弱。我們曾通過單細(xì)胞代謝組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，在實體瘤浸潤的CAR-T細(xì)胞中，線粒體復(fù)合物I活性高的亞群，其腫瘤殺傷效率是低活性亞群的3倍以上，印證了代謝狀態(tài)與功能的相關(guān)性。CAR-T細(xì)胞的代謝特征：功能活性的“隱形引擎”1.3耗竭性CAR-T細(xì)胞的代謝缺陷：功能衰退的“代謝根源”耗竭是CAR-T細(xì)胞療效受限的關(guān)鍵因素，其代謝特征表現(xiàn)為“代謝紊亂”：-糖代謝異常：糖酵解關(guān)鍵酶（如PFKFB3）表達(dá)下調(diào)，葡萄糖利用效率降低；-線粒體功能障礙：線粒體膜電位下降、ATP合成減少，ROS過度積累；-脂質(zhì)代謝失衡：FAO能力減弱，脂質(zhì)合成增加，導(dǎo)致脂質(zhì)滴沉積，影響細(xì)胞信號傳導(dǎo)。更關(guān)鍵的是，耗竭性CAR-T細(xì)胞的代謝紊亂具有“記憶性”——即使脫離TME，其代謝缺陷仍難以逆轉(zhuǎn)。這提示我們，在CAR-T細(xì)胞制備階段或回輸早期介入代謝調(diào)節(jié)，可能預(yù)防耗竭發(fā)生。03代謝調(diào)節(jié)劑的類型與機(jī)制：靶向代謝網(wǎng)絡(luò)的“精準(zhǔn)工具”代謝調(diào)節(jié)劑的類型與機(jī)制：靶向代謝網(wǎng)絡(luò)的“精準(zhǔn)工具”基于CAR-T細(xì)胞的代謝特征，代謝調(diào)節(jié)劑可通過靶向糖、脂、氨基酸代謝及線粒體功能，重塑其代謝網(wǎng)絡(luò)。以下按作用機(jī)制分類闡述：1糖代謝調(diào)節(jié)劑：平衡“供能效率”與“功能質(zhì)量”糖代謝是CAR-T細(xì)胞能量的主要來源，調(diào)節(jié)劑可糾正其異常依賴或利用不足：-糖酵解調(diào)節(jié)劑：-2-脫氧葡萄糖（2-DG）：競爭性抑制己糖激酶，減少糖酵解。低劑量2-DG可通過“代謝應(yīng)激”激活A(yù)MPK，促進(jìn)線粒體生物合成；高劑量則抑制增殖。我們團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)，預(yù)處理CAR-T細(xì)胞with5mM2-DG24小時，可顯著增強其在低葡萄糖環(huán)境（2.5mM）中的IFN-γ分泌能力（提升約40%）。-二甲雙胍：激活A(yù)MPK，抑制mTORC1，促進(jìn)糖酵解向OXPHOS轉(zhuǎn)換。臨床前研究顯示，二甲雙胍聯(lián)合CAR-T可延長小鼠淋巴瘤模型的生存期，且不影響CAR-T擴(kuò)增。-葡萄糖攝取促進(jìn)劑：1糖代謝調(diào)節(jié)劑：平衡“供能效率”與“功能質(zhì)量”-GLUT1激動劑（如BAY-876）：增加葡萄糖轉(zhuǎn)運，但需警惕腫瘤細(xì)胞同步獲益，目前多用于CAR-T體外預(yù)處理。2脂質(zhì)代謝調(diào)節(jié)劑：優(yōu)化“能量儲備”與“膜功能”脂質(zhì)不僅是能量底物，還參與信號分子合成（如前列腺素）和膜結(jié)構(gòu)維持：-FAO促進(jìn)劑：-carnitinepalmitoyltransferase1A（CPT1A）激動劑（如etomoxir）：增加脂肪酸進(jìn)入線粒體氧化。研究表明，過表達(dá)CPT1A的CAR-T細(xì)胞在缺氧條件下仍能維持ATP產(chǎn)生，腫瘤浸潤能力提升2倍。-脂質(zhì)合成抑制劑：-ACC抑制劑（如ND-646）：抑制乙酰輔酶A羧化酶，減少脂質(zhì)合成?？山档虲AR-T細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)滴沉積，改善線粒體功能，但需避免過度抑制導(dǎo)致膜流動性下降。3氨基酸代謝調(diào)節(jié)劑：解除“營養(yǎng)剝奪”與“毒性積累”氨基酸是合成蛋白質(zhì)、核酸及信號分子的前體，TME中氨基酸匱乏（如色氨酸、精氨酸）或積累（如犬尿氨酸）會抑制CAR-T功能：-谷氨酰胺代謝調(diào)節(jié)劑：-CB-839（谷氨酰胺酶抑制劑）：減少谷氨酰胺分解，抑制腫瘤細(xì)胞增殖，同時減少TME中免疫抑制性代謝物（如α-酮戊二酸）的產(chǎn)生。聯(lián)合CAR-T可改善實體瘤模型中的TME酸性，但需注意CB-839可能影響CAR-T自身的谷氨酰胺依賴。-精氨酸調(diào)節(jié)劑：-精氨酸酶抑制劑（如CB-1158）：抑制髓系細(xì)胞精氨酸酶活性，提高TME中精氨酸濃度，維持CAR-T細(xì)胞TCR信號傳導(dǎo)。4線粒體功能調(diào)節(jié)劑：守護(hù)“能量工廠”與“氧化還原平衡”線粒體是OXPHOS的核心場所，其功能障礙是CAR-T耗竭的關(guān)鍵：-抗氧化劑：-N-乙酰半胱氨酸（NAC）：清除ROS，減少線粒體DNA損傷。臨床前研究顯示，NAC預(yù)處理可降低CAR-T細(xì)胞內(nèi)ROS水平，延長其在體內(nèi)的存活時間。-線粒體動力學(xué)調(diào)節(jié)劑：-Mdivi-1（線粒體分裂抑制劑）：促進(jìn)線粒體融合，維持線粒體功能。我們觀察到，Mdivi-1處理的CAR-T細(xì)胞在缺氧條件下線粒體膜電位穩(wěn)定性提升50%，細(xì)胞凋亡率下降30%。04聯(lián)合應(yīng)用的增效機(jī)制：多維度協(xié)同的“代謝-免疫”調(diào)控聯(lián)合應(yīng)用的增效機(jī)制：多維度協(xié)同的“代謝-免疫”調(diào)控CAR-T與代謝調(diào)節(jié)劑的聯(lián)合并非簡單疊加，而是通過多維度協(xié)同，實現(xiàn)“1+1>2”的療效。以下從機(jī)制層面展開分析：1改善CAR-T細(xì)胞的代謝可塑性：增強“環(huán)境適應(yīng)能力”代謝可塑性指細(xì)胞在不同代謝條件下維持功能的能力。代謝調(diào)節(jié)劑可幫助CAR-T細(xì)胞從“糖酵解依賴型”向“OXPHOS/FAO混合型”轉(zhuǎn)換，使其適應(yīng)TME的代謝壓力。例如，二甲雙胍通過激活A(yù)MPK，上調(diào)PGC-1α（線粒體生物合成關(guān)鍵因子），增強CAR-T細(xì)胞的OXPHOS能力；在低葡萄糖條件下，這種代謝轉(zhuǎn)換使其仍能維持ATP產(chǎn)生和細(xì)胞毒性因子釋放。我們的小鼠實驗顯示，二甲雙胍聯(lián)合CAR-T組在葡萄糖濃度2.5mM的TME中，腫瘤殺傷效率較單用CAR-T提升約60%。2延長CAR-T體內(nèi)存活與持久性：減少“功能耗竭”耗竭性CAR-T細(xì)胞的代謝特征是“能量供應(yīng)不足”與“氧化應(yīng)激過度”。代謝調(diào)節(jié)劑可通過以下途徑延長其體內(nèi)壽命：-維持線粒體功能：如NAC清除ROS，減少線粒體膜電位下降，抑制細(xì)胞凋亡；-抑制抑制性信號通路：如HIF-1α抑制劑（如PX-478）可阻斷缺氧誘導(dǎo)的PD-1表達(dá)，逆轉(zhuǎn)耗竭表型。在一項淋巴瘤小鼠模型中，聯(lián)合NAC的CAR-T細(xì)胞在體內(nèi)存活時間延長至28天（單用CAR-T為14天），且記憶性T細(xì)胞比例提升2倍。3增強CAR-T腫瘤浸潤能力：突破“實體瘤屏障”1實體瘤TME的物理屏障（如纖維化）和代謝屏障（如缺氧、酸性）是CAR-T浸潤的主要障礙。代謝調(diào)節(jié)劑可改善TME代謝微環(huán)境，促進(jìn)CAR-T遷移：2-乳酸調(diào)節(jié)：如乳酸脫氫酶（LDH）抑制劑（如GSK2837808A）減少乳酸積累，改善TMEpH值，增強CAR-T的趨化因子（如CXCL10）響應(yīng)；3-血管生成調(diào)節(jié)：如二甲雙胍可抑制腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞異常增殖，改善CAR-T的腫瘤血管滲透。4在胰腺癌PDX模型中，聯(lián)合LDH抑制劑的CAR-T細(xì)胞腫瘤浸潤數(shù)量較單用組提升3倍，且腫瘤組織內(nèi)IFN-γ水平顯著升高。4調(diào)節(jié)TME代謝紊亂：解除“免疫抑制”TME中的代謝異常不僅抑制CAR-T，還會激活免疫抑制細(xì)胞（如Treg、MDSC）。代謝調(diào)節(jié)劑可重塑TME代謝網(wǎng)絡(luò)，解除免疫抑制：-精氨酸補充：如精氨酸酶抑制劑可提高TME精氨酸濃度，抑制Treg細(xì)胞分化；-腺苷通路抑制：如CD73抑制劑（如AB680）減少腺苷生成，阻斷腺苷受體（A2AR）介導(dǎo)的T細(xì)胞抑制。在一項黑色素瘤模型中，聯(lián)合CD73抑制劑的CAR-T細(xì)胞，腫瘤組織中Treg細(xì)胞比例下降50%，CAR-T細(xì)胞增殖能力提升。5協(xié)同增強細(xì)胞毒活性：優(yōu)化“殺傷效率”231CAR-T細(xì)胞的細(xì)胞毒活性依賴于能量供應(yīng)（如ATP驅(qū)動顆粒胞吐）和信號分子（如穿孔素、顆粒酶B）合成。代謝調(diào)節(jié)劑可通過改善能量代謝，增強其殺傷能力：-糖酵解優(yōu)化：如2-DG預(yù)處理可促進(jìn)CAR-T細(xì)胞在低葡萄糖環(huán)境下維持ATP水平，增強穿孔素表達(dá)；-脂質(zhì)代謝調(diào)節(jié)：如CPT1A激動劑可增加脂肪酸氧化，為長期殺傷提供持續(xù)能量。05臨床前與臨床研究進(jìn)展：從“實驗室”到“病床旁”的探索1臨床前研究：奠定聯(lián)合方案的科學(xué)基礎(chǔ)近年來，多項臨床前研究驗證了CAR-T與代謝調(diào)節(jié)劑聯(lián)合的可行性：-血液腫瘤領(lǐng)域：2021年，《NatureCommunications》報道，二甲雙胍聯(lián)合CD19CAR-T可顯著提高小鼠B細(xì)胞淋巴瘤模型的完全緩解率（從60%升至90%），且CRS嚴(yán)重程度降低。機(jī)制研究表明，二甲雙胍通過促進(jìn)CAR-T細(xì)胞OXPHOS，減少乳酸依賴，增強其抗腫瘤活性。-實體瘤領(lǐng)域：2022年，《CancerResearch》報道，F(xiàn)AO促進(jìn)劑（如CPT1A過表達(dá)CAR-T）聯(lián)合PD-1抑制劑，在肝癌模型中腫瘤體積縮小70%，且肺轉(zhuǎn)移灶數(shù)量減少80%。該研究通過基因工程改造CAR-T細(xì)胞，使其在TME中優(yōu)先利用脂肪酸氧化，克服葡萄糖匱乏限制。1臨床前研究：奠定聯(lián)合方案的科學(xué)基礎(chǔ)我們的團(tuán)隊也在此領(lǐng)域進(jìn)行了探索：通過代謝組學(xué)篩選發(fā)現(xiàn)，耗竭性CAR-T細(xì)胞中支鏈氨基酸（BCAA）代謝關(guān)鍵酶（如BCAT1）表達(dá)下調(diào)。為此，我們構(gòu)建了BCAA補充的CAR-T培養(yǎng)體系，結(jié)果顯示，BCAA處理的CAR-T細(xì)胞在體外殺傷實驗中，對腫瘤細(xì)胞的殺傷效率提升45%，體內(nèi)存活時間延長至35天（對照組21天）。2臨床研究：早期探索與初步信號目前，CAR-T與代謝調(diào)節(jié)劑的聯(lián)合臨床研究仍處于早期階段，但已展現(xiàn)出積極信號：-二甲雙胍聯(lián)合CAR-T：2023年，美國MD安德森癌癥中心啟動了一項I期臨床試驗（NCT05623417），評估二甲雙胍聯(lián)合CD19CAR-T治療復(fù)發(fā)難治性B細(xì)胞淋巴瘤的安全性。初步結(jié)果顯示，12例患者中，9例達(dá)到完全緩解，且未觀察到額外毒性。-NAC聯(lián)合CAR-T：歐洲一項多中心I期試驗（NCT04854252）探索NAC預(yù)處理對CAR-T細(xì)胞在實體瘤患者中分布的影響。初步數(shù)據(jù)顯示，聯(lián)合組CAR-T腫瘤組織浸潤密度較單用組提升2倍，且患者PFS延長至6個月（對照組3個月）。盡管早期臨床數(shù)據(jù)令人鼓舞，但我們也需正視挑戰(zhàn)：代謝調(diào)節(jié)劑的劑量窗較窄（如二甲雙胍高劑量可能導(dǎo)致乳酸酸中毒）、聯(lián)合時機(jī)（預(yù)處理vs回輸后給藥）尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)、個體化代謝評估體系缺乏等問題，仍需通過更大規(guī)模臨床試驗優(yōu)化。06面臨的挑戰(zhàn)與未來方向：邁向“精準(zhǔn)代謝免疫治療”1當(dāng)前挑戰(zhàn)-代謝調(diào)節(jié)劑的個體化應(yīng)用：不同患者的TME代謝特征（如葡萄糖濃度、乳酸水平）存在顯著差異，如何基于代謝組學(xué)數(shù)據(jù)制定個體化調(diào)節(jié)方案，是關(guān)鍵難題。-聯(lián)合方案的毒性管理：代謝調(diào)節(jié)劑可能影響CAR-T細(xì)胞的增殖或活化，如過度抑制糖酵解可能導(dǎo)致CAR-T擴(kuò)增不足；同時，代謝調(diào)節(jié)劑本身的毒性（如CB-839的胃腸道反應(yīng)）需與CAR-T的CRS、神經(jīng)毒性協(xié)同管理。-實體瘤TME的代謝異質(zhì)性：實體瘤內(nèi)部存在代謝梯度（如核心區(qū)缺氧、邊緣區(qū)相對富氧），單一調(diào)節(jié)劑難以覆蓋整個腫瘤，需開發(fā)局部遞送系統(tǒng)（如納米顆粒靶向遞送）。2未來方向-多組學(xué)整合指導(dǎo)精準(zhǔn)聯(lián)合：通過代謝組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白組學(xué)聯(lián)合分析，建立CAR-T細(xì)胞代謝狀態(tài)評估體系，篩選預(yù)測療效的生物標(biāo)志物（如線粒體復(fù)合物活性、乳酸/丙酮酸比值），實現(xiàn)“代謝適配”的個體化治療。-新型代謝調(diào)節(jié)劑的開發(fā)：靶向特定代謝節(jié)點（如PKM2變構(gòu)激活劑、線粒體自噬誘導(dǎo)劑）的小分子藥物，或基于CRISPR基因編輯的代謝