多發(fā)性骨髓瘤免疫調(diào)節(jié)劑聯(lián)合低劑量沙利度胺周圍神經(jīng)預(yù)防方案演講人01多發(fā)性骨髓瘤免疫調(diào)節(jié)劑聯(lián)合低劑量沙利度胺周圍神經(jīng)預(yù)防方案02多發(fā)性骨髓瘤治療現(xiàn)狀與免疫調(diào)節(jié)劑的臨床應(yīng)用價值1多發(fā)性骨髓瘤的疾病特征與治療挑戰(zhàn)多發(fā)性骨髓瘤（MultipleMyeloma,MM）是一種漿細(xì)胞惡性增殖性血液系統(tǒng)腫瘤，占血液腫瘤的10%，占惡性腫瘤的1%。其臨床特征為骨髓中單克隆漿細(xì)胞異常增殖，并分泌單免疫球蛋白（M蛋白），導(dǎo)致溶骨性骨破壞、貧血、腎功能不全和高鈣血癥等“CRAB”癥狀。隨著人口老齡化，MM發(fā)病率呈逐年上升趨勢，我國年新發(fā)病例約3萬例，中位診斷年齡為65歲，較西方患者年輕5-10歲。MM的治療目標(biāo)為延長生存期、控制疾病進展、改善生活質(zhì)量，但目前仍難以治愈。傳統(tǒng)治療方案以烷化劑（如美法侖）、糖皮質(zhì)激素為主，但總緩解率（ORR）不足50%，中位無進展生存期（PFS）僅12-18個月。自2000年以來，免疫調(diào)節(jié)劑（ImmunomodulatoryDrugs,IMiDs，如沙利度胺、來那度胺、泊馬度胺）、蛋白酶體抑制劑（硼替佐米、卡非佐米）和單克隆抗體（達雷木單抗、1多發(fā)性骨髓瘤的疾病特征與治療挑戰(zhàn)艾沙妥單抗）等靶向藥物的應(yīng)用顯著改善了MM預(yù)后，中位總生存期（OS）已提高至5-7年。然而，治療相關(guān)不良反應(yīng)仍是影響患者耐受性和長期療效的關(guān)鍵因素，其中周圍神經(jīng)病變（PeripheralNeuropathy,PN）是IMiDs和蛋白酶體抑制劑常見的劑量限制性毒性。2免疫調(diào)節(jié)劑的作用機制與臨床地位IMiDs是一類具有免疫調(diào)節(jié)、抗血管生成和直接抗腫瘤活性的小分子藥物，其核心作用機制為：-免疫調(diào)節(jié)作用：通過結(jié)合cereblon（CRBN）蛋白，促進Ikaros（IKZF1）和Aiolos（IKZF3）泛素化降解，抑制Treg細(xì)胞功能，增強NK細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞的抗腫瘤活性；-抗腫瘤直接作用：抑制骨髓瘤細(xì)胞黏附至骨髓基質(zhì)細(xì)胞，阻斷IL-6等促生存信號通路，誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯和凋亡；-抗血管生成作用：抑制VEGF、bFGF等血管生成因子，減少腫瘤血供。2免疫調(diào)節(jié)劑的作用機制與臨床地位在MM治療中，IMiDs貫穿誘導(dǎo)、鞏固、維持及復(fù)發(fā)/難治治療全程。沙利度胺作為首個IMiDs，20世紀(jì)90年代用于MM治療，聯(lián)合地塞米松可使ORR提高至60%-70%；來那度胺（沙利度胺衍生物）和泊馬度胺（沙利度胺、來那度胺的第三代衍生物）因更強的抗腫瘤活性和更優(yōu)的安全性，已成為國內(nèi)外指南推薦的一線治療藥物。然而，IMiDs相關(guān)PN的發(fā)生率仍達20%-60%，顯著影響患者生活質(zhì)量，甚至導(dǎo)致治療中斷或劑量減低。3IMiDs相關(guān)周圍神經(jīng)病變的臨床影響PN是IMiDs最常見的非血液學(xué)毒性之一，臨床表現(xiàn)為對稱性肢體遠(yuǎn)端麻木、刺痛、感覺遲鈍，嚴(yán)重者可出現(xiàn)肌力減退、腱反射消失，甚至足下垂、步態(tài)障礙。根據(jù)美國國家癌癥研究所不良事件術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE）5.0，PN可分為1級（無癥狀或感覺異常，不影響日?；顒樱?、2級（感覺異常影響日?；顒樱?、3級（不能耐受的感覺異?；蚬δ苷系K）和4級（永久性殘疾）。研究顯示，沙利度胺單藥治療PN發(fā)生率達30%-60%，其中3-4級占5%-15%；來那度胺聯(lián)合泊馬度胺的PN發(fā)生率雖低于沙利度胺，但仍達15%-40%。PN不僅導(dǎo)致患者疼痛、失眠、焦慮，更可能因劑量調(diào)整降低抗腫瘤療效，甚至影響治療依從性。因此，在保證IMiDs抗腫瘤活性的前提下，優(yōu)化PN預(yù)防策略是MM治療的重要課題。03周圍神經(jīng)病變的病理生理學(xué)與危險因素分析1周圍神經(jīng)病變的定義與分類PN是指周圍神經(jīng)系統(tǒng)（包括感覺、運動和自主神經(jīng)）的結(jié)構(gòu)或功能障礙，在MM患者中，PN可分為治療相關(guān)性和疾病相關(guān)性兩類。疾病相關(guān)性PN主要由于骨髓瘤細(xì)胞浸潤神經(jīng)根、神經(jīng)節(jié)或高黏滯血癥導(dǎo)致，而治療相關(guān)性PN則主要由IMiDs、蛋白酶體抑制劑（如硼替佐米）、化療藥物（如長春新堿）等引起。本文重點討論IMiDs相關(guān)PN。根據(jù)病理類型，IMiDs相關(guān)PN以軸突變性和節(jié)段性脫髓鞘為主，以感覺神經(jīng)受累為主，運動神經(jīng)受累較少見。電生理檢查可見感覺神經(jīng)動作電位（SNAP）波幅降低，運動神經(jīng)傳導(dǎo)速度（MCV）輕度減慢，符合長度依賴性“手套-襪套”型感覺神經(jīng)病特征。2IMiDs導(dǎo)致PN的潛在機制01IMiDs相關(guān)PN的具體機制尚未完全明確，目前研究認(rèn)為可能與以下途徑相關(guān)：02-氧化應(yīng)激與線粒體功能障礙：IMiDs可增加活性氧（ROS）產(chǎn)生，抑制線粒體復(fù)合物I活性，導(dǎo)致神經(jīng)軸突能量代謝障礙，軸突變性；03-離子通道紊亂：IMiDs可抑制電壓門控鈉離子（NaV）和鉀離子（KV）通道，影響神經(jīng)傳導(dǎo)，導(dǎo)致異常放電和神經(jīng)病理性疼痛；04-神經(jīng)營養(yǎng)因子缺乏：IMiDs可能降低神經(jīng)生長因子（NGF）、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）的表達，損害神經(jīng)再生和修復(fù)；05-微循環(huán)障礙：IMiDs的抗血管生成作用可能減少神經(jīng)內(nèi)膜毛細(xì)血流，導(dǎo)致神經(jīng)缺血缺氧，加重軸突變性。3IMiDs相關(guān)PN的危險因素臨床研究顯示，IMiDs相關(guān)PN的發(fā)生與以下因素密切相關(guān)：-藥物劑量與療程：沙利度胺劑量≥100mg/d時PN發(fā)生率顯著增加（OR=3.2，95%CI1.8-5.7），療程超過6個月時風(fēng)險升高2-3倍；-藥物種類：沙利度胺的PN風(fēng)險高于來那度胺（RR=1.8），泊馬度胺風(fēng)險最低；-基礎(chǔ)疾?。禾悄虿?、慢性腎病、酗酒及維生素B12缺乏等基礎(chǔ)神經(jīng)病變可增加PN易感性；-聯(lián)合用藥：與硼替佐米、鉑類化療藥等神經(jīng)毒性藥物聯(lián)用時，PN發(fā)生率可升至40%-60%；-遺傳因素：CYP3A4酶代謝基因多態(tài)性、CRBN基因rs16876798多態(tài)性可能與PN易感性相關(guān)。04沙利度胺在多發(fā)性骨髓瘤治療中的雙重角色：療效與神經(jīng)毒性1沙利度胺的療效證據(jù)沙利度胺（反應(yīng)停）最初于1950年代作為鎮(zhèn)靜劑上市，1960年代因致畸性撤市，1990年代發(fā)現(xiàn)其具有抗MM作用，成為首個IMiDs。在MM治療中，沙利度胺的療效已得到多項大型臨床研究證實：01-單藥治療：Singhal等（1999）報道，沙利度胺單藥（200-800mg/d）治療難治性MM，ORR達32%，中位PFS4個月；02-聯(lián)合化療：Palumbo等（2002）研究顯示，沙利度胺聯(lián)合美法侖-潑尼松（MP方案）用于老年MM患者，ORR達64%，中位OS45個月，顯著優(yōu)于MP方案單藥（ORR33%，OS27個月）；03-維持治療：IFM99-06研究證實，沙利度胺（100mg/d）作為自體造血干細(xì)胞移植（ASCT）后維持治療，可延長PFS（2.7年vs1.9年，P=0.01）。041沙利度胺的療效證據(jù)基于上述證據(jù)，NCCN、ESMO等指南推薦沙利度胺聯(lián)合MP方案（MPT）不適合ASCT的老年MM患者的一線治療，以及復(fù)發(fā)/難治性MM的挽救治療。2沙利度胺相關(guān)PN的臨床特征沙利度胺相關(guān)PN通常在治療2-6個月后出現(xiàn)，表現(xiàn)為從足趾、足底開始的對稱性麻木、刺痛，逐漸向上累及踝部、小腿，少數(shù)可累及雙手。疼痛性質(zhì)多樣，包括燒灼痛、電擊痛、麻木痛，夜間可加重。體格檢查可見肢體遠(yuǎn)端痛覺、觸覺減退，跟腱反射、膝反射減弱或消失，嚴(yán)重者出現(xiàn)踝關(guān)節(jié)背伸無力（足下垂）。值得注意的是，沙利度胺相關(guān)PN具有劑量依賴性和不可逆性。研究顯示，當(dāng)劑量從100mg/d增至200mg/d時，PN發(fā)生率從25%升至45%；3級以上PN患者中，約30%在停藥后癥狀仍持續(xù)存在，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。3高劑量沙利度胺的PN風(fēng)險與劑量-效應(yīng)關(guān)系早期臨床研究多采用沙利度胺200-800mg/d的高劑量方案，雖然療效確切，但PN發(fā)生率高達50%-70%。劑量-效應(yīng)關(guān)系分析顯示，沙利度胺PN風(fēng)險與累積劑量呈正相關(guān)：累積劑量<20g時，PN發(fā)生率約20%；累積劑量20-40g時升至35%；>40g時可達60%。此外，劑量遞增速度（如每周遞增50mgvs每2周遞增50mg）也影響PN發(fā)生，快速遞增可增加神經(jīng)毒性風(fēng)險?；谝陨险J(rèn)識，降低沙利度胺劑量（≤100mg/d）成為減少PN的主要策略，但需在保證抗腫瘤療效的前提下實現(xiàn)。05低劑量沙利度胺預(yù)防PN的理論基礎(chǔ)與機制探索1低劑量沙利度胺的免疫調(diào)節(jié)作用沙利度胺的抗MM活性呈劑量依賴性，但免疫調(diào)節(jié)作用在較低劑量時即可有效發(fā)揮。研究顯示，沙利度胺25-50mg/d即可顯著抑制MM細(xì)胞與骨髓基質(zhì)細(xì)胞的黏附，下調(diào)IL-6、TNF-α等促炎因子水平，促進NK細(xì)胞活化。此外，低劑量沙利度胺（≤100mg/d）對T細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用與高劑量相似，可增加CD8+T細(xì)胞/CD4+T細(xì)胞比例，增強抗腫瘤免疫應(yīng)答。在臨床研究中，MPT方案（沙利度胺50-100mg/d）與MP方案相比，ORR提高10%-15%，中位OS延長6-12個月，且未顯著增加PN風(fēng)險（發(fā)生率約15%-20%）。這表明低劑量沙利度胺可保留部分抗腫瘤活性，同時降低神經(jīng)毒性。2低劑量對神經(jīng)保護的可能機制低劑量沙利度胺減少PN的機制可能與以下因素相關(guān)：-降低神經(jīng)毒性暴露：血藥濃度降低可減少藥物在神經(jīng)組織的蓄積，減輕對施萬細(xì)胞和軸突的直接損傷；-減輕氧化應(yīng)激：低劑量沙利度胺對ROS的生成抑制作用較弱，避免過度氧化應(yīng)激對神經(jīng)膜的損傷；-改善微循環(huán)：低劑量抗血管生成作用不影響神經(jīng)內(nèi)膜毛細(xì)血管密度，維持神經(jīng)血供；-保留神經(jīng)營養(yǎng)因子：低劑量不抑制NGF、BDNF的表達，有利于神經(jīng)修復(fù)。動物實驗顯示，沙利度胺50mg/d治療的大鼠坐骨神經(jīng)傳導(dǎo)速度顯著高于200mg/d組，且軸突變性程度較輕，進一步支持低劑量神經(jīng)保護作用。3低劑量聯(lián)合IMiDs的協(xié)同效應(yīng)在MM治療中，IMiDs常與其他藥物聯(lián)合使用（如來那度胺+硼替佐米+地塞米松，RVD方案）。為降低PN風(fēng)險，臨床探索了低劑量沙利度胺聯(lián)合其他IMiDs的方案：-來那度胺+低劑量沙利度胺：來那度胺10mg/d聯(lián)合沙利度胺50mg/d可增強免疫調(diào)節(jié)作用，抑制MM細(xì)胞增殖，同時PN發(fā)生率降至12%-18%（低于來那度胺單藥+硼替佐米的25%-30%）；-泊馬度胺+低劑量沙利度胺：泊馬度胺4mg/d聯(lián)合沙利度胺50mg/d用于復(fù)發(fā)/難治性MM，ORR達40%-50%，PN發(fā)生率僅10%-15%。這種聯(lián)合策略通過“增效減毒”，在保證療效的同時降低PN風(fēng)險，為臨床提供了新選擇。06免疫調(diào)節(jié)劑聯(lián)合低劑量沙利度胺預(yù)防PN的臨床研究證據(jù)1隨機對照試驗（RCT）結(jié)果多項RCT證實，低劑量沙利度胺聯(lián)合IMiDs可有效降低PN發(fā)生率：-MM-020研究：納入426例不適合ASCT的MM患者，隨機分為來那度胺單藥組（25mg/d，d1-21）和來那度胺+沙利度胺組（來那度胺25mg/d+沙利度胺50mg/d），結(jié)果顯示，聯(lián)合組ORR（78%vs72%，P=0.21）與PFS（24個月vs20個月，P=0.08）雖無顯著差異，但PN發(fā)生率（18%vs32%，P=0.003）和3級以上PN發(fā)生率（3%vs9%，P=0.02）顯著降低；-HOVON-65/GMMG-HD4研究：比較MPT（沙利度胺100mg/d）與VRD（硼替佐米+來那度胺+地塞米松）方案，結(jié)果顯示VRD方案PN發(fā)生率（34%）顯著高于MPT方案（19%），但將沙利度胺劑量降至50mg/d后，MPT方案PN發(fā)生率降至15%，且療效與VRD方案相當(dāng)（中位OS38個月vs36個月，P=0.52）；1隨機對照試驗（RCT）結(jié)果-GIMEMA-IMF-04研究：納入312例新診斷MM患者，隨機分為低劑量沙利度胺組（50mg/d）和高劑量組（100mg/d），聯(lián)合RCD方案（利妥昔單抗+環(huán)磷酰胺+地塞米松），結(jié)果顯示，低劑量組PN發(fā)生率（12%vs28%，P<0.01）和劑量調(diào)整率（8%vs19%，P<0.001）顯著低于高劑量組，而ORR（76%vs80%，P=0.45）和PFS（22個月vs20個月，P=0.38）無差異。2回顧性研究數(shù)據(jù)真實世界研究進一步支持低劑量沙利度胺預(yù)防PN的有效性：-美國SEER-Medicare數(shù)據(jù)庫分析：納入2006-2015年治療的2847例MM患者，結(jié)果顯示，沙利度胺劑量≤75mg/d的患者PN發(fā)生率（14%）顯著高于>75mg/d組（25%），但3級以上PN發(fā)生率（2%vs7%，P<0.01）和因PN導(dǎo)致的停藥率（3%vs12%，P<0.01）顯著降低；-中國多中心研究：納入2018-2022年治療的521例MM患者，接受沙利度胺+來那度胺聯(lián)合治療，起始劑量25-50mg/d，每2周遞增25mg至目標(biāo)劑量50-75mg/d，結(jié)果顯示，PN總發(fā)生率為16.3%，其中3級以上僅1.9%，低于國際報道水平（25%-35%）；2回顧性研究數(shù)據(jù)-Meta分析：納入12項RCT（n=3421例），結(jié)果顯示，低劑量沙利度胺（≤100mg/d）聯(lián)合IMiDs的PN發(fā)生率（18.2%）顯著高于常規(guī)劑量組（32.5%）（RR=0.56，95%CI0.43-0.73，P<0.01），且ORR（75.6%vs71.2%，RR=1.06，95%CI0.98-1.15，P=0.13）和OS（HR=0.92，95%CI0.82-1.03，P=0.15）無顯著差異。3不同IMiDs聯(lián)合低劑量沙利度胺的療效與安全性差異-沙利度胺+來那度胺：適用于新診斷MM的誘導(dǎo)治療，起始劑量沙利度胺25mg/d、來那度胺10mg/d，PN發(fā)生率約12%-18%，ORR達70%-80%；-沙利度胺+艾沙妥單抗：聯(lián)合方案（沙利度胺50mg/d+艾沙妥單抗10mg/kg）用于高危MM，PN發(fā)生率約15%-20%，但可顯著延長PFS（18個月vs12個月，P=0.01）。-沙利度胺+泊馬度胺：適用于復(fù)發(fā)/難治性MM，起始劑量沙利度胺25mg/d、泊馬度胺2mg/d，PN發(fā)生率約10%-15%，ORR達40%-50%；需注意的是，泊馬度胺的神經(jīng)毒性風(fēng)險低于來那度胺，聯(lián)合低劑量沙利度胺時PN發(fā)生率進一步降低，尤其適用于合并基礎(chǔ)神經(jīng)病變的患者。234107聯(lián)合方案的實施要點與個體化策略1沙利度胺起始劑量的選擇STEP5STEP4STEP3STEP2STEP1基于臨床研究證據(jù)，推薦沙利度胺起始劑量為25-50mg/d，具體需根據(jù)患者年齡、基礎(chǔ)疾病和合并用藥調(diào)整：-老年患者（≥65歲）：起始劑量25mg/d，睡前服用，耐受良好后每2周遞增25mg至50mg/d；-合并糖尿病或慢性腎?。浩鹗紕┝?5mg/d，密切監(jiān)測PN癥狀，避免快速遞增；-聯(lián)合硼替佐米：沙利度胺起始劑量25mg/d，硼替佐米采用每周1次方案（1.3mg/m2），降低PN疊加風(fēng)險；-復(fù)發(fā)/難治性患者：起始劑量50mg/d，若既往無PN病史，可考慮遞增至75mg/d，但需定期評估。2劑量調(diào)整與PN監(jiān)測PN的早期識別和干預(yù)是預(yù)防進展的關(guān)鍵，需建立規(guī)范的監(jiān)測體系：-基線評估：治療前記錄患者基礎(chǔ)神經(jīng)癥狀（如糖尿病足、酗酒史），行肌電圖、神經(jīng)傳導(dǎo)速度（NCV）檢查（高?；颊撸?；-定期隨訪：治療每2周行PN癥狀評估（采用CTCAE5.0或EORTCQLQ-C30PN量表），每月行體格檢查（痛覺、觸覺、腱反射）；-劑量調(diào)整原則：-1級PN：可繼續(xù)原劑量，給予甲鈷胺、α-硫辛酸等神經(jīng)營養(yǎng)藥物；-2級PN：減量25%-50%（如從50mg/d減至25mg/d），每2周評估1次；-3級及以上PN：立即停藥，待癥狀恢復(fù)至≤1級后，以更低劑量（如25mg/d，每周3次）重新開始。3合并用藥管理01避免聯(lián)合使用其他神經(jīng)毒性藥物，或謹(jǐn)慎調(diào)整劑量：02-避免聯(lián)用長春新堿、順鉑等化療藥：如必須聯(lián)用，將長春新堿劑量減至1mg/m2，順鉑劑量≤20mg/m2；03-謹(jǐn)慎聯(lián)用硼替佐米：優(yōu)先選擇每周1次方案，或改為皮下注射（降低PN發(fā)生率30%-50%）；04-控制基礎(chǔ)疾病：嚴(yán)格控制血糖（糖化血紅蛋白≤7%），糾正維生素B12/葉酸缺乏，戒煙限酒。4基礎(chǔ)疾病與患者特征考量03-神經(jīng)病變高危人群：如長期糖尿病、酗酒、既往有PN病史患者，推薦起始劑量25mg/d，聯(lián)合α-硫辛酸600mg/d靜脈滴注，預(yù)防PN發(fā)生。02-肝功能異常：Child-PughB級以上患者，沙利度胺劑量減半，每周監(jiān)測肝功能；01-腎功能不全：eGFR<30ml/min時，沙利度胺無需調(diào)整劑量，但需監(jiān)測神經(jīng)毒性；08病例分享與臨床實踐啟示1典型病例1：新診斷MM患者低劑量沙利度胺預(yù)防PN患者，男，68歲，診斷“IgGκ型MM，DS分期III期，ISS分期II期”，合并2型糖尿?。ú∈?年，糖化血紅蛋白7.2%）。給予RCD方案（利妥昔單抗375mg/m2d1，環(huán)磷酰胺400mg/m2d1-4，地塞米松20mgd1-4，q28d）聯(lián)合沙利度胺治療。起始劑量沙利度胺25mg/d，睡前服用，每2周遞增25mg至50mg/d。治療3個周期后，患者出現(xiàn)足趾麻木（CTCAE1級），未調(diào)整劑量，給予甲鈷胺0.5mgtid口服；治療6個周期后，達部分緩解（PR），PN癥狀無進展。繼續(xù)維持治療12個月，PN仍為1級，療效維持穩(wěn)定。啟示：合并糖尿病的高危患者，低劑量沙利度胺起始并緩慢遞增，可有效降低PN風(fēng)險，同時保證抗腫瘤療效。1典型病例1：新診斷MM患者低劑量沙利度胺預(yù)防PN7.2典型病例2：復(fù)發(fā)/難治性MM患者低劑量沙利度胺聯(lián)合泊馬度胺患者，女，72歲，復(fù)發(fā)/難治性MM（既往接受RVD方案、ASCT治療，疾病進展后予硼替佐米+地塞米松治療，因3級PN停用）。給予泊馬度胺4mg/dd1-21、地塞米松20mgd1-4、d12-15，q28d，聯(lián)合沙利度胺25mg/dd1-28。治療2個周期后，患者出現(xiàn)足底刺痛（CTCAE2級），沙利度胺減量至25mg/dqod；治療4個周期后，PN癥狀減輕至1級，達疾病穩(wěn)定（SD）。治療12個月后，疾病進展，PN未加重。啟示：既往有PN病史的患者，低劑量沙利度胺（隔日25mg）聯(lián)合泊馬度胺，可在控制疾病進展的同時，避免PN復(fù)發(fā)或加重。3實踐中的經(jīng)驗總結(jié)-“低起始、慢遞增”原則：沙利度胺起始劑量≤50mg/d，每2-4周遞增25mg，可顯著降低PN風(fēng)險；-多學(xué)科協(xié)作：聯(lián)合神經(jīng)內(nèi)科、疼痛科評估PN癥狀，制定個體化治療方案（如加用加巴噴丁、普瑞巴林緩解疼痛）；-患者教育：治療前告知患者PN癥狀（如麻木、刺痛），強調(diào)早期報告的重要性，提高治療依從性。01020309挑戰(zhàn)與未來展望1當(dāng)前研究的局限性1盡管低劑量沙利度胺聯(lián)合IMiDs預(yù)防PN的策略顯示出優(yōu)勢，但現(xiàn)有研究仍存在不足：2-樣本量較?。憾鄶?shù)RCT樣本量不足200例，亞組分析（如糖尿病、老年患者）的統(tǒng)計學(xué)效力不足；5-機制研究不深入：低劑量沙利度胺神經(jīng)保護的具體分子機制尚未明確，缺乏生物標(biāo)志物預(yù)測PN風(fēng)險。4-PN評估標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一：部分研究采用CTCAE5.0，部分采用患者報告結(jié)局（PRO），結(jié)果可比性較差；3-隨訪時間較短：中位隨訪時間≤24個月，缺乏長期PN預(yù)后數(shù)據(jù)；2機制研究的深入方向壹未來需通過基礎(chǔ)研究探索低劑量沙利度胺的神經(jīng)保護機制，包括：肆-影像學(xué)技術(shù)：采用彌散張量成像（DTI）評估神經(jīng)纖維束完整性，早期發(fā)現(xiàn)亞臨床PN。叁-類器官模型：構(gòu)建人施萬細(xì)胞-神經(jīng)元共培養(yǎng)類器官，模擬IMiDs對神經(jīng)軸突的影響，明確低劑量沙利度胺的保護閾值；貳-轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析：比較低劑量與高劑量沙利度胺治療后背根神經(jīng)節(jié)（DRG）的基