生殖免疫學(xué)發(fā)展的現(xiàn)狀2026早在1953年，PeterMedawar就提出一個疑問，為什么母體的免疫系統(tǒng)不拒絕其胎兒？胎兒及滋養(yǎng)細胞所表達的抗原有一半是父系來源，從免疫學(xué)角度講，滋養(yǎng)細胞抗原對于母體是異體抗原，為何母體免疫系統(tǒng)沒有啟動針對胎兒及滋養(yǎng)細胞的免疫排斥反應(yīng)？20世紀(jì)70年代，生殖免疫學(xué)作為免疫學(xué)的一門分支學(xué)科正式進入人們的認(rèn)知領(lǐng)域。經(jīng)過數(shù)十年的不斷發(fā)展，目前生殖免疫學(xué)已逐步發(fā)展成為一門涉及生殖醫(yī)學(xué)、基礎(chǔ)免疫學(xué)、臨床免疫學(xué)、婦科學(xué)、產(chǎn)科學(xué)、男科學(xué)、風(fēng)濕免疫病學(xué)等多個學(xué)科的新興交叉學(xué)科，越來越受到業(yè)界的重視。1

生殖免疫學(xué)的研究范疇從移植角度講，子宮類似于其他免疫豁免器官，對于胚胎或胎兒來說是一個極其重要的免疫豁免場所。生殖免疫學(xué)研究的核心內(nèi)容是在妊娠過程中母體與胚胎、胎兒之間相互識別、交互對話而發(fā)生的一系列免疫學(xué)事件，探究母體對胚胎這一半同種異體抗原的免疫耐受狀態(tài)的形成機制以及闡明復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（recurrentspontaneousabortion，RSA）、子癇前期等妊娠并發(fā)癥的免疫發(fā)病機制和探索這些疾病的免疫治療方法等［1］。狹義的生殖免疫學(xué)主要是研究母胎間同種免疫耐受的形成機制以及相關(guān)疾病的發(fā)病機制和治療中的一系列科學(xué)問題。而廣義的生殖免疫學(xué)范疇則涵蓋了同種免疫和自身免疫2個范疇，因為隨著研究的不斷深入，有越來越多的證據(jù)表明自身免疫疾病或潛在的自身免疫異常會造成不同程度的生殖障礙，如不孕、流產(chǎn)、早產(chǎn)、胎兒生長受限（fetalgrowthrestriction，F(xiàn)GR）、子癇前期等［2］。1.1

母胎免疫耐受的機制研究

長期以來，母胎免疫耐受的形成機制是生殖免疫學(xué)研究的核心內(nèi)容，深入闡明這一機制對于解析不明原因RSA（unexplained

RSA，URSA）等疾病的免疫發(fā)病機制以及針對免疫發(fā)病機制的靶點而設(shè)計的免疫治療方法至關(guān)重要。目前的研究主要聚焦在母胎界面的局部免疫反應(yīng)事件中，這也是目前生殖免疫學(xué)領(lǐng)域研究的熱點和難點。近幾十年來研究取得了巨大進展，已經(jīng)證實子宮內(nèi)膜中含有大量的免疫活性細胞，包括T細胞、B細胞、自然殺傷（NK）細胞、巨噬細胞、髓系來源的抑制細胞（myeloid-derivedsuppressorcells，MDSCs）等［3-4］。這些細胞的數(shù)量、亞型及其功能會隨著月經(jīng)周期中性激素水平、妊娠后性激素水平的變化以及滋養(yǎng)細胞的訓(xùn)導(dǎo)進而發(fā)生有利于胚胎種植及其生長發(fā)育的變化，如Treg細胞比例明顯增加、Breg細胞數(shù)量減少、NK細胞表達殺傷抑制受體殺傷能力明顯下調(diào)、巨噬細胞出現(xiàn)M2方向極化、MDSCs明顯募集及免疫抑制功能增強等表現(xiàn)。免疫細胞可與其他細胞之間進行精密的交互對話，協(xié)同形成有利于妊娠建立與維持的母胎免疫耐受狀態(tài)。在母胎免疫耐受狀態(tài)的形成過程中，胎兒來源的滋養(yǎng)細胞是接觸蛻膜的胎兒部分。研究表明，滋養(yǎng)細胞可通過其表面特殊的人類白細胞抗原（HLA）分子的表達模式、免疫細胞的配體（如FasL、PD-L1等）表達、細胞外泌體以及分泌的趨化因子（如CXCL12、CXCL16和CCL3等）、細胞因子［如粒細胞集落刺激分子（G-CSF）、白細胞介素（IL）-10、轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）-β、IL-35等］等多種信號分子對蛻膜中的免疫活性細胞進行誘導(dǎo)分化，比如募集NK、Treg、MDSCs等免疫細胞到蛻膜中，同時誘導(dǎo)其功能分化進而滿足妊娠建立及維持的需要。此外，蛻膜基質(zhì)細胞在母胎免疫耐受格局的形成中也起到不可或缺的作用。因此，母胎免疫耐受格局的形成是蛻膜中的免疫細胞、蛻膜基質(zhì)細胞以及滋養(yǎng)細胞等多種細胞及其分泌的信號分子之間相互對話、相互調(diào)節(jié)的結(jié)果［4］。目前研究普遍認(rèn)為，URSA是這種母胎免疫耐受狀態(tài)被破壞，胚胎遭受免疫排斥的臨床表現(xiàn)之一［5］。URSA的發(fā)病機制可能有：（1）蛻膜Treg細胞免疫反應(yīng)異常，表現(xiàn)為患者Treg細胞數(shù)量減少、免疫抑制功能下降。（2）M2型巨噬細胞數(shù)量及極化功能發(fā)生改變。（3）樹突狀細胞過度成熟。（4）T細胞受體（TCR）譜發(fā)生變化。（5）蛻膜NK細胞亞群的數(shù)量、比例、表型和功能發(fā)生異常變化。（6）MDSCs細胞在母胎界面數(shù)量減少、脂代謝異常和免疫抑制功能失調(diào)。（7）Th1/Th2/Th17平衡失衡，向Th1/Th17偏移。（8）滋養(yǎng)細胞功能缺陷，表現(xiàn)為對蛻膜免疫細胞的誘導(dǎo)分化障礙等。然而，由于母胎界面多種細胞與分子之間的相互作用在時間和空間上的復(fù)雜性，目前的研究方法存在很大的局限性，難以完全真實地模擬母胎界面的實時狀態(tài)。盡管目前研究取得了許多進展，但URSA等生殖免疫相關(guān)性疾病的確切病因及免疫發(fā)病機制仍未完全闡明［6］，這也是目前生殖免疫領(lǐng)域研究的熱點和難點，是亟待解決的重要科學(xué)問題。解決這一科學(xué)問題對于補充和發(fā)展免疫耐受理論，闡明母胎免疫耐受的形成機制以及URSA等疾病的發(fā)病機制，尋找并建立相應(yīng)的治療靶點無疑具有重要價值。1.2

自身免疫與妊娠

廣義的生殖免疫學(xué)除了研究母胎間同種免疫事件外，還包括自身免疫與妊娠的相互影響這一重要研究部分。自身免疫性疾?。╝utoimmunedisease，AID）是指機體產(chǎn)生中高滴度的自身抗體和（或）自身反應(yīng)性淋巴細胞攻擊相應(yīng)的自身正常細胞和組織，導(dǎo)致組織器官損傷和功能障礙的一系列疾病。臨床上常見的可影響妊娠的AID包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemiclupuserythematosus，SLE）、抗磷脂綜合征（antiphospholipidsyndrome，APS）、干燥綜合征（Sjogren’ssyndrome，SS）、未分化結(jié)締組織病（undifferentiatedconnectivetissuedisease，UCTD）、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoidarthritis，RA）以及系統(tǒng)性硬化（systemicsclerosis，SSc）等?；颊咭坏┤焉锖竽柑ソ缑娴耐懩せ|(zhì)細胞以及滋養(yǎng)細胞均可作為標(biāo)靶受到自身抗體和自身反應(yīng)性淋巴細胞的攻擊，引發(fā)一系列免疫損傷，從而顯著增加RSA、子癇前期、FGR、早產(chǎn)以及新生兒并發(fā)癥等不良事件的發(fā)生風(fēng)險。妊娠后或分娩后，由于性激素的驟然變化，原有的AID病情易出現(xiàn)活動。近年來研究發(fā)現(xiàn)，即便無明顯AID的臨床表現(xiàn)，僅僅表現(xiàn)為潛在的血清學(xué)異常，如單純的持續(xù)中高滴度抗核抗體（ANA）、抗dsDNA抗體陽性也會明顯增加不孕、不育、RSA等生殖障礙性疾病的發(fā)生風(fēng)險［7-8］。自身免疫與妊娠的相互影響也是目前生殖免疫學(xué)研究的熱點。自身免疫異常導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局的機制復(fù)雜，涉及體液免疫、細胞免疫、補體級聯(lián)反應(yīng)、細胞因子、炎癥因子、血小板激活、內(nèi)皮損傷、凝血功能受損、血栓形成等多個方面。不同的AID可能存在相同的免疫發(fā)病機制，也可能有獨特的免疫調(diào)節(jié)機制受損，相同的AID在發(fā)病的不同階段可能存在不同的發(fā)病機制。由于自身免疫異?？赡軗p傷相應(yīng)的組織器官，妊娠后可損傷蛻膜組織細胞、血管以及攻擊滋養(yǎng)細胞、胎盤組織，部分抗體可發(fā)生母兒垂直傳播，可造成反復(fù)種植失敗、RSA、子癇前期、FGR、胎盤早剝、早產(chǎn)以及新生兒并發(fā)癥如新生兒狼瘡、先天性心臟傳導(dǎo)阻滯等不良事件的發(fā)生［9］。因此，AID患者在妊娠前應(yīng)聯(lián)合風(fēng)濕免疫科、婦產(chǎn)科、生殖醫(yī)學(xué)科等相關(guān)學(xué)科進行妊娠風(fēng)險評估，選擇適當(dāng)時機計劃妊娠［10］。一旦妊娠，AID患者應(yīng)列為高危妊娠進行多學(xué)科管理，加強孕期監(jiān)護，以期達到良好的母兒結(jié)局。2

我國生殖免疫學(xué)發(fā)展的現(xiàn)狀

我國生殖免疫學(xué)的發(fā)展起步較晚，開始于20世紀(jì)80年代，當(dāng)時僅有極少數(shù)學(xué)者關(guān)注并致力于生殖免疫方面的基礎(chǔ)與臨床研究，并未引起業(yè)界的重視。直到1992年中國免疫學(xué)會生殖免疫分會的成立，才形成了真正意義上的生殖免疫學(xué)亞專業(yè)。隨后我國生殖免疫學(xué)的發(fā)展進入了快車道，尤其是近10年，發(fā)展迅速。主要表現(xiàn)在以下幾個方面：（1）國家投入力度加大，從20世紀(jì)90年代初期，國家自然科學(xué)基金委員會在每年的基金招標(biāo)項目中專門設(shè)立有關(guān)生殖免疫學(xué)的基礎(chǔ)研究方向?qū)ｎ}，積極鼓勵學(xué)者參與母胎免疫耐受形成機制和有關(guān)疾病的免疫發(fā)病機制研究，資助規(guī)模和力度逐年增加。科技部也設(shè)立了重大專項，組織專家對生殖免疫學(xué)涉及的重要科學(xué)問題展開聯(lián)合公關(guān)，并取得了一系列重要成果。（2）我國學(xué)者在國際上發(fā)表的生殖免疫相關(guān)原創(chuàng)性研究成果越來越多，有多位學(xué)者入選該領(lǐng)域全球頂尖科學(xué)家行列，有多位學(xué)者擔(dān)任經(jīng)典生殖免疫專科雜志如《美國生殖免疫學(xué)雜志》（AJRI）、《生殖免疫學(xué)雜志》（JRI）副主編、編委等學(xué)術(shù)職務(wù)，AJRI2023年為我國學(xué)者辦了一期臨床特刊［11］，充分表明我國學(xué)者已走上國際舞臺，我國生殖免疫學(xué)的發(fā)展也得到了國際同行的高度認(rèn)可。（3）從事生殖免疫學(xué)的研究人員和臨床工作者越來越多，越來越多的醫(yī)院專門成立了生殖免疫科。（4）學(xué)術(shù)組織不斷涌現(xiàn)，在上海、北京、廣東、山東、遼寧、江蘇、四川等生殖免疫學(xué)發(fā)展較快地區(qū)的行業(yè)協(xié)會和學(xué)術(shù)團體等均成立了生殖免疫?？品謺确种C構(gòu)，加速推動了我國生殖免疫學(xué)領(lǐng)域的人才培養(yǎng)、學(xué)術(shù)交流以及學(xué)科發(fā)展。（5）學(xué)術(shù)交流越來越多，且?？茣h規(guī)模越來越大，部分會議已經(jīng)形成了具有相當(dāng)影響力的品牌會議，吸引了眾多國內(nèi)外學(xué)者前來交流，增加了國際影響力。然而，我國生殖免疫學(xué)的發(fā)展雖然較快，并取得了令人矚目的成績，但也存在很多問題，主要有以下幾個方面：（1）整體發(fā)展水平與國際同行尚存在差距，缺乏重大原創(chuàng)性、突破性研究成果，與國際同行比較，引領(lǐng)的學(xué)術(shù)研究和成果較少，在臨床研究方面缺乏大型的隨機對照研究和隊列研究，缺乏妊娠免疫相關(guān)疾病的大型臨床流行病學(xué)調(diào)查研究，對制定國際指南的貢獻度不夠。（2）國內(nèi)區(qū)域發(fā)展不平衡，僅少數(shù)省市建立了省級學(xué)會生殖免疫相關(guān)分會。中華醫(yī)學(xué)會尚未建立生殖免疫?？品謺?，這在一定程度上影響了學(xué)術(shù)交流和人才培養(yǎng)。與其他傳統(tǒng)學(xué)科相比，生殖免疫?？迫瞬艆T乏且水平參差不齊，即便是在較早開展生殖免疫工作的地區(qū)也存在不平衡現(xiàn)象，尤其老少邊窮地區(qū)專業(yè)人才較少，許多從業(yè)人員并未經(jīng)過嚴(yán)格的專業(yè)培訓(xùn)，生殖免疫學(xué)相關(guān)基礎(chǔ)與臨床技術(shù)薄弱，遠遠不能滿足廣大患者的就醫(yī)需求。（3）多中心臨床研究合作意識不夠，缺少多中心隨機對照研究。（4）在治療方面重視經(jīng)驗而忽視循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，過度檢查、過度解讀檢查結(jié)果、過度治療現(xiàn)象嚴(yán)重，存在無證據(jù)應(yīng)用靜脈輸注免疫球蛋白（IVIG）、粒細胞集落刺激因子、脂肪乳劑以及生物制劑等現(xiàn)象，這不僅可能不能明顯改善妊娠結(jié)局，而且會嚴(yán)重增加患者的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)，且藥物的潛在風(fēng)險也存在很大的不確定性。（5）臨床診療技術(shù)轉(zhuǎn)化能力薄弱，基礎(chǔ)研究論文研究結(jié)果較少能實現(xiàn)臨床轉(zhuǎn)化。3

我國生殖免疫學(xué)發(fā)展的未來針對我國生殖免疫學(xué)發(fā)展的現(xiàn)狀，結(jié)合國際生殖免疫學(xué)的進展，筆者認(rèn)為未來要從以下幾個方面開展工作，以促進我國生殖免疫學(xué)的健康、有序和規(guī)范化發(fā)展［19］。（1）繼續(xù)加大投入，組織多學(xué)科專家聯(lián)合公關(guān)，爭取在基礎(chǔ)研究方面有所突破。妊娠是一個復(fù)雜且精密的生理過程，而母胎界面涉及眾多的細胞與分子，需另辟蹊徑，目前的研究手段存在很大的局限性，難以在機制上取得突破，需要通過多學(xué)科聯(lián)合（比如醫(yī)工交叉、醫(yī)理交叉）、建立創(chuàng)新的研究方法（比如建立類器官）等手段，以期在機制上有所突破，最終找到關(guān)鍵的治療靶點。（2）積極組織開展大規(guī)模的隨機對照研究，促進有關(guān)診療技術(shù)的迭代更新。比如針對目前URSA的治療方法，如應(yīng)用IVIG、糖皮質(zhì)激素、環(huán)孢素、他克莫司、粒細胞集落刺激因子、抗血小板治療、抗凝治療、淋巴細胞主動免疫治療等，鼓勵患者積極參加規(guī)范化臨床試驗，以明確這些治療方法的有效性和安全性，避免濫用。（3）建議建立RSA患者多學(xué)科管理團隊，尤其是針對URSA患者和RSA合并自身免疫異常的患者。這樣能最大限度地提升患者的診治精準(zhǔn)性、診治效率和安全性。（4）加快推進各級行業(yè)協(xié)會等學(xué)術(shù)團體成立生殖免疫分會等學(xué)術(shù)交流平臺，以便加強學(xué)術(shù)交流、人才培養(yǎng)，同時可以整合資源、共享成果，促進科研成果的推廣轉(zhuǎn)化應(yīng)用。（5）盡快建立生殖免疫專科人才培訓(xùn)方案及考核體系，推動生殖免疫?？漆t(yī)師資格