ASCVD一級預防：新型抗炎藥物研究進展演講人CONTENTSASCVD一級預防：新型抗炎藥物研究進展引言：ASCVD一級預防的現有挑戰(zhàn)與炎癥機制的再認識ASCVD的炎癥機制：從病理生理到臨床靶點新型抗炎藥物的研究進展：靶點、機制與臨床證據新型抗炎藥物的挑戰(zhàn)與未來方向結論：邁向精準抗炎的ASCVD一級預防新時代目錄01ASCVD一級預防：新型抗炎藥物研究進展02引言：ASCVD一級預防的現有挑戰(zhàn)與炎癥機制的再認識引言：ASCVD一級預防的現有挑戰(zhàn)與炎癥機制的再認識動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋtheroscleroticCardiovascularDisease,ASCVD）是全球范圍內導致死亡和殘疾的首要原因，涵蓋急性冠脈綜合征、缺血性卒中等一系列疾病。一級預防旨在通過干預危險因素，在ASCVD事件發(fā)生前阻止或延緩動脈粥樣硬化的發(fā)生與發(fā)展。當前，以他汀類藥物為核心的降脂治療、降壓治療、血糖控制及生活方式干預構成了ASCVD一級預防的“標準方案”，這些措施通過降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、控制血壓和血糖，顯著降低了高危人群的心血管事件風險。然而，臨床實踐與流行病學研究均顯示，即使LDL-C達標且嚴格管理多重危險因素，仍有部分患者殘留風險（ResidualRisk）持續(xù)存在，這一現象提示我們：動脈粥樣硬化的發(fā)病機制遠不止脂質沉積和代謝紊亂，慢性炎癥在其中扮演了關鍵角色。引言：ASCVD一級預防的現有挑戰(zhàn)與炎癥機制的再認識作為一名長期致力于心血管疾病防治的臨床研究者，我深刻體會到：當我們在門診為患者調整他汀劑量、優(yōu)化降壓方案后，仍會看到部分患者的病情進展——有些患者頸動脈斑塊持續(xù)增大，有些患者盡管LDL-C<1.8mmol/L仍發(fā)生心肌梗死。這些病例促使我們回歸基礎研究，重新審視ASCVD的病理生理機制。20世紀90年代，Ross提出的“動脈粥樣硬化是炎癥性疾病”假說，為理解ASCVD提供了新視角；近年來，炎癥反應與脂質代謝、內皮功能障礙、血栓形成的交互作用被逐步闡明，炎癥通路成為ASCVD一級預防的新靶點。在此背景下，以抑制炎癥為核心的新型抗炎藥物應運而生，其研究進展不僅為解決ASCVD殘留風險提供了新希望，也標志著心血管疾病防治從“單純代謝調控”向“代謝-炎癥雙靶點調控”的時代跨越。本文將從ASCVD的炎癥機制出發(fā)，系統(tǒng)梳理新型抗炎藥物的研究進展，分析其臨床應用價值與挑戰(zhàn)，并展望未來發(fā)展方向。03ASCVD的炎癥機制：從病理生理到臨床靶點ASCVD的炎癥機制：從病理生理到臨床靶點動脈粥樣硬化的本質是血管壁對多種危險因素（如高脂血癥、高血壓、吸煙、糖尿病等）的慢性炎癥反應過程。理解炎癥在ASCVD中的作用機制，是開發(fā)新型抗炎藥物的理論基礎。1炎癥反應的啟動與動脈粥樣硬化的形成動脈粥樣硬化的起始環(huán)節(jié)是內皮功能障礙。當血管內皮受到氧化型低密度脂蛋白（ox-LDL）、高血壓、高血糖等刺激時，內皮細胞表面黏附分子（如ICAM-1、VCAM-1、E-選擇素）表達增加，促進單核細胞黏附并遷移至內皮下間隙。單核細胞在內皮下分化為巨噬細胞，通過清道夫受體吞噬ox-LDL，形成泡沫細胞，構成早期動脈粥樣硬化病變——脂紋。在此過程中，巨噬細胞釋放大量炎癥因子，如白細胞介素-1β（IL-1β）、白細胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等，進一步激活血管平滑肌細胞（VSMCs），促進VSMCs增殖、遷移，并形成纖維帽。2炎癥小體：炎癥反應的核心調控器NOD樣受體蛋白3（NLRP3）炎癥小體是炎癥反應的關鍵樞紐，由NLRP3、凋亡相關斑點樣蛋白（ASC）及半胱氨酸蛋白酶-1（Caspase-1）組成。當ox-LDL、膽固醇結晶等危險信號激活內皮細胞或巨噬細胞時，NLRP3炎癥小體組裝并激活Caspase-1，活化的Caspase-1切割IL-1β和IL-18的前體，形成成熟的IL-1β和IL-18，促進炎癥級聯反應。IL-1β不僅直接誘導內皮細胞活化、促進白細胞浸潤，還能刺激肝細胞合成C反應蛋白（CRP），成為連接局部炎癥與全身炎癥的橋梁。臨床研究顯示，ASCVD患者外周血中NLRP3炎癥小體相關蛋白（如IL-1β、IL-18）水平顯著升高，且與斑塊不穩(wěn)定性和心血管事件風險呈正相關。3炎癥標志物的臨床價值：從診斷到風險分層高敏C反應蛋白（hs-CRP）是目前臨床應用最廣泛的炎癥標志物。大型前瞻性研究（如JUPITER研究）證實，在他汀治療LDL-C已達標但hs-CRP≥2mg/L的人群中，抗炎治療可進一步降低心血管事件風險。除hs-CRP外，IL-6、IL-1β、TNF-α等炎癥因子也與ASCVD發(fā)生發(fā)展密切相關，但這些標志物的臨床應用仍受限于檢測標準化和動態(tài)監(jiān)測的可行性。近年來，新型炎癥標志物（如脂蛋白相關磷脂酶A2、中性粒細胞胞外誘捕網）的探索，為ASCVD的風險分層提供了更精細的工具。2.4現有抗炎治療的局限性：為何需要新型藥物？傳統(tǒng)抗炎藥物（如糖皮質激素、非甾體抗炎藥）雖能抑制炎癥反應，但在ASCVD一級預防中存在明顯局限：糖皮質激素長期使用會增加感染、血糖升高、骨質疏松等不良反應；非甾體抗炎藥（如布洛芬）可能升高血壓、增加消化道出血和心血管事件風險。因此，開發(fā)特異性強、安全性高的抗炎藥物，靶向動脈粥樣硬化關鍵炎癥通路，成為ASCVD一級預防的迫切需求。04新型抗炎藥物的研究進展：靶點、機制與臨床證據新型抗炎藥物的研究進展：靶點、機制與臨床證據近年來，針對ASCVD炎癥通路的新型抗炎藥物在基礎研究和臨床試驗中取得突破性進展，主要聚焦于IL-1β、NLRP3炎癥小體、IL-6、秋水仙堿等靶點。1IL-1β靶向藥物：阻斷核心炎癥因子1.1單克隆抗體：卡那單抗（Canakinumab）卡那單抗是一種人源化抗IL-1β單克隆抗體，能高特異性結合IL-1β，阻斷其與IL-1受體的結合，抑制下游炎癥反應。CANTOS（CanakinumabAnti-inflammatoryThrombosisOutcomeStudy）是首個驗證抗炎治療降低ASCVD殘留風險的大型隨機對照試驗，該研究納入10054例心肌梗死病史且hs-CRP≥2mg/L的患者，隨機接受卡那單抗（50mg、150mg、300mg）每3個月皮下注射或安慰劑治療。結果顯示：與安慰劑組相比，卡那單抗150mg組主要不良心血管事件（MACE，包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中）風險降低15%（HR=0.85，95%CI：0.74-0.98），且療效呈劑量依賴性；亞組分析顯示，hs-CRP降低≥50%的患者MACE風險進一步降低（HR=0.66，95%CI：0.51-0.85）。然而，卡那單抗治療組感染風險增加（嚴重感染發(fā)生率3.4%vs2.6%，P=0.02），尤其是肺部感染。1IL-1β靶向藥物：阻斷核心炎癥因子1.1單克隆抗體：卡那單抗（Canakinumab）3.1.2重組人IL-1受體拮抗劑：阿那白滯素（Anakinra）阿那白滯素是IL-1受體拮抗劑，通過競爭性結合IL-1受體阻斷IL-1β和IL-1的生物學效應。MRC-ILIMA研究（心肌梗死后阿那白滯素干預研究）納入80例急性心肌梗死患者，在標準治療基礎上加用阿那白滯素（100mg/d，皮下注射，14天），結果顯示治療組外周血hs-CRP、IL-6水平顯著降低，且6個月內左心室重構風險低于安慰劑組。但該研究樣本量較小，且阿那白滯素需每日注射，長期使用的依從性和安全性有待進一步驗證。1IL-1β靶向藥物：阻斷核心炎癥因子1.1單克隆抗體：卡那單抗（Canakinumab）3.1.3小分子IL-1β合成抑制劑：狄諾塞麥（Denosumab）的探索狄諾塞麥是一種核因子-κB受體活化因子配體（RANKL）抑制劑，originallyusedforosteoporosistreatment，基礎研究顯示RANKL信號通路可促進巨噬細胞活化及IL-1β分泌，因此其抗炎作用在ASCVD中受到關注。但目前尚缺乏針對狄諾塞麥在ASCVD一級預防中的大型臨床試驗證據，其價值仍需探索。2NLRP3炎癥小體抑制劑：靶向炎癥反應的核心樞紐NLRP3炎癥小體是動脈粥樣硬化炎癥反應的核心調控器，其抑制劑通過阻斷NLRP3組裝或Caspase-1活化，抑制IL-1β和IL-18的成熟與釋放，成為抗炎藥物研發(fā)的熱點。2NLRP3炎癥小體抑制劑：靶向炎癥反應的核心樞紐2.1小分子抑制劑：MCC950（CRID3）MCC950是一種特異性NLRP3炎癥小體抑制劑，通過阻斷NLRP3的ATPase活性抑制其組裝。動物實驗顯示，ApoE-/-小鼠（動脈粥樣硬化模型）接受MCC950治療后，主動脈斑塊面積減少40%，巨噬細胞浸潤和IL-1β分泌顯著降低，且不影響脂質代謝。目前，MCC950已完成I期臨床試驗，顯示良好的安全性和藥代動力學特征，但尚無ASCVD一級預防的臨床試驗數據。2NLRP3炎癥小體抑制劑：靶向炎癥反應的核心樞紐2.2天然產物衍生物：OLT1177OLT1177是一種β-羥基丁酸衍生物，通過抑制NLRP3炎癥小體的組裝和Caspase-1活化發(fā)揮抗炎作用。在早期臨床試驗中，OLT1177在健康志愿者中顯示出良好的耐受性，且能顯著降低外周血IL-1β水平。針對ASCVD的II期臨床試驗（NCT04270990）正在進行中，初步結果顯示，OLT1177可穩(wěn)定頸動脈斑塊，降低hs-CRP水平。2NLRP3炎癥小體抑制劑：靶向炎癥反應的核心樞紐2.3其他靶向NLRP3的策略除了小分子抑制劑，靶向NLRP3的siRNA（如ALN-NLRP3）、反義寡核苷酸（如IONT8）等基因治療藥物也在研發(fā)中。這些藥物通過特異性沉默NLRP3基因表達，從源頭抑制炎癥小體激活，目前多處于臨床前研究階段。3IL-6靶向藥物：調節(jié)全身炎癥反應IL-6是連接局部炎癥與全身炎癥的關鍵因子，可促進肝細胞合成CRP，誘導內皮細胞活化，促進VSMCs增殖。針對IL-6的藥物包括IL-6受體抑制劑和IL-6單克隆抗體。3.3.1IL-6受體抑制劑：托珠單抗（Tocilizumab）托珠單抗是重組人源化抗IL-6受體單克隆抗體，originallyusedfor類風濕關節(jié)炎治療。CANTOS研究的亞組分析顯示，托珠單抗可進一步降低卡那單抗治療患者的hs-CRP水平，提示其與IL-1β抑制劑可能具有協(xié)同作用。但針對ASCVD一級預防的試驗（如LoDoCo2研究）未將托珠單抗納入，其主要擔憂是長期使用可能增加感染和血脂異常風險。3IL-6靶向藥物：調節(jié)全身炎癥反應3.3.2IL-6單克隆抗體：司妥昔單抗（Siltuximab）司妥昔單抗靶向IL-6本身，而非其受體，在Castleman病中已獲批使用。動物實驗顯示，司妥昔單抗可減輕ApoE-/-小鼠的動脈粥樣硬化斑塊負荷，但目前尚無ASCVD臨床試驗數據。4秋水仙堿：老藥新用的抗炎典范秋水仙堿是一種傳統(tǒng)抗炎藥物，通過抑制微管聚合阻斷NLRP3炎癥小體的組裝，抑制IL-1β和IL-18的釋放。近年來，其在ASCVD一級和二級預防中的價值被重新認識。4秋水仙堿：老藥新用的抗炎典范4.1LoDoCo2研究：穩(wěn)定型冠心病患者的抗炎獲益LoDoCo2研究是一項隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，納入5522例慢性冠狀動脈疾病患者，在標準治療基礎上加用低劑量秋水仙堿（0.5mg/d）。結果顯示，秋水仙堿組MACE風險降低31%（HR=0.69，95%CI：0.57-0.84），主要獲益來自心血管死亡、非致死性心肌梗死和卒中的風險降低。亞組分析顯示，無論基線hs-CRP水平如何，患者均能從秋水仙堿治療中獲益。4秋水仙堿：老藥新用的抗炎典范4.2COLCOT研究：心肌梗死后的二級預防COLCOT研究納入474例近期心肌梗死患者，隨機接受秋水仙堿（0.5mg/d）或安慰劑治療，隨訪中位時間2.5年。結果顯示，秋水仙堿組主要心血管復合終點（心血管死亡、復蘇性cardiacarrest、心肌梗死、卒中、angina導致的冠狀動脈血運重建）風險降低23%（HR=0.77，95%CI：0.61-0.97）。4秋水仙堿：老藥新用的抗炎典范4.3秋水仙堿在ASCVD一級預防中的潛力雖然LoDoCo2和COLCOT研究主要針對二級預防人群，但其結果為一級預防提供了重要啟示：對于高危一級預防人群（如糖尿病、多重危險因素且hs-CRP升高），秋水仙堿可能成為抗炎治療的“候選藥物”。目前，針對一級預防的試驗（如NCT03742847）正在進行中，有望明確其在一級預防中的地位。5其他抗炎靶點與藥物5.1脂蛋白相關磷脂酶A2（Lp-PLA2）抑制劑Lp-PLA2由巨噬細胞和淋巴細胞分泌，可水解ox-LDL生成促炎介質溶血磷脂酰膽堿和氧化游離脂肪酸，促進動脈粥樣硬化發(fā)展。Darapladib是Lp-PLA2抑制劑，在STABILITY研究和SOLID研究中，雖未降低主要心血管終點，但亞組分析顯示，在基線Lp-PLA2水平高的患者中可能獲益。5其他抗炎靶點與藥物5.2中性粒細胞胞外誘捕網（NETs）抑制劑NETs是中性粒細胞釋放的DNA纖維結構，可促進血栓形成和炎癥反應。NETs抑制劑（如DNaseI、PAD4抑制劑）在動物實驗中顯示出減輕動脈粥樣硬化的作用，但目前尚無臨床應用數據。5其他抗炎靶點與藥物5.3膽酸結合劑：考來烯胺考來烯胺traditionallyusedfor降脂，近年研究發(fā)現其可通過結合腸道內毒素（如LPS）減少LPS入血，降低TLR4/NF-κB通路激活，抑制全身炎癥反應。動物實驗顯示，考來烯胺可降低ApoE-/-小鼠的hs-CRP和IL-6水平，但其在ASCVD一級預防中的價值需臨床研究驗證。05新型抗炎藥物的挑戰(zhàn)與未來方向新型抗炎藥物的挑戰(zhàn)與未來方向盡管新型抗炎藥物在ASCVD一級預防中展現出巨大潛力，但其臨床應用仍面臨諸多挑戰(zhàn)，需要從靶點優(yōu)化、個體化治療、長期安全性等方面進行深入探索。1靶點選擇與藥物特異性：如何平衡療效與安全性？炎癥通路在體內廣泛存在，過度抑制炎癥可能增加感染、自身免疫疾病等風險。例如，卡那單抗增加肺部感染風險，托珠單抗可能升高血脂。因此，開發(fā)高特異性藥物（如靶向動脈粥樣硬化斑塊局部炎癥的藥物）或可減少全身不良反應。此外，炎癥通路存在冗余性（如IL-1β與IL-18均通過Caspase-1活化），單靶點阻斷可能效果有限，多靶點聯合干預或將成為未來方向。2個體化治療：如何篩選真正受益的人群？當前，抗炎治療的療效評估主要依賴hs-CRP等炎癥標志物，但hs-CRP升高可能由多種因素（感染、自身免疫疾病等）引起，且部分患者hs-CRP正常仍存在炎癥激活。因此，開發(fā)更精準的炎癥亞型標志物（如NLRP3活性、IL-1β亞型）至關重要。例如，CANTOS研究顯示，僅hs-CRP降低≥50%的患者從卡那單抗中顯著獲益，提示炎癥反應的動態(tài)變化可能比基線水平更能預測療效。3長期安全性與藥物聯用：優(yōu)化治療策略新型抗炎藥物的長期安全性數據仍有限，如卡那單抗的5年隨訪顯示，其可能增加惡性腫瘤風險（HR=1.29，95%CI：1.00-1.67），需進一步驗證。此外，抗炎藥物與他汀、抗血小板藥物等聯合使用時，可能增加不良反應（如秋水仙堿與他汀聯用增加肌病風險），需優(yōu)化給藥方案和監(jiān)測策略。4從二級預防到一級預防：證據的積累與轉化目前，多數新型抗炎藥物的循證證據來自二級預防人群（如心肌梗死、穩(wěn)定型冠心病患者），一級預防的直接證據仍不足。未來需開展針對一級預防人群的大型臨床試驗（如針對糖尿病、慢性腎病且hs-CRP升高人群），明確其在一級預防中的地位。同時，結合生物標志物和影像學技術（如頸動脈超聲、冠狀動脈CT），實現早期風險識別和精準干預。5基礎研究與臨床轉化的結合：探索新的抗炎靶點隨著單細胞測序、代謝