腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的可塑性及相關(guān)治療方法的研究進(jìn)展2026腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（tumor-associatedmacrophages，TAM）是浸潤于腫瘤微環(huán)境（tumormicroenvironment，TME）中的重要免疫細(xì)胞，形態(tài)與功能有高度可塑性和異質(zhì)性，連續(xù)活化狀態(tài)下的兩個(gè)極端表型，即經(jīng)典活化型（classicactivationofmacrophage，M1）和替代活化型（alternativeactivationofmacrophage，M2），且在特定條件下可實(shí)現(xiàn)M1型和M2型相互轉(zhuǎn)化[1]。M1型TAM具有促炎和免疫刺激特性；M2型則可抑制腫瘤免疫反應(yīng)、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長、侵襲和轉(zhuǎn)移。因此，將M2型TAM重編輯成M1型以抑制腫瘤進(jìn)展，已成為腫瘤治療新的探索方向。本文對(duì)TAM的可塑性、其在不同癌種中的作用和與之相關(guān)的治療方法進(jìn)行總結(jié)。01、TAM具有M1型和M2型相互轉(zhuǎn)化的可塑性1.1

TAM的起源在經(jīng)典理論中，巨噬細(xì)胞由骨髓中循環(huán)的單核細(xì)胞分化而來。但Franklin等[2]提出TAM的兩種來源：1）組織駐留的TAM，源自胚胎或單核細(xì)胞的組織駐留巨噬細(xì)胞，其表型在癌變過程中變化而成；2）腫瘤誘導(dǎo)的TAM，由單核細(xì)胞在腫瘤發(fā)展時(shí)經(jīng)顯著分化轉(zhuǎn)變而成。

1.2

TAM的激活與分類經(jīng)典M1/M2理論認(rèn)為，巨噬細(xì)胞經(jīng)募集激活為TAM后，會(huì)在不同細(xì)胞因子作用下極化為M1和M2。M1型主要需要細(xì)菌脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）等內(nèi)、外源性腫瘤壞死因子誘導(dǎo)劑和Th1細(xì)胞因子誘導(dǎo)，經(jīng)雙信號(hào)刺激活化；M2型活化無需雙信號(hào)，可由白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-4等誘導(dǎo)產(chǎn)生[3]。M1型TAM具抗菌和免疫刺激特性，可作為誘導(dǎo)細(xì)胞和效應(yīng)細(xì)胞參與輔助性T細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞，還能釋放一氧化氮等腫瘤殺傷因子及促炎因子，以改善TME免疫細(xì)胞活性；M2型TAM則可抑制T細(xì)胞腫瘤免疫反應(yīng)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞侵襲和遷移[3]，見表1。

關(guān)于TAM分類的研究并未停止。根據(jù)誘導(dǎo)因素和功能等，M2型TAM被分為M2a、M2b、M2c和M2d共4種亞型[4]。根據(jù)TAM功能、分子標(biāo)記物、空間分布和代謝特征等TAM被分為6類亞組[5]。根據(jù)TAM通路和功能，TAM被分為7類[6]。但因未形成共識(shí)，多數(shù)研究仍以M1/M2模型為基礎(chǔ)，故本文亦循此框架進(jìn)行探討。

1.3

TAM的可塑性轉(zhuǎn)化研究發(fā)現(xiàn)，TAM表型會(huì)隨腫瘤發(fā)展而動(dòng)態(tài)變化，早期TME以M1型為主，中晚期以M2型為主，其比例受TME中信號(hào)類型和濃度影響[7]。特定誘導(dǎo)下，M2型TAM可向M1型轉(zhuǎn)化并削弱免疫抑制，為基于TAM可塑性的腫瘤治療提供了新方向。研究發(fā)現(xiàn)，通過微小RNA（microRNA，miRNA）靶向信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白α（signalregulatoryproteinalpha，SIRPa）/整聯(lián)蛋白相關(guān)蛋白（clusterofdifferentiation，CD）47通路可促進(jìn)M2型向M1型極化[8]。TLR激動(dòng)劑聚乙烯亞胺（polyethyleneimine，PEI）能刺激M2型TAM極化為M1型，促進(jìn)IL-12的分泌和NK細(xì)胞浸潤[9]。β-泛酸鈉能誘導(dǎo)M2型TAM向M1表型轉(zhuǎn)化，抑制肺癌細(xì)胞生長轉(zhuǎn)移，或與其激活PI3K/Akt/mTOR和TGF-β/Smad信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制有關(guān)[10]。Pickert等[11]研究發(fā)現(xiàn)，抑制GTP水解酶GCH1不但能直接殺傷腫瘤細(xì)胞，抑制微環(huán)境中血管生成，還可促進(jìn)TAM從M2型極化為M1型，見圖1。

上述研究以不同方法誘導(dǎo)M2型TAM向M1型轉(zhuǎn)化，在細(xì)胞培養(yǎng)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)層面驗(yàn)證了TAM的可塑性，為其應(yīng)用于腫瘤治療提供了扎實(shí)理論基礎(chǔ)。02、TAM在不同癌種中有不同的作用M2型TAM可在不同腫瘤中發(fā)揮不同程度免疫抑制等功能，同時(shí)與多種療法耐藥性相關(guān)[1]。M2型TAM在肺癌和胃癌中多與不良預(yù)后有關(guān)。但肺癌早期TME以M1型TAM為主，可以促炎抗腫瘤；M2型TAM在胃癌不同亞型中作用不同。而結(jié)直腸癌中TAMs常有抗腫瘤作用。2.1

TAM在肺癌發(fā)展不同階段具有不同作用TAM在肺癌中作用隨腫瘤進(jìn)展變化。肺癌初期TME的TAM以M1型為主，依靠直接吞噬腫瘤細(xì)胞發(fā)揮抗腫瘤作用[12]。腫瘤進(jìn)展后，M2型占優(yōu)，釋放抗炎因子形成免疫抑制TME；分泌表皮生長因子、血小板衍生生長因子和TGF-β等促血管生成因子，促腫瘤血供、侵襲和轉(zhuǎn)移[13]。促進(jìn)TGF-β1的表達(dá)，抑制肺癌細(xì)胞凋亡[14]，故與不良預(yù)后相關(guān)。同時(shí)肺癌中CD68+TAM浸潤程度與T分期和病理分級(jí)呈正相關(guān)[15]。

2.2

M1/M2比值已成為評(píng)估胃癌進(jìn)展和治療耐藥性的潛在預(yù)后標(biāo)志物預(yù)后不良的彌漫型胃癌TME中TAM以M2樣型為主[16]，或因胃癌TME缺氧、代謝改變和免疫抑制細(xì)胞因子特征，可通過促糖酵解、乳酸產(chǎn)生和IL-4等能介導(dǎo)M2型極化，故TME以M2型為主[17]。M2型TAM釋放IL-10等抗炎因子，促進(jìn)血管生成、免疫抑制和上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化，故M1/M2比值是評(píng)估胃癌進(jìn)展和耐藥的潛在預(yù)后標(biāo)志物，為其治療和病理研究提供新視角和潛在靶標(biāo)[18]。

胃癌TME中TAM分布與腫瘤區(qū)域相關(guān)，M2型TAM多在浸潤性邊緣積聚，核心常為M1和M2型混合物，這種空間異質(zhì)性與其功能密切相關(guān)，對(duì)于開發(fā)高效胃癌靶向免疫治療具有指導(dǎo)作用[19]。

2.3

TAM在結(jié)直腸癌中的作用可能與空間分布和腫瘤分期相關(guān)TAM在結(jié)直腸癌的效用尚存爭議，多數(shù)臨床研究提示其有抗腫瘤效應(yīng)，但部分細(xì)胞及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示其與腫瘤增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移相關(guān)。Lan等[20]發(fā)現(xiàn)M2型TAM釋放外泌體，調(diào)控染色質(zhì)重構(gòu)復(fù)合物核心催化亞基（BRM/SWI2-relatedgene1，BRG-1），促進(jìn)結(jié)腸癌細(xì)胞發(fā)展與轉(zhuǎn)移。

TAMs在結(jié)直腸癌中作用與其位置和分期有關(guān)。腫瘤中心區(qū)域的TAMs可促進(jìn)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移，浸潤前緣的TAMs則抑制轉(zhuǎn)移，推測或與TAMs所處TME的腫瘤源性細(xì)胞因子和氧含量有關(guān)[21]。

03、TAM相關(guān)的癌癥治療方法TAM可抑制免疫效應(yīng)，助于腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移，且其聚集能夠削弱放化療療效，故TAM逐漸成為腫瘤免疫治療熱門方向，針對(duì)TAM抗腫瘤治療思路：1）抑制巨噬細(xì)胞募集，控制M2型TAM活化數(shù)量；2）減少TME中M2型TAM的數(shù)量（直接清除或重編輯為M1型）；3）抑制TAM促腫瘤功能或恢復(fù)抗腫瘤功能，見圖2。部分TAM相關(guān)癌癥治療臨床試驗(yàn)見表2。

3.1

抑制腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的募集TME中多種因子可促TAM向M2型極化，阻斷巨噬細(xì)胞募集或有助于腫瘤治療，CCL2/CCR2和CCL5/CCR5軸為重點(diǎn)研究通路。腫瘤細(xì)胞釋放CCL2可招募表達(dá)CCR2的巨噬細(xì)胞，實(shí)驗(yàn)證實(shí)阻斷CCL2/CCR2軸能抑腫瘤生長，且CCR2拮抗劑或比抗CCL2抗體更有效[22]。CCR2抑制劑CCX872的胰腺癌Ⅰb期試驗(yàn)顯著提高患者生存率[23]。CCL5可關(guān)鍵招募單核細(xì)胞并誘導(dǎo)TAM活化為M2型，故阻斷CCL5/CCR5軸也是抗腫瘤途徑。CCR5同源受體拮抗劑馬拉維若（Maraviroc）選擇性高、耐受性好，其聯(lián)合程序性死亡受體-1（programmeddeath-1，PD-1）治療難治性微衛(wèi)星穩(wěn)定轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌Ⅰ期試驗(yàn)顯示，受試者總生存期高于預(yù)期[24]；用于肝轉(zhuǎn)移的Ⅰ期試驗(yàn)，延長了受試者無進(jìn)展生存期[25]。

3.2

減少腫瘤微環(huán)境中的M2型TAM3.2.1

直接清除M2型TAM巨噬細(xì)胞毒性化合物是清除M2型TAM的有效方法。已上市的雙膦酸鹽和曲貝替定被驗(yàn)證可以誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞凋亡。雙膦酸鹽主要作用于破骨細(xì)胞，與巨噬細(xì)胞同屬一個(gè)細(xì)胞系，實(shí)驗(yàn)證實(shí)其均能使TAM凋亡。Germano等[26]研究發(fā)現(xiàn)，曲貝替定可以結(jié)合TNF相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體，選擇性誘導(dǎo)TAM凋亡。

3.2.2

將M2型TAM重編輯為M1型TAMM1型TAM能抑制腫瘤進(jìn)展，M2型則促進(jìn)腫瘤增殖發(fā)展，故利用TAM可塑性將M2型TAM重編輯成M1是潛在腫瘤治療策略，多種靶點(diǎn)目前實(shí)驗(yàn)中[27]。

CD47抗體阻斷SIRPα/CD47軸可以將M2型TAM轉(zhuǎn)為M1型，研究顯示巨噬細(xì)胞的腫瘤細(xì)胞吞噬作用被促進(jìn)，能抑制腫瘤生長[28]。TTI-621可阻斷CD47-SIRPα而重編輯M2型TAM，在復(fù)發(fā)或難治性血液惡性腫瘤中，單藥或聯(lián)合利妥昔單抗均顯活性[29]。除靶向CD47-SIPRα外，TLR激動(dòng)劑MGN1703的實(shí)體瘤Ⅰ期實(shí)驗(yàn)療效顯著。此外，CD40激動(dòng)劑塞魯單抗（selicrelumab）二期實(shí)驗(yàn)顯示能逆轉(zhuǎn)胰腺導(dǎo)管腺癌內(nèi)M2型TAM為M1型，且能增強(qiáng)TME中T細(xì)胞活性與腫瘤免疫監(jiān)視[30]。此外，PI3Kγ抑制劑IPI-549、IL-4R抑制劑度普利尤單抗、IL-6/IL-6R抑制劑妥珠單抗、IL-8/IL-8R抑制劑BMS-986253等均在開展相關(guān)臨床試驗(yàn)。

3.3

抑制TAM促腫瘤功能或恢復(fù)其抗腫瘤功能抑制M2型TAM促腫瘤活性，關(guān)鍵是遏制其免疫抑制和促血管生成功能。Byrne等[31]研究發(fā)現(xiàn)，膀胱癌小鼠使用mPGES1和COX2抑制劑等可降低PD-L1表達(dá)和減弱TAMs免疫抑制。Prima等[32]研究發(fā)現(xiàn)，表達(dá)VEGFR-3的腺病毒可阻斷VEGF-C/D通路，抑制TAM促血管作用。

恢復(fù)TAM抗腫瘤功能主要是恢復(fù)其吞噬功能，可通過吞噬檢查點(diǎn)和ADCP恢復(fù)等方式實(shí)現(xiàn)[33]。CD47和CD24是被廣泛研究信號(hào)，研究證實(shí)阻斷CD47/SIRPα和CD24/Siglec-10信號(hào)均可促進(jìn)TAM介導(dǎo)的吞噬作用，目前一些抗CD47和抗CD24抗體處于臨床評(píng)估[34]。

3.4TAM相關(guān)的癌癥治療面臨的挑戰(zhàn)及可能的解決方法遺憾的是上述治療方案均未完善，抑制TAM招募或清除TAM雖能減少M(fèi)2型TAM形成，但也會(huì)減弱TME中吞噬細(xì)胞和抗原提呈細(xì)胞的免疫作用[35]，后續(xù)需關(guān)注其干預(yù)程度，以實(shí)現(xiàn)抑制腫瘤不抑制免疫的效應(yīng)最大化。定向重編輯TAM和抑制M2型TAM促腫瘤作用則面臨其他通路補(bǔ)償性激活問題，如抑制CSF-1R時(shí)，IGF-1/IGF-1R等通路會(huì)補(bǔ)償性激活，重新將TAM極化成M2型[36]，未來或可聯(lián)合不同通路藥物治療。此外停藥反彈亦需關(guān)注，Modak等[37]研究發(fā)現(xiàn)，停藥抑制CCL2/CCR2通路后，被抑制的單核細(xì)胞大量釋放，利于腫瘤細(xì)胞遷移，提示實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)要考慮長期效應(yīng)和用藥中斷反彈。

04結(jié)語與展望TME中TAM受到不同信號(hào)刺激會(huì)激活成不同表型，發(fā)揮不同功效，總體上M1型具有抗腫瘤作用，M2型則促進(jìn)腫瘤發(fā)展[1]。故TAM相關(guān)癌癥治療方法廣受關(guān)注，CCR2抑制劑和CCR5同源受體拮抗劑，如MLN1202趨化因子，可抑制巨噬細(xì)胞招募，控制M2型TAM數(shù)量[22-23]。雙膦酸鹽和曲貝替定被驗(yàn)證能選擇性誘導(dǎo)M2型TAM凋亡[26]。按M2型TAM重編輯思路，CD47抗體等在不同癌癥療效顯著[29-31]。mPGES1和COX2抑制劑等也被發(fā)現(xiàn)抑制M2型TAM免疫功能抗腫瘤[32-33]。

但上述療法仍存不足。相同表型在不同癌種中作用可能不同，M2型TAM多與不良預(yù)后相關(guān)[16]，但在高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定胃癌里M2型卻是預(yù)后良好的獨(dú)立預(yù)測因子[19]，這提示需繼續(xù)深挖TAM亞群及不同表型在不同癌種分子分型的作用，以便