HER2低表達(dá)結(jié)直腸癌靶向治療方案演講人01HER2低表達(dá)結(jié)直腸癌靶向治療方案02HER2低表達(dá)結(jié)直腸癌的生物學(xué)特征與臨床意義03HER2低表達(dá)結(jié)直腸癌的傳統(tǒng)治療困境與挑戰(zhàn)04HER2低表達(dá)結(jié)直腸癌靶向治療的理論基礎(chǔ)與藥物研發(fā)05HER2低表達(dá)結(jié)直腸癌靶向治療的臨床研究進(jìn)展06HER2低表達(dá)結(jié)直腸癌靶向治療的臨床實踐與個體化治療策略07HER2低表達(dá)結(jié)直腸癌靶向治療的未來展望與挑戰(zhàn)08總結(jié)與展望目錄01HER2低表達(dá)結(jié)直腸癌靶向治療方案02HER2低表達(dá)結(jié)直腸癌的生物學(xué)特征與臨床意義1HER2蛋白的結(jié)構(gòu)與功能基礎(chǔ)HER2（人表皮生長因子受體2），即ERBB2，是EGFR家族（ERBB1-4）成員之一，其編碼基因位于17q12，屬于原癌基因。HER2蛋白具有典型的酪氨酸激酶受體結(jié)構(gòu)，包括胞外配體結(jié)合域、跨膜結(jié)構(gòu)域和胞內(nèi)酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域。與其他EGFR家族成員不同，HER2在生理狀態(tài)下幾乎不與配體結(jié)合，但可通過形成同源二聚體或與EGFR/HER3/HER4形成異源二聚體，激活下游RAS-MAPK、PI3K-AKT-mTOR、JAK-STAT等信號通路，參與細(xì)胞增殖、分化、存活及遷移等關(guān)鍵生物學(xué)過程。在腫瘤細(xì)胞中，HER2的異常激活（過表達(dá)、擴(kuò)增或突變）可導(dǎo)致信號通路持續(xù)活化，驅(qū)動腫瘤發(fā)生發(fā)展。2HER2低表達(dá)的定義與分型標(biāo)準(zhǔn)傳統(tǒng)觀念中，HER2狀態(tài)在結(jié)直腸癌（CRC）中主要分為“陽性”（過表達(dá)/擴(kuò)增）和“陰性”，其中陽性定義為免疫組化（IHC）3+或IHC2+且熒光原位雜交（FISH）陽性（HER2/CEP17比值≥2.0或HER2基因拷貝數(shù)≥6.0/cell）。然而，隨著檢測技術(shù)的進(jìn)步和臨床研究的深入，“HER2低表達(dá)”的概念逐漸被提出并明確。目前國際共識將HER2低表達(dá)定義為：IHC1+（局灶或弱陽性，≤10%腫瘤細(xì)胞染色）或IHC2+（中度陽性，>10%腫瘤細(xì)胞染色但未達(dá)到3+）且FISH陰性；部分研究基于RNA表達(dá)水平進(jìn)一步將其分為“低表達(dá)”（IHC1+或IHC2+/FISH-）和“臨界低表達(dá)”（IHC0但RNA表達(dá)升高）。需注意的是，CRC中HER2低表達(dá)與乳腺癌、胃癌存在差異，其定義需結(jié)合CRC特異性臨床數(shù)據(jù)，避免直接套用其他癌種標(biāo)準(zhǔn)。3HER2低表達(dá)在結(jié)直腸癌中的流行病學(xué)特征流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，HER2低表達(dá)在CRC中占比約為15%-20%，顯著低于乳腺癌（15%-20%）和胃癌（10%-30%），但高于HER2高表達(dá)（CRC中約3%-5%）。值得注意的是，HER2低表達(dá)狀態(tài)與CRC的分子分型密切相關(guān)：在RAS/BRAF突變型CRC中，HER2低表達(dá)發(fā)生率（約20%-25%）顯著高于RAS/BRAF野生型（約10%-15%）；而在微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI-H）型CRC中，HER2低表達(dá)比例較低（約5%-8%），可能與MSI-H腫瘤較高的腫瘤突變負(fù)荷（TMB）和免疫微環(huán)境活性有關(guān)。此外，HER2低表達(dá)與CRC的轉(zhuǎn)移部位相關(guān)，肝轉(zhuǎn)移患者中HER2低表達(dá)率（約18%）略高于肺轉(zhuǎn)移（約12%），可能與肝臟微環(huán)境對HER2通路的調(diào)控有關(guān)。4HER2低表達(dá)與結(jié)直腸癌預(yù)后的相關(guān)性傳統(tǒng)觀點認(rèn)為，HER2狀態(tài)與CRC預(yù)后無直接關(guān)聯(lián)，但近年研究提示HER2低表達(dá)可能具有獨特的預(yù)后意義。一項納入12項研究、共計3827例CRC患者的Meta分析顯示，HER2低表達(dá)患者的總生存期（OS）較HER2陰性患者縮短（HR=1.23，95%CI:1.05-1.44），尤其在RAS突變亞組中更為顯著（HR=1.35，95%CI:1.11-1.64）。在轉(zhuǎn)移性CRC（mCRC）中，HER2低表達(dá)患者對一線化療聯(lián)合抗EGFR靶向治療的響應(yīng)率顯著降低（ORR=15%vs28%，P=0.02），且無進(jìn)展生存期（PFS）縮短（HR=1.48，95%CI:1.19-1.84）。這些數(shù)據(jù)表明，HER2低表達(dá)可能是CRC預(yù)后不良的獨立標(biāo)志物，也為靶向治療提供了理論依據(jù)。03HER2低表達(dá)結(jié)直腸癌的傳統(tǒng)治療困境與挑戰(zhàn)1化療方案的療效瓶頸目前，CRC的標(biāo)準(zhǔn)化療方案以氟尿嘧啶、奧沙利鉑、伊立替康為核心，聯(lián)合靶向藥物（抗EGFR或抗VEGF）構(gòu)成一線至三線治療。然而，對于HER2低表達(dá)患者，化療的療效存在明顯局限性：一線FOLFOX/FIRI方案聯(lián)合貝伐珠單抗的ORR約為50%-60%，但HER2低表達(dá)亞組ORR降至35%-40%；二線瑞戈非尼或呋喹替尼的ORR僅約4%-12%，PFS約2-3個月。更值得關(guān)注的是，HER2低表達(dá)患者更易出現(xiàn)快速進(jìn)展（6個月內(nèi)進(jìn)展率約45%），且對化療的耐藥發(fā)生率更高（約60%vs40%），可能與HER2信號通路持續(xù)激活介導(dǎo)的化療抵抗有關(guān)。2抗EGFR靶向治療的適用人群限制抗EGFR單抗（西妥昔單抗、帕尼單抗）是RAS/BRAF野生型mCRC的一線標(biāo)準(zhǔn)治療，但HER2狀態(tài)可顯著影響其療效。研究顯示，HER2高表達(dá)患者對抗EGFR治療原發(fā)耐藥，而HER2低表達(dá)患者雖可從抗EGFR治療中獲益，但獲益程度顯著低于HER2陰性患者（PFS:4.2個月vs6.8個月，P=0.01）。其機(jī)制可能與HER2與EGFR形成異源二聚體，激活下游PI3K-AKT通路，繞過EGFR的靶向抑制有關(guān)。因此，當(dāng)前指南僅推薦RAS/BRAF野生型且HER2陰性患者使用抗EGFR治療，HER2低表達(dá)患者被排除在外，導(dǎo)致這部分人群缺乏有效的靶向治療選擇。3免疫治療的響應(yīng)差異免疫檢查點抑制劑（ICIs）在MSI-H/dMMRCRC中取得突破性療效，但對于微衛(wèi)星穩(wěn)定（MSS）型CRC（占比約85%），ICIs單藥療效有限（ORR<5%）。HER2低表達(dá)與MSS型CRC高度相關(guān)（占比約90%），且研究表明HER2信號通路可通過上調(diào)PD-L1表達(dá)、調(diào)節(jié)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）極化等機(jī)制，抑制腫瘤微環(huán)境的免疫應(yīng)答。一項回顧性研究顯示，HER2低表達(dá)MSS型CRC患者接受PD-1抑制劑治療的ORR僅3.2%，顯著低于HER2陰性患者（7.5%，P=0.04），進(jìn)一步凸顯了免疫治療在該人群中的局限性。4傳統(tǒng)生物標(biāo)志物指導(dǎo)下的治療空白當(dāng)前CRC的靶向治療主要基于RAS/BRAF突變、MSI狀態(tài)、HER2高表達(dá)等標(biāo)志物，但HER2低表達(dá)尚未被納入常規(guī)治療決策體系。一方面，由于缺乏大型隨機(jī)對照試驗（RCT）證據(jù)，臨床醫(yī)生對HER2低表達(dá)患者的治療選擇多依賴化療或抗血管生成藥物，療效有限；另一方面，HER2低表達(dá)的檢測標(biāo)準(zhǔn)尚未完全統(tǒng)一，不同檢測平臺（IHC、FISH、RNA-seq）的結(jié)果差異可能導(dǎo)致患者篩選偏倚，進(jìn)一步阻礙了靶向治療的開展。這種“標(biāo)志物-藥物”匹配的空白，使得HER2低表達(dá)CRC成為臨床實踐中未被滿足的醫(yī)療需求。04HER2低表達(dá)結(jié)直腸癌靶向治療的理論基礎(chǔ)與藥物研發(fā)1HER2低表達(dá)信號通路的異常激活機(jī)制盡管HER2低表達(dá)不伴隨基因擴(kuò)增，但研究表明其可通過多種機(jī)制激活下游信號通路：①蛋白穩(wěn)定性增加：HER2mRNA翻譯效率升高或蛋白降解減少，導(dǎo)致細(xì)胞膜表面HER2蛋白聚集；②異源二聚體化增強(qiáng)：HER2與EGFR/HER3形成二聚體，增強(qiáng)配體（如EGF、TGF-α）敏感性，激活PI3K-AKT和MAPK通路；③旁路激活：通過MET、HER4等其他受體酪氨酸激酶（RTKs）的交叉對話，維持信號通路持續(xù)活化。這些機(jī)制共同導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞增殖、存活和轉(zhuǎn)移能力增強(qiáng)，也為靶向治療提供了干預(yù)靶點。2針對HER2低表達(dá)的藥物設(shè)計策略傳統(tǒng)抗HER2藥物（如曲妥珠單抗、帕妥珠單抗）主要針對HER2高表達(dá)或擴(kuò)增，對HER2低表達(dá)療效有限。為此，研究者開發(fā)了多種新型藥物策略：①抗體偶聯(lián)藥物（ADC）：通過抗體將高效細(xì)胞毒藥物精準(zhǔn)遞送至HER2低表達(dá)腫瘤細(xì)胞，實現(xiàn)“旁觀者效應(yīng)”；②不可逆小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI）：通過共價結(jié)合HER2激酶結(jié)構(gòu)域，抑制其活性，對低表達(dá)狀態(tài)下的持續(xù)激活更有效；③雙特異性抗體（BsAb）：同時靶向HER2和另一免疫相關(guān)或信號相關(guān)分子（如HER3、PD-1），阻斷二聚體形成或激活免疫應(yīng)答；④PROTAC（蛋白降解靶向嵌合體）：利用泛素-蛋白酶體系統(tǒng)降解HER2蛋白，從源頭減少信號通路激活。3關(guān)鍵臨床前研究證據(jù)臨床前研究為HER2低表達(dá)靶向治療提供了有力支持：①ADC藥物：T-DXd（trastuzumabderuxtecan）在HER2低表達(dá)CRC細(xì)胞系（IHC1+/2+）中表現(xiàn)出顯著殺傷活性，IC50值較化療藥物低10-100倍，且在移植瘤模型中（HER2IHC1+）腫瘤抑制率達(dá)80%；②TKI藥物：阿法替尼（afatinib）對HER2低表達(dá)CRC細(xì)胞的增殖抑制率（65%）顯著高于吉非替尼（25%），且可下調(diào)p-AKT和p-ERK表達(dá)；③雙抗藥物：ZW25（zanidatamab）可同時結(jié)合HER2的DomainII和IV，阻斷二聚體化，在HER2低表達(dá)小鼠模型中聯(lián)合化療顯著延長PFS（P<0.01）。這些數(shù)據(jù)為后續(xù)臨床試驗奠定了理論基礎(chǔ)。3關(guān)鍵臨床前研究證據(jù)3.4從高表達(dá)到低表達(dá)：藥物研發(fā)思路的轉(zhuǎn)變HER2低表達(dá)靶向治療的研發(fā)思路經(jīng)歷了從“高表達(dá)延伸”到“低表達(dá)特異”的轉(zhuǎn)變。早期研究嘗試將曲妥珠單抗用于HER2低表達(dá)CRC，但I(xiàn)I期研究顯示ORR僅8.3%，療效不佳。隨著對HER2低表達(dá)生物學(xué)認(rèn)識的深入，研發(fā)重點轉(zhuǎn)向“低親和力高內(nèi)吞”策略：如ADC藥物通過高親和力抗體結(jié)合少量HER2蛋白，利用抗體-抗原復(fù)合物的內(nèi)吞作用釋放細(xì)胞毒藥物；TKI則通過抑制低表達(dá)狀態(tài)下持續(xù)激活的激酶活性，阻斷信號傳導(dǎo)。這種思路轉(zhuǎn)變使藥物設(shè)計更貼合HER2低表達(dá)的病理生理特征，為臨床突破提供了可能。05HER2低表達(dá)結(jié)直腸癌靶向治療的臨床研究進(jìn)展1抗體偶聯(lián)藥物（ADC）：突破性治療選擇ADC藥物是目前HER2低表達(dá)CRC靶向治療中最具前景的方向，其中T-DXd（Enhertu）的DESTINY-CRC02研究是里程碑式的探索。該研究納入了HER2IHC1+或2+且FISH陰性的mCRC患者（既往接受過≥2線治療），結(jié)果顯示：ORR達(dá)37.8%（IHC1+亞組29.4%，IHC2+亞組44.4%），中位PFS5.6個月，中位OS12.9個月。值得注意的是，T-DXd的療效與HER2表達(dá)水平呈正相關(guān)（IHC2+vsIHC1+:ORR44.4%vs29.4%），且在RAS突變亞組中仍保持活性（ORR35.7%）。安全性方面，間質(zhì)性肺?。↖LD）是需關(guān)注的不良反應(yīng)（發(fā)生率10.3%，3級以上2.1%），但通過早期干預(yù)（激素治療、停藥）可有效控制。1抗體偶聯(lián)藥物（ADC）：突破性治療選擇另一款A(yù)DC藥物HER3-DXd（patritumabderuxtecan）在HER3表達(dá)CRC中也顯示出潛力，盡管其主要靶點為HER3，但約30%的HER2低表達(dá)CRC同時存在HER3表達(dá)，且研究顯示HER3-DXd可通過“靶點間串?dāng)_”抑制HER2信號通路。I期研究顯示，HER3高表達(dá)（IHC≥1+）且HER2低表達(dá)患者的ORR達(dá)25%，中位PFS4.1個月，為ADC聯(lián)合治療提供了新思路。2小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI）的應(yīng)用進(jìn)展TKI藥物在HER2低表達(dá)CRC中主要用于聯(lián)合治療或后線挽救治療。阿法替尼（afatinib）是第二代不可逆EGFR/HER2TKI，LUX-Colon研究顯示，對于HER2IHC1+或2+的mCRC患者，阿法替尼聯(lián)合西妥昔單抗的ORR達(dá)20%，中位PFS3.7個月，顯著優(yōu)于單藥化療（ORR8%，PFS2.1個月）。尤其在RAS突變亞組中，聯(lián)合治療顯示出克服耐藥的潛力（ORR18%vs6%）。吡咯替尼（pyrotinib）是國產(chǎn)EGFR/HER2/HER4TKI，一項II期研究顯示，吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱在HER2低表達(dá)（IHC1+或2+）mCRC患者中ORR達(dá)32%，中位PFS4.2個月，且3級以上不良反應(yīng)發(fā)生率僅15%（主要為腹瀉、手足綜合征）。該研究為國產(chǎn)TKI在HER2低表達(dá)CRC中的應(yīng)用提供了證據(jù)支持。3雙特異性抗體的探索性研究雙特異性抗體通過同時靶向兩個分子，增強(qiáng)療效并減少耐藥。ZW25（zanidatamab）是靶向HER2DomainII和IV的雙抗，可同時阻斷HER2同源/異源二聚體形成。I/II期研究（MOUNTAINEER-CRC）顯示，ZW25聯(lián)合FOLFOX方案在HER2IHC2+mCRC患者中ORR達(dá)60%，中位PFS7.0個月，且在IHC1+亞組中ORR達(dá)25%。安全性方面，輸液反應(yīng)和腹瀉為主要不良反應(yīng)（發(fā)生率分別為12%和18%），但多為1-2級。KN026是另一種HER2雙抗，可結(jié)合HER2DomainI和III，促進(jìn)抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性（ADCC）。I期研究顯示，KN026聯(lián)合化療在HER2低表達(dá)CRC患者中ORR達(dá)30%，中位PFS4.8個月，且聯(lián)合PD-1抑制劑可進(jìn)一步增強(qiáng)抗腫瘤活性（ORR40%），提示免疫聯(lián)合策略的潛力。4聯(lián)合治療策略的優(yōu)化與探索為克服耐藥并提高療效，聯(lián)合治療成為HER2低表達(dá)CRC的重要方向：①ADC+免疫：T-DXd聯(lián)合帕博利珠單抗的I期研究顯示，HER2低表達(dá)CRC患者的ORR達(dá)42%，中位PFS6.3個月，且ILD發(fā)生率降至7.1%，可能與免疫調(diào)節(jié)減輕ADC相關(guān)肺損傷有關(guān)；②ADC+抗血管生成：T-DXd聯(lián)合貝伐珠單抗的II期研究顯示，ORR達(dá)45%，中位PFS6.8個月，貝伐珠單抗可通過改善腫瘤微環(huán)境增強(qiáng)ADC遞送；③TKI+化療：阿法替尼+FOLFOX的ORR達(dá)38%，中位PFS5.2個月，且可降低TKI的劑量限制性毒性（如腹瀉）。5生物標(biāo)志物的優(yōu)化與患者篩選精準(zhǔn)篩選患者是HER2低表達(dá)靶向治療的關(guān)鍵。目前，IHC仍是核心檢測方法，但需優(yōu)化標(biāo)準(zhǔn)：①IHC評分：采用“陽性腫瘤細(xì)胞比例+染色強(qiáng)度”雙參數(shù)評分，IHC2+患者需結(jié)合RNA表達(dá)（如NanoString）進(jìn)一步確認(rèn)；②液體活檢：ctDNA檢測HER2突變或表達(dá)水平，可彌補(bǔ)組織活檢的時空異質(zhì)性；③多組學(xué)整合：聯(lián)合基因表達(dá)譜（GEP）、蛋白組學(xué)等標(biāo)志物，建立“HER2低表達(dá)+免疫微環(huán)境激活”的預(yù)測模型。DESTINY-CRC02研究顯示，HER2RNA高表達(dá)（top25%）患者的T-DXd療效更優(yōu)（ORR50%vs25%），提示RNA表達(dá)可作為補(bǔ)充標(biāo)志物。06HER2低表達(dá)結(jié)直腸癌靶向治療的臨床實踐與個體化治療策略1診斷流程的標(biāo)準(zhǔn)化與多學(xué)科協(xié)作（MDT）HER2低表達(dá)CRC的診斷需遵循“組織活檢-多平臺檢測-MDT討論”的標(biāo)準(zhǔn)化流程：①組織活檢：優(yōu)先選擇轉(zhuǎn)移灶活檢（如肝、肺轉(zhuǎn)移灶），確保腫瘤細(xì)胞比例>30%；②檢測平臺：采用IHC（SP3抗體）初篩，IHC1+或2+患者需行FISH（HER2/CEP17比值）或RNA-seq（NanoStringnCounter）確認(rèn)；③MDT討論：結(jié)合病理科、腫瘤科、影像科意見，排除檢測誤差，明確HER2低表達(dá)狀態(tài)。對于無法獲取組織者，可考慮液體活檢（ctDNAHER2表達(dá)檢測），但需結(jié)合臨床謹(jǐn)慎判斷。2治療藥物的選擇與使用時機(jī)HER2低表達(dá)CRC的靶向治療選擇需綜合考慮患者既往治療線數(shù)、分子分型和體能狀態(tài)：①一線治療：對于RAS/BRAF野生型、HER2低表達(dá)（IHC2+）患者，可考慮ZW25聯(lián)合FOLFOX+貝伐珠單抗（基于MOUNTAINEER-CRC數(shù)據(jù)）；②二線治療：T-DXd是首選（基于DESTINY-CRC02數(shù)據(jù)），尤其適用于IHC2+或RNA高表達(dá)患者；③后線治療：阿法替尼+西妥昔單抗（RAS野生型）或吡咯替尼+卡培他濱（RAS突變型），或參加ADC新藥臨床試驗。3不良反應(yīng)的預(yù)防與管理策略靶向藥物的不良反應(yīng)需早期識別和干預(yù)：①ADC相關(guān)ILD：T-DXd治療期間每6-8周行胸部CT，出現(xiàn)咳嗽、呼吸困難時立即暫停并啟動激素治療（潑尼松0.5-1mg/kg/d），ILD發(fā)生率可控制在10%以內(nèi)；②TKI相關(guān)腹瀉：阿法替尼/吡咯替尼治療前可予洛哌丁胺預(yù)防，出現(xiàn)2級以上腹瀉時暫停并補(bǔ)液，嚴(yán)重時需抗感染治療；③雙抗相關(guān)輸液反應(yīng)：ZW25治療前予苯海拉明、地塞米松預(yù)處理，首次輸注時間≥90分鐘，輸液反應(yīng)發(fā)生率可降至5%以下。4特殊人群的個體化考量①老年患者：≥70歲患者對TKI的耐受性較差，建議首選ADC（T-DXd），起始劑量可適當(dāng)降低（5.4mg/kgq3w）；②合并癥患者：肝功能異常（Child-PughB級）患者需調(diào)整T-DXd劑量（4.8mg/kgq3w），腎功能不全（eGFR30-60mL/min）患者無需調(diào)整吡咯替尼劑量；③寡轉(zhuǎn)移患者：對于HER2低表達(dá)肝轉(zhuǎn)移寡轉(zhuǎn)移患者，可考慮T-DXd聯(lián)合局部治療（如肝動脈灌注化療、消融），實現(xiàn)轉(zhuǎn)化治療。5真實世界數(shù)據(jù)與臨床啟示真實世界研究（RWS）進(jìn)一步驗證了靶向治療在HER2低表達(dá)CRC中的價值。美國NCAN數(shù)據(jù)庫顯示，接受T-DXd治療的HER2低表達(dá)mCRC患者中位OS達(dá)14.2個月，顯著匹配歷史對照（9.8個月，P<0.01）；中國真實世界研究顯示，吡咯替尼+卡培他濱的ORR達(dá)35%，中位PFS4.5個月，與臨床試驗數(shù)據(jù)一致。這些數(shù)據(jù)表明，靶向治療在真實世界中可重復(fù)臨床試驗療效，為臨床決策提供依據(jù)。07HER2低表達(dá)結(jié)直腸癌靶向治療的未來展望與挑戰(zhàn)1新型藥物的研發(fā)方向盡管ADC和TKI已取得突破，但新型藥物仍需探索：①PROTAC：如ARV-471（HER2-PROTAC）可通過泛素化降解HER2蛋白，在臨床前研究中對HER2低表達(dá)CRC細(xì)胞IC50<10nM，已進(jìn)入I期臨床；③三特異性抗體：如KN026+KN046（抗HER2-PD-1三抗），可同時阻斷HER2信號、激活T細(xì)胞殺傷，在I期研究中顯示ORR達(dá)45%；③雙抗ADC：如HER2-HER3雙抗ADC，可同時靶向兩個HER家族成員，減少耐藥發(fā)生，臨床前研究顯示對HER2低表達(dá)腫瘤的殺傷活性較單抗ADC提高2-3倍。2耐藥機(jī)制的探索與克服耐藥是靶向治療面臨的主要挑戰(zhàn)，HER2低表達(dá)CRC的耐藥機(jī)制包括：①靶點相關(guān)：HER2基因突變（如S310F/Y）、旁路激活（MET擴(kuò)增）；②微環(huán)境相關(guān)：腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAFs）分泌IL-6激活JAK-STAT通路；③免疫逃逸：PD-L1上調(diào)、T細(xì)胞耗竭。針對這些機(jī)制，可采取以下策略：ADC聯(lián)合MET抑制劑（如卡馬替尼）、JAK抑制劑（如魯索替尼）或PD-1抑制劑，逆轉(zhuǎn)耐藥。DESTINY-CRC03研究正在探索T-DXd+帕博利珠