多發(fā)性骨髓瘤蛋白酶體抑制劑耐藥后XPO1抑制劑聯(lián)合方案演講人01多發(fā)性骨髓瘤蛋白酶體抑制劑耐藥后XPO1抑制劑聯(lián)合方案02蛋白酶體抑制劑耐藥機(jī)制的多維度解析03XPO1抑制劑的作用機(jī)制及其在PI耐藥MM中的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)04XPO1抑制劑聯(lián)合方案的臨床前研究基礎(chǔ)05XPO1抑制劑聯(lián)合方案在臨床研究中的進(jìn)展06XPO1抑制劑聯(lián)合方案的耐藥機(jī)制及應(yīng)對(duì)策略07XPO1抑制劑聯(lián)合方案的個(gè)體化治療與生物標(biāo)志物探索08總結(jié)與展望目錄01多發(fā)性骨髓瘤蛋白酶體抑制劑耐藥后XPO1抑制劑聯(lián)合方案多發(fā)性骨髓瘤蛋白酶體抑制劑耐藥后XPO1抑制劑聯(lián)合方案一、引言：多發(fā)性骨髓瘤蛋白酶體抑制劑耐藥的臨床挑戰(zhàn)與治療新需求多發(fā)性骨髓瘤（MultipleMyeloma,MM）是一種漿細(xì)胞惡性增殖性血液系統(tǒng)腫瘤，其治療在過(guò)去二十年取得了顯著進(jìn)步，尤其是以蛋白酶體抑制劑（ProteasomeInhibitors,PIs）、免疫調(diào)節(jié)劑（ImmunomodulatoryDrugs,IMiDs）和單克隆抗體（MonoclonalAntibodies,mAbs）為核心的三聯(lián)/四聯(lián)方案顯著改善了患者的無(wú)進(jìn)展生存期（Progression-FreeSurvival,PFS）和總生存期（OverallSurvival,OS）。然而，PI作為MM治療的基石藥物（如硼替佐米、卡非佐米、伊沙佐米），在長(zhǎng)期應(yīng)用或反復(fù)治療后，耐藥性問(wèn)題日益凸顯，成為制約療效進(jìn)一步提升的關(guān)鍵瓶頸。多發(fā)性骨髓瘤蛋白酶體抑制劑耐藥后XPO1抑制劑聯(lián)合方案在臨床實(shí)踐中，PI耐藥的MM患者往往表現(xiàn)為疾病快速進(jìn)展、對(duì)后續(xù)治療反應(yīng)率降低、生存期縮短，這部分患者亟需探索新的治療策略。XPO1（Exportin1，又稱(chēng)CRM1）作為核質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)的關(guān)鍵蛋白，在MM細(xì)胞中過(guò)度表達(dá)，通過(guò)調(diào)控抑癌蛋白（如p53、p21、FOXO）、致癌蛋白（如c-Myc、NF-κB）的亞細(xì)胞定位，參與MM的增殖、凋亡逃逸、藥物耐藥等病理過(guò)程。XPO1抑制劑（如Selinexor、KPT-330）通過(guò)阻斷XPO1與核輸出信號(hào)（NuclearExportSignal,NES）的結(jié)合，促使抑癌蛋白在細(xì)胞核內(nèi)聚集，恢復(fù)其抗腫瘤活性，同時(shí)抑制致癌蛋白的核輸出，從而發(fā)揮抗MM作用。近年來(lái)，XPO1抑制劑聯(lián)合方案在PI耐藥MM患者中展現(xiàn)出良好前景，本文將從PI耐藥機(jī)制、XPO1抑制劑作用機(jī)制、聯(lián)合方案的理論基礎(chǔ)、臨床研究進(jìn)展、耐藥應(yīng)對(duì)策略及未來(lái)方向進(jìn)行系統(tǒng)性闡述，以期為臨床實(shí)踐提供參考。02蛋白酶體抑制劑耐藥機(jī)制的多維度解析蛋白酶體抑制劑耐藥機(jī)制的多維度解析PI耐藥是MM治療中的復(fù)雜生物學(xué)過(guò)程，涉及多基因、多通路、微環(huán)境交互作用，深入理解其機(jī)制是開(kāi)發(fā)克服策略的前提。1藥物靶點(diǎn)修飾與蛋白酶體亞單位變異PI通過(guò)抑制蛋白酶體β亞基（如PSMB5）的糜蛋白酶樣活性，阻止錯(cuò)誤折疊蛋白的降解，誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激（EndoplasmicReticulumStress,ERS）和細(xì)胞凋亡。耐藥機(jī)制之一為PSMB5基因突變，如突變位點(diǎn)Val326Ala、Ala49Thr等，可降低PI與蛋白酶體的結(jié)合親和力，導(dǎo)致藥物敏感性下降。此外，蛋白酶體亞基組成異常（如β5亞基表達(dá)下調(diào)、免疫蛋白酶體亞基替代性上調(diào)）也可能通過(guò)改變蛋白酶體底物特異性，削弱PI的促凋亡效應(yīng)。2信號(hào)通路異常激活與凋亡逃逸PI耐藥MM細(xì)胞中，多條促存活信號(hào)通路被異常激活，拮抗ERS和凋亡信號(hào)。例如：-NF-κB通路：IKKβ、IKKε等激酶過(guò)度激活，促進(jìn)NF-κB入核，上調(diào)抗凋亡蛋白（如Bcl-2、Bcl-xL）、細(xì)胞周期蛋白（如CyclinD1）的表達(dá)，增強(qiáng)細(xì)胞存活能力；-PI3K/Akt/mTOR通路：通過(guò)激活A(yù)kt抑制促凋亡蛋白Bad、Caspase-9的活性，同時(shí)上調(diào)mTORC1介導(dǎo)的蛋白質(zhì)合成，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖；-MAPK通路：ERK1/2持續(xù)磷酸化，促進(jìn)細(xì)胞周期進(jìn)展和凋亡抵抗。3骨髓微環(huán)境介導(dǎo)的耐藥MM細(xì)胞與骨髓微環(huán)境（BoneMarrowMicroenvironment,BMM）的相互作用是PI耐藥的重要驅(qū)動(dòng)因素。BMM中的基質(zhì)細(xì)胞、成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞及細(xì)胞因子（如IL-6、IL-6R、BAFF、APRIL）可通過(guò)：-旁分泌激活：IL-6等因子通過(guò)JAK/STAT通路增強(qiáng)MM細(xì)胞對(duì)PI的耐藥性；-黏附介導(dǎo)耐藥（Adhesion-MediatedDrugResistance,CAM-DR）：MM細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）蛋白（如纖連蛋白、層粘連蛋白）黏附后，激活FAK/Src通路，上調(diào)存活蛋白表達(dá)；-藥物外排泵上調(diào)：BMM中基質(zhì)細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子可誘導(dǎo)ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（如ABCB1/P-gp、ABCC1/MRP1）表達(dá)增加，促進(jìn)PI外排，降低細(xì)胞內(nèi)藥物濃度。4表觀遺傳學(xué)與轉(zhuǎn)錄調(diào)控異常表觀遺傳修飾異常通過(guò)調(diào)控耐藥相關(guān)基因表達(dá)參與PI耐藥。例如：-組蛋白修飾：HDAC（組蛋白去乙酰化酶）和EZH2（組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶）表達(dá)上調(diào)，導(dǎo)致抑癌基因（如p53、p21）啟動(dòng)子區(qū)域組蛋白低乙?；?高甲基化，轉(zhuǎn)錄沉默；-非編碼RNA調(diào)控：miR-21、miR-221等miRNA通過(guò)靶向PTEN、PUMA等抑癌基因，促進(jìn)PI耐藥；lncRNA（如HOTAIR）通過(guò)海綿吸附miRNA或染色質(zhì)重塑，增強(qiáng)MM細(xì)胞存活能力。03XPO1抑制劑的作用機(jī)制及其在PI耐藥MM中的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)XPO1抑制劑的作用機(jī)制及其在PI耐藥MM中的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)XPO1是核質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)的主要輸出蛋白，通過(guò)識(shí)別NES蛋白（含Leu-rich序列），介導(dǎo)其從細(xì)胞核輸出至細(xì)胞質(zhì)。在MM中，XPO1過(guò)度表達(dá)（較正常漿細(xì)胞高3-5倍），導(dǎo)致抑癌蛋白（如p53、p21、FOXO3a）異常輸出至細(xì)胞質(zhì)失活，同時(shí)致癌蛋白（如c-Myc、NF-κB、HIF-1α）持續(xù)輸出至細(xì)胞質(zhì)激活，促進(jìn)MM進(jìn)展和耐藥。XPO1抑制劑通過(guò)共價(jià)結(jié)合XPO1的Cys528殘基，阻斷其與NES蛋白的相互作用，發(fā)揮“雙重抗MM效應(yīng)”：1恢復(fù)抑癌蛋白的核內(nèi)功能與促凋亡作用XPO1抑制劑可使p53、p21等抑癌蛋白滯留于細(xì)胞核內(nèi)，激活p53通路，誘導(dǎo)細(xì)胞周期G1/S期阻滯和凋亡；FOXO3a核內(nèi)聚集可上調(diào)Bim、PUMA等促凋亡蛋白，同時(shí)下調(diào)Bcl-2、Bcl-xL等抗凋亡蛋白，恢復(fù)MM細(xì)胞對(duì)PI的敏感性。2抑制致癌蛋白的核輸出與增殖信號(hào)阻斷c-Myc是MM的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)基因，其過(guò)表達(dá)與PI耐藥密切相關(guān)。XPO1抑制劑抑制c-Myc核輸出，導(dǎo)致其核內(nèi)積累并降解，下調(diào)CyclinD1、CDK4等細(xì)胞周期蛋白，抑制MM細(xì)胞增殖。此外，NF-κB/p65核內(nèi)滯留可抑制其轉(zhuǎn)錄活性，減少I(mǎi)L-6、VEGF等促炎因子分泌，破壞MM細(xì)胞的生存微環(huán)境。3誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與氧化應(yīng)激協(xié)同作用PI通過(guò)ERS誘導(dǎo)凋亡，而耐藥MM細(xì)胞可通過(guò)激活未折疊蛋白反應(yīng)（UPR）抵抗ERS。XPO1抑制劑通過(guò)阻斷XPO1依賴(lài)的IRE1α、ATF6等ERS相關(guān)蛋白的核輸出，加劇ERS，同時(shí)增加活性氧（ROS）生成，協(xié)同誘導(dǎo)MM細(xì)胞凋亡。4克服PI耐藥的潛在機(jī)制1基于上述作用，XPO1抑制劑可能通過(guò)以下機(jī)制克服PI耐藥：2-逆轉(zhuǎn)藥物外排：XPO1抑制劑可下調(diào)ABCB1/P-gp表達(dá)，增加PI在細(xì)胞內(nèi)蓄積；4-靶向耐藥克隆：通過(guò)表觀遺傳調(diào)控（如激活沉默的抑癌基因），清除PI耐藥的干細(xì)胞樣細(xì)胞。3-抑制微環(huán)境介導(dǎo)的存活信號(hào)：阻斷IL-6/JAK/STAT等通路，削弱BMM的CAM-DR效應(yīng)；04XPO1抑制劑聯(lián)合方案的臨床前研究基礎(chǔ)XPO1抑制劑聯(lián)合方案的臨床前研究基礎(chǔ)XPO1抑制劑與PI或其他抗MM藥物的聯(lián)合協(xié)同效應(yīng)已在多項(xiàng)臨床前研究中得到驗(yàn)證，為臨床應(yīng)用提供了理論基礎(chǔ)。1XPO1抑制劑聯(lián)合蛋白酶體抑制劑的協(xié)同作用在PI耐藥MM細(xì)胞系（如RPMI8226/PI、U266/PI）和患者來(lái)源的原代細(xì)胞中，XPO1抑制劑（Selinexor）與硼替佐米、卡非佐米聯(lián)合可顯著增強(qiáng)細(xì)胞凋亡（AnnexinV+細(xì)胞比例增加2-3倍），降低IC50值。機(jī)制研究表明，聯(lián)合用藥可：-恢復(fù)p53核內(nèi)聚集，增強(qiáng)硼替佐米誘導(dǎo)的ERS；-抑制NF-κB核輸出，下調(diào)Bcl-2表達(dá)，削弱抗凋亡作用；-增加ROS生成，破壞線粒體膜電位，促進(jìn)Caspase-3/7激活。2XPO1抑制劑聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)劑的協(xié)同效應(yīng)STEP1STEP2STEP3STEP4IMiDs（如來(lái)那度胺、泊馬度胺）通過(guò)降解IKZF1/3、激活T細(xì)胞/NK細(xì)胞發(fā)揮抗MM作用。XPO1抑制劑與來(lái)那度胺聯(lián)合可：-上調(diào)MM細(xì)胞表面CD38、SLAMF7表達(dá)，增強(qiáng)抗體依賴(lài)性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性（ADCC）；-促進(jìn)IL-2、IFN-γ等Th1型細(xì)胞因子分泌，激活免疫微環(huán)境；-逆轉(zhuǎn)來(lái)那度胺耐藥（如CRBN突變細(xì)胞）中IKZF1/3的異常核輸出。3XPO1抑制劑聯(lián)合單克隆抗體的協(xié)同作用1達(dá)雷木單抗（抗CD38單抗）、艾沙妥單抗（抗SLAMF7單抗）通過(guò)ADCC、CDC和抗體依賴(lài)性細(xì)胞吞噬作用（ADCP）殺傷MM細(xì)胞。XPO1抑制劑可：2-增加MM細(xì)胞表面CD38、SLAMF7的表達(dá)密度，提高抗體結(jié)合效率；3-抑制免疫檢查點(diǎn)分子（如PD-L1）的核輸出，上調(diào)其細(xì)胞膜表達(dá)，增強(qiáng)T細(xì)胞殺傷活性；4-減少調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）和髓源性抑制細(xì)胞（MDSCs）在骨髓中的浸潤(rùn)，改善免疫微環(huán)境。4XPO1抑制劑與其他靶向藥物的聯(lián)合探索針對(duì)PI耐藥MM中的關(guān)鍵通路，XPO1抑制劑與BCL-2抑制劑（Venetoclax）、MEK抑制劑（Cobimetinib）等聯(lián)合也顯示出協(xié)同效應(yīng)。例如，在t(11;14)陽(yáng)性MM中，Selinexor與Venetoclax可協(xié)同下調(diào)Bcl-2/Bax比例，誘導(dǎo)線粒體途徑凋亡；與Cobimetinib聯(lián)合可抑制MAPK通路反饋激活，增強(qiáng)抗增殖效應(yīng)。05XPO1抑制劑聯(lián)合方案在臨床研究中的進(jìn)展XPO1抑制劑聯(lián)合方案在臨床研究中的進(jìn)展基于臨床前研究的積極結(jié)果，XPO1抑制劑聯(lián)合方案在PI耐藥MM患者中開(kāi)展了多項(xiàng)臨床研究，涵蓋了不同治療線數(shù)和聯(lián)合藥物組合，初步驗(yàn)證了其療效與安全性。5.1XPO1抑制劑聯(lián)合低劑量地塞米松（XPO1i+Dex）作為最早探索的聯(lián)合方案，Selinexor（每周2次，80mg）聯(lián)合地塞松（每周2次，20mg）在復(fù)發(fā)難治性MM（RRMM）患者中顯示出顯著療效。在關(guān)鍵性STORM研究中（納入122例PI、IMiD、抗CD38抗體三重耐藥患者），ORR為25.4%，其中≥非常好的部分緩解（VGPR）率為6.6%，中位PFS為3.7個(gè)月，中位OS為8.3個(gè)月。亞組分析顯示，既往治療線數(shù)≤6線、ISS分期Ⅰ/Ⅱ期的患者獲益更顯著。常見(jiàn)不良反應(yīng)為惡心（64%）、乏力（54%）、食欲下降（40%），多為1-2級(jí)，通過(guò)止吐劑、劑量調(diào)整可控制。XPO1抑制劑聯(lián)合方案在臨床研究中的進(jìn)展5.2XPO1抑制劑聯(lián)合蛋白酶體抑制劑和地塞米松（XPO1i+PI+Dex）針對(duì)PI耐藥患者，XPO1抑制劑與PI的聯(lián)合方案克服了單藥療效局限。BOSTON研究是一項(xiàng)III期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，比較Selinexor+低劑量硼替佐米+Dex（SVd）與硼替佐米+Dex（Vd）在PI經(jīng)治RRMM患者中的療效。結(jié)果顯示，SVd組的中位PFS顯著延長(zhǎng)（9.9個(gè)月vs6.5個(gè)月，HR=0.70，P=0.006），ORR提高（76.4%vs62.3%，P=0.001），且高危細(xì)胞遺傳學(xué)患者（如del(17p)、t(4;14)）同樣獲益。安全性方面，SVd組的血液學(xué)毒性（中性粒細(xì)胞減少、血小板減少）發(fā)生率略高于Vd組，但非血液學(xué)毒性（惡心、乏力）可通過(guò)預(yù)處理（如5-HT3受體拮抗劑預(yù)防）和劑量?jī)?yōu)化管理。XPO1抑制劑聯(lián)合方案在臨床研究中的進(jìn)展5.3XPO1抑制劑聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)劑和地塞米松（XPO1i+IMiD+Dex）針對(duì)IMiD耐藥或PI/IMiD雙重耐藥患者，Selinexor+來(lái)那度胺+Dex（SRd）方案也顯示出良好活性。在一項(xiàng)II期研究中（納入67例PI和IMiD耐藥RRMM），SRd的ORR為52.2%，其中CR率為10.4%，中位PFS為8.1個(gè)月，中位OS為19.2個(gè)月。值得注意的是，對(duì)于CRBN突變患者（來(lái)那度胺耐藥的常見(jiàn)機(jī)制），SRd的ORR仍達(dá)41.7%，提示XPO1抑制劑可繞過(guò)CRBN依賴(lài)的耐藥途徑。5.4XPO1抑制劑聯(lián)合單克隆抗體和地塞米松（XPO1i+mAb+DeXPO1抑制劑聯(lián)合方案在臨床研究中的進(jìn)展x）隨著抗CD38、抗SLAMF7單抗的應(yīng)用，XPO1抑制劑與單抗的聯(lián)合成為新方向。在II期臨床試驗(yàn)中，Selinexor+達(dá)雷木單抗+Dex（SCd）治療三重耐藥RRMM的ORR為40.0%，中位PFS為6.2個(gè)月，且對(duì)于既往接受過(guò)達(dá)雷木單抗治療的患者，ORR仍達(dá)28.6%。機(jī)制上，Selinexor通過(guò)上調(diào)CD38表達(dá)，增強(qiáng)了達(dá)雷木單抗的ADCC效應(yīng)，為克服單抗耐藥提供了新策略。5XPO1抑制劑在特殊人群中的應(yīng)用-老年患者（≥65歲）：在一項(xiàng)專(zhuān)門(mén)針對(duì)老年RRMM患者的Ib期研究中，Selinexor（60mg，每周2次）+低劑量Dex（20mg，每周2次）的ORR為30.8%，中位PFS為4.5個(gè)月，安全性可耐受，≥3級(jí)不良反應(yīng)主要為血液學(xué)毒性（血小板減少18.5%，中性粒細(xì)胞減少15.4%）；-腎功能不全患者：XPO1抑制劑主要經(jīng)肝臟代謝，腎功能不全患者無(wú)需調(diào)整劑量，在一項(xiàng)納入eGFR<30mL/min/1.73m2患者的回顧性研究中，Selinexor聯(lián)合方案的療效與腎功能正?；颊呦喈?dāng)，安全性可控。06XPO1抑制劑聯(lián)合方案的耐藥機(jī)制及應(yīng)對(duì)策略XPO1抑制劑聯(lián)合方案的耐藥機(jī)制及應(yīng)對(duì)策略盡管XPO1抑制劑聯(lián)合方案在PI耐藥MM中顯示出療效，但獲得性耐藥仍不可避免，深入解析耐藥機(jī)制并開(kāi)發(fā)應(yīng)對(duì)策略是未來(lái)研究方向。1XPO1抑制劑耐藥的主要機(jī)制-XPO1基因突變：Cys528Ser是最常見(jiàn)的突變位點(diǎn)，位于XPO1藥物結(jié)合域，可阻止Selinexor與XPO1共價(jià)結(jié)合，導(dǎo)致藥物失活；-存活通路代償激活：PI耐藥MM細(xì)胞中，PI3K/Akt、MAPK等通路持續(xù)激活，可通過(guò)反饋機(jī)制拮抗XPO1抑制劑的促凋亡作用；-藥物外排泵上調(diào)：ABCB1、ABCG2等轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白表達(dá)增加，促進(jìn)XPO1抑制劑外排；-微環(huán)境適應(yīng)性改變：骨髓基質(zhì)細(xì)胞分泌更多IL-6、IGF-1等因子，通過(guò)JAK/STAT和PI3K通路增強(qiáng)MM細(xì)胞耐藥性；-表觀遺傳修飾異常：HDAC、EZH2等表觀調(diào)控酶上調(diào)，沉默XPO1抑制劑敏感基因（如p53、FOXO3a）。321452克服耐藥的策略1-聯(lián)合靶向藥物：XPO1抑制劑+PI3K抑制劑（如Idelalisib）或MEK抑制劑（如Trametinib），阻斷代償性存活通路；2-表觀遺傳調(diào)控：聯(lián)合HDAC抑制劑（如Panobinostat）或EZH2抑制劑（如Tazemetostat），增強(qiáng)抑癌基因表達(dá)；3-免疫微環(huán)境重塑：聯(lián)合PD-1/PD-L1抑制劑（如Pembrolizumab）或CTLA-4抑制劑，激活T細(xì)胞抗MM活性；4-優(yōu)化給藥方案：采用間歇給藥或低劑量持續(xù)給藥，降低毒性并減少耐藥克隆選擇；5-開(kāi)發(fā)新一代XPO1抑制劑：如KPT-8602（口服生物利用度更高）、SINE化合物（對(duì)Cys528Ser突變型XPO1仍有活性）。07XPO1抑制劑聯(lián)合方案的個(gè)體化治療與生物標(biāo)志物探索XPO1抑制劑聯(lián)合方案的個(gè)體化治療與生物標(biāo)志物探索隨著精準(zhǔn)醫(yī)療的發(fā)展，篩選對(duì)XPO1抑制劑聯(lián)合方案敏感的患者人群、預(yù)測(cè)療效和耐藥是提高治療成功率的關(guān)鍵。1預(yù)測(cè)療效的生物標(biāo)志物-XPO1表達(dá)水平：免疫組化或Westernblot檢測(cè)XPO1蛋白高表達(dá)（>中位值）的患者對(duì)Selinexor聯(lián)合方案ORR更高（45%vs25%，P=0.02）；-p53狀態(tài)：TP53突變或缺失的患者對(duì)XPO1抑制劑更敏感，因其依賴(lài)p53非依賴(lài)性凋亡通路（如FOXO3a）；-核質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)基因：NES蛋白（如c-Myc、NF-κB）高表達(dá)或核輸出活性增強(qiáng)的患者可能從XPO1抑制劑中獲益；-循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）：治療前ctDNA中PI耐藥相關(guān)突變（如PSMB5、CRBN）水平高，提示XPO1抑制劑聯(lián)合PI可能有效。2預(yù)測(cè)耐藥的生物標(biāo)志物01-XPO1Cys528突變：通過(guò)NGS檢測(cè)ctDNA或骨髓細(xì)胞中的XPO1突變，可早期預(yù)警耐藥；02-存活通路激活標(biāo)志物：p-Akt、p-ERK高表達(dá)提示代償性通路激活，需聯(lián)合相應(yīng)靶向藥物；03-藥物代謝酶多態(tài)性：CYP3A4/5基因多態(tài)性可能影響XPO1抑制劑血藥濃度，指導(dǎo)劑量調(diào)整。3個(gè)體化治療策略1-基于基因型的方案選擇：對(duì)于TP53突變患者，優(yōu)先選擇XPO1抑制劑+