老年人腸道微生態(tài)失衡與認知障礙2026隨著全球人口老齡化加劇，老年認知障礙如阿爾茨海默?。ˋlzheimer′sdisease，AD）、輕度認知障（mildcognitiveimpairment，MCI）的發(fā)病率逐年攀升，MCI在60~64歲人群中的患病率約為6%，在80~84歲的人群中增加到約25%，每年有5%~10%的MCI患者進展為癡呆；2017年，它已成為世界第五大死因，2019年全球癡呆的疾病負擔為25276989人年，成為重大公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)［1］。盡管近年來在神經退行性疾病的病理機制研究上取得進展，但針對認知障礙的有效治療手段仍十分有限。近年研究發(fā)現(xiàn)，腸道微生態(tài)（gutmicrobiota）作為人體最大的微生物生態(tài)系統(tǒng)，不僅參與消化和免疫調節(jié)，還可能通過腦-腸軸（gut-brainaxis）直接影響中樞神經功能［2］。老年人由于腸道屏障功能下降、菌群多樣性減少，更易出現(xiàn)腸道微生態(tài)失衡，而這種失衡與認知功能衰退的關聯(lián)已在多項研究中得到證實［2,3］。例如，AD患者常表現(xiàn)出特定菌屬（如雙歧桿菌減少、大腸桿菌增多）的變化，且這些變化與腦內Aβ沉積和神經炎癥程度相關［4］。本文就當前老年人腸道微生態(tài)與認知障礙的研究現(xiàn)狀，重點探討：①衰老相關的腸道菌群變化；②腦-腸軸雙向作用的潛在機制；③基于微生物組的干預策略及其臨床轉化前景。最后，我們提出未來研究的重點方向，以推動這一領域從基礎研究走向臨床應用。一、衰老對腸道微生態(tài)的影響及認知障礙老年人腸道微生態(tài)的特征（一）衰老對腸道微生態(tài)的普遍影響人類衰老是一個漸進且不可避免的生理和心理功能衰退過程，這一過程與腸道菌群的動態(tài)演變密切相關［5］。腸道微生物群作為人體的重要組成部分，通過長期的協(xié)同進化與人類宿主建立了共生關系，其變化貫穿個體整個生命周期。1.腸道菌群的發(fā)育與年齡特征：腸道菌群的建立始于嬰兒期，受分娩方式（剖宮產或順產）和喂養(yǎng)方式（母乳或配方奶）顯著影響，嬰兒期腸道菌群以擬桿菌屬和梭狀芽孢桿菌屬為主，擬桿菌門與厚壁菌門的比率為0.4［6］。至成年期，菌群組成趨于穩(wěn)定，98%的腸道微生物可分為四大門：擬桿菌門（Bacteroidetes）、厚壁菌門（Firmicutes）、變形菌門（Proteobacteria）和放線菌門（Actinobacteria）［7］，其中前兩者占90%以上。根據(jù)核心微生物組，成人腸道菌群可分為3種腸型：擬桿菌屬、普雷沃氏菌屬和瘤胃球菌屬［6］。2.衰老相關的菌群變化及其影響機制：隨著年齡增長，腸道菌群呈現(xiàn)以下特征性改變：（1）多樣性降低：中老年人腸道菌群α多樣性顯著下降，Pielou均勻度指數(shù)升高，但物種豐富度降低［6］。（2）核心菌群改變：①有益菌減少：雙歧桿菌（

Bifidobacterium）、乳桿菌（

Lactobacillus）、普拉糞桿菌（

Faecalibacterium）水平降低［6，8］。②促炎菌增加：腸桿菌科（Enterobacteriaceae）、梭菌（

Clostridia）、大腸桿菌（

Escherichia）比例升高［6，8］。（3）功能改變：表現(xiàn)為產短鏈脂肪酸（short-chainfattyacids，SCFAs）能力下降［9］，與碳水化合物代謝相關的通路減少，異養(yǎng)降解代謝通路增加［10］。衰老通過多重途徑影響腸道微生態(tài)，在生理改變方面如胃腸動力減弱、消化功能衰退［5］。在免疫調節(jié)方面表現(xiàn)為菌群失衡引發(fā)的異常免疫反應，減少調節(jié)性T細胞生成，增加炎癥性疾病風險［11］。在腸-腦軸雙向作用中，SCFAs減少導致血腦屏障（blood-brainbarrier，BBB）功能受損［9］，使毒素和炎癥因子更易進入中樞神經系統(tǒng)。在代謝調控方面，通過微生物代謝物（如SCFAs）變化影響宿主能量代謝、基因表達和免疫平衡［12］。3.百歲老人的特殊菌群特征：與普通老年人相比，百歲老人表現(xiàn)出潛在有益菌［如擬桿菌屬、阿克曼氏菌屬（

Akkermansia）、乳酸桿菌屬］豐度較高，促炎細菌（如糞桿菌屬、克雷伯菌屬、鏈球菌屬）豐度較低［13,14］；血液中壽命相關代謝物（如吲哚、苯乙酰谷氨酰胺）水平顯著升高［15］。這些變化表明，腸道微生物群不僅是衰老的生物標志物，更在維持健康長壽中起關鍵作用。保持腸道微生態(tài)平衡可能成為延緩衰老相關表型的重要策略。（二）認知障礙老年患者的菌群特異性改變與認知健康的老年人相比，伴認知障礙的老年患者（包括MCI和AD患者）表現(xiàn)出更為顯著的腸道菌群失調模式。MCI患者表現(xiàn)為：特定菌屬改變，如鐵細菌、阿克曼菌（

Akkermansia）、Alistipes、ClostridiumvadinBB60等菌群豐度變化［16,17］

，潛在致病菌增加，如嗜熱鏈球菌（Streptococcusthermophilus）、齒狀鏈球菌（Streptococcusdentisani）、中間鏈球菌（Streptococcusintermedius）等［18］

。而AD患者則呈現(xiàn)菌門水平失衡：促炎菌門（如擬桿菌門Bacteroidetes）增加，抗炎菌門（如厚壁菌門Firmicutes和放線菌門Actinobacteria）減少；菌屬水平改變：雙歧桿菌（Bifidobacterium）顯著減少，炎癥相關菌屬（如大腸桿菌/志賀菌Escherichia/Shigella）富集，直腸真桿菌（Eubacteriumrectale）等有益菌減少［19］

。與健康衰老的差異對比，認知障礙患者表現(xiàn)出更顯著的菌群多樣性喪失，促炎/抗炎菌群比例進一步失衡，特定致病菌（如鏈球菌屬）的異常增殖，神經保護代謝物（如SCFAs）的更大程度減少，更強烈的全身和神經炎癥反應［20］。這些發(fā)現(xiàn)表明，腸道菌群失調程度可能與認知衰退的嚴重程度相關，特定菌群特征或可作為認知障礙的早期生物標志物。維持腸道微生態(tài)平衡可能成為預防和干預認知衰退的重要靶點。二、腸道微生態(tài)與認知障礙的關聯(lián)證據(jù)近年來，大量研究證實了腸道微生態(tài)與認知功能之間的密切關聯(lián)［21］。（一）腦-腸軸及其生物學機制研究腸道微生物群通過多重機制維持宿主健康［22］：①免疫防御功能：形成抗病原體屏障并產生免疫調節(jié)物質；②代謝調控：參與能量平衡調節(jié)和維生素合成；③神經發(fā)育影響：通過腦-腸軸與中樞神經系統(tǒng)進行雙向交流。目前確認的腸-腦通信途徑包括［22］：①迷走神經的直接神經信號；②腸道激素的內分泌信號；③細胞因子的免疫信號，這些途徑均受腸道菌群調控。特別值得注意的是，腸道細菌能將膳食成分轉化為SCFAs（如乙酸、丁酸），這些代謝產物不僅通過增強緊密連接蛋白表達來維持血腦屏障完整性，還能調節(jié)腦源性神經營養(yǎng)因子（brain-derivedneurotrophicfactor，BDNF）和N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate，NMDA）受體表達，促進神經發(fā)生和突觸可塑性形成［21］。此外，特定菌群直接參與神經遞質代謝：如乳桿菌和雙歧桿菌通過谷氨酸代謝產生γ-氨基丁酸（gamma-aminobutyricacid，GABA）［23］。同時，菌群產生的機械、化學和激素刺激通過迷走神經傳入/傳出通路受體，不僅參與消化信號傳導（調節(jié)胃腸動力和饑餓感），還可能影響進食行為等高級神經功能［24］。這些發(fā)現(xiàn)共同揭示了腸道微生物群作為“第二大腦”在神經-免疫-內分泌網(wǎng)絡中的核心地位。更值得注意的是，某些腸道細菌如大腸桿菌能夠產生淀粉樣蛋白（如Curli纖維），通過分子模擬機制促進β-淀粉樣蛋白沉積［25］，而幽門螺桿菌（

H.pylori）感染導致的菌群失衡也被證實會加劇AD的病理進程［26］。（二）動物模型觀察性研究多種AD動物模型研究為腸道菌群與認知障礙的關聯(lián)提供了直接證據(jù)。在APP/PS1轉基因小鼠中觀察到菌群組成向促炎表型的轉變，表現(xiàn)為變形菌門（Proteobacteria）和丹毒絲菌科（Erysipelotrichaceae）的增加，同時炎癥相關菌屬如大腸桿菌-志賀菌（

Escherichia-Shigella）、脫硫弧菌（

Desulfovibrio）的豐度發(fā)生顯著變化［27］。五重突變型阿爾茨海默病轉基因小鼠模型（FivefamilialAlzheimer′sdiseasegenemutationmice）研究則進一步揭示，腸道菌群失調通過激活C/EBPβ/AEP信號通路加劇淀粉樣蛋白病理［28］，而抗菌藥物處理可抑制該通路并改善認知功能。在AD果蠅模型中，醋桿菌屬（

Acetobacter）和乳桿菌屬（

Lactobacillus）比例顯著下降［29］。Kubinyi等［17］對寵物犬的研究首次證實，老年犬中

Fusobacteria減少，且記憶表現(xiàn)較好的個體其放線菌門比例較低。（三）臨床觀察性研究在AD研究中，Liu等［30］首次報道了AD患者糞便菌群中厚壁菌門（Firmicutes）顯著減少而變形菌門（Proteobacteria）異常增多的現(xiàn)象。Vogt等［19］的病例對照研究揭示了AD患者菌群改變與腦脊液標志物的關聯(lián)：擬桿菌屬（

Bacteroides）和

Blautia的豐度與AD生物標志物呈正相關，而

Dialister和

Turicibacter則呈現(xiàn)負相關。在帕金森病（Parkinson′sdisease，PD）研究中，Barichella等

［31］

通過對237例PD患者研究發(fā)現(xiàn)，毛螺菌科（Lachnospiraceae）的減少與乳桿菌科（Lactobacillaceae）、克里斯滕斯菌科（Christensenellaceae）的增加相關，這種變化與更嚴重的運動癥狀和認知損害顯著相關。Qian等［32］證實PD患者腸道中雙歧桿菌（

Bifidobacterium）、丁球菌（

Butyricicoccus）和梭菌XIVb（

ClostridiumXIVb）的減少與認知障礙發(fā)生存在負相關關系。對于其他認知障礙類型，Liu等［33］發(fā)現(xiàn)卒中后認知障礙患者腸道中具核梭桿菌（

Fusobacterium）顯著增多，同時SCFAs產生菌減少。目前關于MCI腸道菌群的研究仍較有限，僅14項原始研究和2篇系統(tǒng)評價/薈萃分析，主要通過對比MCI與AD/PD患者或健康對照來探索菌群特征。現(xiàn)有結果尚未達成共識且存在爭議［34］，這可能源于研究方法學差異（如樣本量、檢測技術）和MCI本身的異質性。這種不確定性也導致針對MCI的菌群靶向治療策略仍待進一步驗證。雖然現(xiàn)有研究仍存在局限，但已為認知障礙的早期診斷和微生物組靶向治療提供了重要的理論依據(jù)。未來需要更多大樣本縱向研究來驗證這些發(fā)現(xiàn)，并深入探索腸道菌群影響認知功能的具體分子機制。三、腸道微生態(tài)的潛在干預策略維持腸道微生物穩(wěn)態(tài)是促進健康衰老的重要途徑，目前主要的干預策略包括益生菌/益生元補充、膳食調整和糞便微生物群移植（fecalmicrobiotatransfusion，F(xiàn)MT）等方法。在益生菌干預方面，不同研究間仍有差異化效果。Sanborn等［35］的雙盲隨機試驗發(fā)現(xiàn)，鼠李糖乳桿菌GG（

Lactobacillusrhamnosus

GG，LGG）可顯著改善MCI患者認知功能，但對健康人群無效。后續(xù)菌群分析顯示，普雷沃菌屬（

Prevotella）和脫鹵桿菌屬（

Dehalobacterium）的豐度變化與認知評分改善相關［18］。Asaoka等［36］延長隨訪至24周發(fā)現(xiàn)，益生菌組在定向力亞認知域量表中表現(xiàn)更優(yōu)，且磁共振成像（magneticresonanceimaging，MRI）顯示其腦萎縮進展較安慰劑組緩慢，但菌群組成未見顯著改變，提示益生菌可能通過非菌群依賴機制發(fā)揮作用。最新一項含乳桿菌和雙歧桿菌的復合益生菌研究顯示，干預組在注意力、計算力和回憶等認知域均有改善，同時睡眠質量、胃腸癥狀和BDNF水平同步提升，菌群中擬桿菌門豐度增加［37］。飲食干預研究相對匱乏，現(xiàn)有證據(jù)提示改良地中海生酮飲食（ModifiedMediterraneanKetogenicDiet，MMKD）可能通過調節(jié)特定菌群影響AD生物標志物。Chen等［38］研究發(fā)現(xiàn)，MCI患者接受MMKD后放線菌門和雙歧桿菌屬豐度降低，且軟壁菌門（Tenericutes）與腦脊液Aβ-42水平呈負相關，但認知改善效應尚未明確。地中海飲食作為另一種有效干預方式，不僅能增加有益代謝物如短鏈/支鏈脂肪酸，還能減少次級膽汁酸、對甲酚等有害產物［39］。FMT作為微生物組調控手段，在治療中展現(xiàn)出獨特價值。動物研究表明，移植百歲老人菌群能顯著改善受體小鼠的衰老指標［38］。在臨床應用方面，F(xiàn)MT對神經退行性疾病如帕金森病以及代謝性疾病都顯示出潛在療效［40］。然而，F(xiàn)MT應用仍面臨諸多挑戰(zhàn)，包括病原體傳播的安全風險、標準化制備和篩選流程的缺乏，以及長期療效和安全性需要進一步驗證等問題。當前研究證據(jù)表明，采用多菌種聯(lián)合干預可能比單一菌株更具優(yōu)勢。未來研究需要著重解決菌株特異性、個體化方案制定和長期安全性評估等關鍵問題，以推動微生物干預策略的臨床轉化應用。這些干預方法的發(fā)展為通過調節(jié)腸道微生態(tài)來促進健康衰老提供了新的可能性，但需要在嚴格科學驗證的基礎上謹慎推進。四、