牙髓炎診斷標(biāo)準(zhǔn)與多模態(tài)診斷技術(shù)的研究進(jìn)展2026牙髓炎是指牙髓組織對細(xì)菌感染、機(jī)械創(chuàng)傷、醫(yī)源性創(chuàng)傷等外界刺激發(fā)生的炎癥反應(yīng)。目前，美國牙髓病學(xué)會(huì)（AmericanAssociationofEndodontists，AAE）的診斷標(biāo)準(zhǔn)將牙髓炎分為“可復(fù)性牙髓炎”和“不可復(fù)性牙髓炎”兩類，主要治療手段為去髓術(shù)或根管治療術(shù)［1］。隨著再生牙髓病學(xué)的發(fā)展和微創(chuàng)牙髓治療技術(shù)的進(jìn)步，牙髓炎的治療方法不斷優(yōu)化，活髓保存治療已被證實(shí)在成人齲病露髓的可復(fù)性牙髓炎和冠髓部分壞死的不可復(fù)性牙髓炎中具有較好的長期療效［23］。與傳統(tǒng)的根管治療相比，活髓保存治療可降低治療成本，避免根管治療技術(shù)敏感性高、療程長、患牙喪失牙髓功能及遠(yuǎn)期折裂風(fēng)險(xiǎn)增加等缺點(diǎn)［45］。因此，現(xiàn)有的牙髓炎臨床診斷已無法完全滿足臨床需求，亟需對其診斷術(shù)語和治療方式進(jìn)行重新評估和調(diào)整。準(zhǔn)確評估牙髓的炎癥狀態(tài)是制訂治療方案的關(guān)鍵前提。近年來，關(guān)于炎癥生物標(biāo)志物的研究證明，通過分析牙本質(zhì)液、齦溝液或牙髓血液中的特定蛋白質(zhì)或mRNA水平能有效反映牙髓組織的生理或病理狀態(tài)，顯著提升評估牙髓炎癥程度的準(zhǔn)確性，為臨床醫(yī)師的診斷及治療方案選擇提供了科學(xué)指導(dǎo)［6］。因此，本文旨在通過系統(tǒng)分析臨床癥狀與生物標(biāo)志物相結(jié)合的診斷依據(jù)，對現(xiàn)有的多模態(tài)診斷技術(shù)進(jìn)行全面闡述，以期為臨床醫(yī)師提供判斷牙髓炎癥狀態(tài)和治療決策選擇更科學(xué)完善的思路。一、牙髓炎的臨床分類和診斷術(shù)語：牙髓炎的分類系統(tǒng)主要有組織病理學(xué)分類和臨床分類兩大類，大多數(shù)學(xué)者都是將這兩類術(shù)語結(jié)合使用［78］。但由于牙髓炎呈動(dòng)態(tài)發(fā)展，組織病理學(xué)表現(xiàn)復(fù)雜多樣，臨床上依賴于病史采集、臨床檢查及影像學(xué)檢查等傳統(tǒng)評估方法，對牙髓狀態(tài)的判斷結(jié)果與實(shí)際組織學(xué)狀態(tài)之間的相關(guān)性較弱，組織病理學(xué)描述存在一定的局限性。為提升診斷術(shù)語的準(zhǔn)確性及臨床適用性，新的分類系統(tǒng)不斷涌現(xiàn)。1.AAE診斷分類：根據(jù)AAE于2009年提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)，牙髓炎可分為“可復(fù)性牙髓炎”和“不可復(fù)性牙髓炎”［1］?？蓮?fù)性牙髓炎的臨床表現(xiàn)為刺激誘發(fā)的一過性疼痛，刺激移除后疼痛即刻消失，經(jīng)適當(dāng)治療后可實(shí)現(xiàn)牙髓愈合。不可復(fù)性牙髓炎則指牙髓組織存在不可逆的退行性病變，無法通過常規(guī)治療實(shí)現(xiàn)愈合，可表現(xiàn)為自發(fā)痛、放射痛及溫度刺激后持續(xù)疼痛，亦可缺乏明顯的臨床癥狀［9］。然而，牙髓病理學(xué)家Ricucci等［10］通過組織病理學(xué)分析提出，不可復(fù)性牙髓炎的臨床診斷與實(shí)際病理狀態(tài)的一致性則僅有84.4%，部分臨床診斷為不可復(fù)性牙髓炎的患牙經(jīng)過活髓保存治療后仍可達(dá)到理想的治療效果［11］。一項(xiàng)對AAE牙髓炎診斷分類使用情況的調(diào)查顯示，無論從業(yè)者的培訓(xùn)背景或執(zhí)業(yè)地區(qū)如何，臨床醫(yī)師對診斷術(shù)語的使用均缺乏一致性［12］。因此，現(xiàn)有的診斷術(shù)語需要進(jìn)一步擴(kuò)充和修訂，以建立更加可靠且具有廣泛共識(shí)的診斷標(biāo)準(zhǔn)。2.Wolters診斷分類：2017年，Wolters等［13］提出基于臨床癥狀預(yù)測牙髓狀態(tài)進(jìn)而指導(dǎo)治療決策的新思路，根據(jù)患牙疼痛的性質(zhì)、持續(xù)時(shí)間、對冷熱刺激的反應(yīng)及叩診檢查結(jié)果等臨床特征，將牙髓炎細(xì)分為初期、輕度、中度、重度4個(gè)階段，為微創(chuàng)治療策略的實(shí)施提供了更精確的指導(dǎo)框架（表1）［14］。Careddu和Duncan［15］的一項(xiàng)前瞻性研究結(jié)果顯示，與傳統(tǒng)的AAE分類相比，Wolters分類在牙髓炎的診斷和治療中更具優(yōu)勢，有助于減少過度治療的風(fēng)險(xiǎn)。然而，2021年歐洲牙髓病學(xué)學(xué)會(huì)（EuropeanSocietyofEndodontology，ESE）指出，無論使用何種診斷分類，當(dāng)前臨床用于評估牙髓狀態(tài)的方法均存在較強(qiáng)主觀性的局限，僅依賴此類信息難以準(zhǔn)確判斷牙髓炎癥程度和預(yù)測活髓保存的治療效果［16］，需引入更多定量、標(biāo)準(zhǔn)化的評估方法以提高診斷的準(zhǔn)確性，同時(shí)進(jìn)一步對現(xiàn)有的診斷術(shù)語進(jìn)行擴(kuò)充和修訂，以建立更可靠且具有廣泛共識(shí)的診斷標(biāo)準(zhǔn)［17］。此外，在更新診斷工具和治療策略的同時(shí)，應(yīng)將疼痛作為核心評估參數(shù)納入考量［18］。二、基于臨床癥狀的牙髓炎診斷進(jìn)展牙髓炎是一類具有一定特征性臨床癥狀的疾病，主要表現(xiàn)為漸進(jìn)性加重且具有破壞性的疼痛體驗(yàn)［19］。本部分將對牙髓炎疼痛強(qiáng)度的評估方法、臨床常用牙髓診斷性測試及準(zhǔn)確性進(jìn)行闡述。1.牙髓炎疼痛強(qiáng)度的評估方法：疼痛的主觀性、疼痛閾值和疼痛調(diào)節(jié)過程的個(gè)體差異使獲得臨床癥狀的確切病史存在很多困難。疼痛強(qiáng)度（painintensity）是構(gòu)成疼痛感覺成分的主要維度之一，其評估方法可分為主觀定性評估和客觀定量評估兩類。（1）應(yīng)用疼痛量表進(jìn)行主觀評估：疼痛量表是衡量患者主觀疼痛強(qiáng)度的有效工具，主要包括視覺模擬量表、數(shù)字評定量表、言語評定量表、面部疼痛量表和緩解評定量表等［20］。其中，視覺模擬量表（visualanaloguescale，VAS）是最常用的一種單維度測量評估工具，主要由一條長100mm的直線組成，患者在“完全無痛”和“能夠想象到的最劇烈的疼痛”之間的直線上進(jìn)行標(biāo)記，量化疼痛強(qiáng)度［21］。數(shù)字評定量表（numericalratingscale，NRS）是VAS的數(shù)字版本，其數(shù)字范圍為11點(diǎn)，標(biāo)記為0~10。VAS和NRS評估簡單直觀，是可靠且有效的牙髓炎疼痛強(qiáng)度測量方法。Kumar等［22］通過演繹歸納法開發(fā)了標(biāo)準(zhǔn)化牙髓炎疼痛評估的多維度量表，包括5個(gè)基于NRS測量疼痛強(qiáng)度的項(xiàng)目和6個(gè)基于四點(diǎn)李克特量表評估疼痛特征的項(xiàng)目，并證明該量表以25分為最佳臨界點(diǎn)區(qū)分可復(fù)性與不可復(fù)性牙髓炎的敏感性和特異性分別為95.36%和86.58%，具有較高的診斷準(zhǔn)確性和潛在臨床應(yīng)用價(jià)值。（2）唾液生物標(biāo)志物檢測進(jìn)行客觀評估：疼痛的客觀評估對于實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)疼痛強(qiáng)度判斷和有效疼痛管理至關(guān)重要。唾液生物標(biāo)志物檢測是一種新型非侵入性的疼痛評估方法，近年來受到廣泛關(guān)注［23］。研究聚焦于皮質(zhì)醇、唾液α淀粉酶（salivaryalphaamylase，SAA）、唾液免疫球蛋白A、催產(chǎn)素、睪酮、某些趨化因子和細(xì)胞因子、阿片啡肽及神經(jīng)肽等。其中，SAA被認(rèn)為是評估疼痛強(qiáng)度的良好指標(biāo)［24］。研究證實(shí)，在有癥狀不可復(fù)性牙髓炎患者中，SAA水平與VAS評分呈顯著正相關(guān)，表明SAA水平可有效反映疼痛的嚴(yán)重程度［2526］。然而，唾液生物標(biāo)志物的檢測結(jié)果可能受到糖皮質(zhì)激素使用、攝入食物的淀粉含量、焦慮狀態(tài)等因素的影響而產(chǎn)生假陰性或假陽性結(jié)果［2728］。因此，唾液生物標(biāo)志物的臨床轉(zhuǎn)化需要解決檢測標(biāo)準(zhǔn)化、干擾因素控制及個(gè)體差異校準(zhǔn)等關(guān)鍵問題，其診斷效能仍需通過臨床研究和循證醫(yī)學(xué)證據(jù)進(jìn)一步驗(yàn)證。2.牙髓診斷性測試：在牙髓狀態(tài)評估方法（即判斷牙髓有無活力）的描述中，“敏感性測試”和“活力測試”這兩個(gè)術(shù)語常被混合使用［29］。然而，這兩種測試方法在原理和應(yīng)用上存在本質(zhì)區(qū)別，敏感性測試通過對牙齒施加溫度刺激或電刺激評估牙髓神經(jīng)對刺激的反應(yīng)能力，包括牙髓冷測試（coldpulptesting，CPT）、牙髓熱測試（heatpulptesting，HPT）和牙髓電測試（electricpulptesting，EPT）。活力測試則以牙髓健康且具有良好的血液供應(yīng)為前提，旨在檢測牙髓內(nèi)的血流量變化，包括激光多普勒血流儀（laserDopplerflowmeter，LDF）、超聲多普勒血流儀和脈搏血氧測定儀（pulseoximetry，PO）。（1）牙髓敏感性測試的診斷效能：Mainkar和Kim［30］對牙髓診斷性測試準(zhǔn)確性的薈萃分析指出，HPT診斷的特異性和準(zhǔn)確性最低，主要用于再現(xiàn)患者熱刺激敏感或疼痛的主訴，輔助診斷存在病變但仍保存活力的牙髓組織。相比之下，CPT則具有中等準(zhǔn)確性，且操作簡便，是目前主要的牙髓敏感性測試方法，其評估牙髓神經(jīng)狀態(tài)的效果隨刺激溫度降低而提高［31］。Pigg等［32］證實(shí)CPT在評估牙髓狀態(tài)方面優(yōu)于叩診測試，但其特異性可能受年齡和性別的影響。EPT在活髓牙評估中表現(xiàn)出較高的準(zhǔn)確性，但對死髓牙的診斷準(zhǔn)確性較低。綜合比較表明，當(dāng)牙髓確實(shí)失去活力時(shí)，CPT比EPT更能準(zhǔn)確判斷牙髓狀態(tài)［33］。然而，由于牙髓敏感性測試檢測原理的局限性，這些方法僅能通過評估神經(jīng)功能間接反映牙髓活力，且易受患者的疼痛恐懼和緊張情緒、牙外傷后神經(jīng)的暫時(shí)性休克、年輕恒牙神經(jīng)發(fā)育不完全等因素的影響，常出現(xiàn)假陽性或假陰性結(jié)果，診斷準(zhǔn)確性受到質(zhì)疑。（2）牙髓活力測試的診斷效能：牙髓活力測試通過定量或半定量評估牙髓內(nèi)血流量或血氧飽和度，較敏感性測試更為客觀。Alghaithy和Qualtrough［34］綜述表明，LDF表現(xiàn)出卓越的診斷準(zhǔn)確性，被認(rèn)為是牙髓狀態(tài)評估的金標(biāo)準(zhǔn)，Mainkar和Kim［30］的薈萃分析證實(shí)LDF與PO的診斷準(zhǔn)確性顯著優(yōu)于傳統(tǒng)方法。不同學(xué)者的薈萃分析也進(jìn)一步得出PO在不同臨床情境下的診斷效能均優(yōu)于EPT、CPT和HPT的結(jié)論［35］，其在牙髓活力判斷中兼具高敏感性與特異性［36］。然而，在牙髓發(fā)生病變但仍維持血液供應(yīng)的情況下，活力測試可能無法準(zhǔn)確反映其真實(shí)健康狀況。有學(xué)者認(rèn)為，盡管牙髓活力測試較敏感性測試顯示出更優(yōu)的診斷效能，但這些結(jié)論多基于高偏倚風(fēng)險(xiǎn)的和設(shè)計(jì)缺陷的研究，可能導(dǎo)致診斷準(zhǔn)確性被高估［3738］。Kasper等［39］指出，PO存在明顯的操作局限性，且近7年來相關(guān)領(lǐng)域的研究產(chǎn)出呈下降趨勢，這可能意味著PO在臨床可行性方面存在不確定性。牙髓敏感性測試因操作簡便、價(jià)格低廉而廣泛應(yīng)用于臨床，其中CPT在現(xiàn)有的證據(jù)中顯示出較高的應(yīng)用價(jià)值，與EPT聯(lián)合使用可提高診斷準(zhǔn)確性。但該方法依賴于患者對刺激的主觀反應(yīng)，臨床醫(yī)師需規(guī)范操作并謹(jǐn)慎解讀測試結(jié)果。牙髓活力測試克服了敏感性測試的局限性［40］，但存在技術(shù)敏感性高、易受患者頭部運(yùn)動(dòng)、牙體疾病、修復(fù)體大小、牙周組織血供等因素的干擾，以及設(shè)備成本高昂、需定制探頭、缺乏標(biāo)準(zhǔn)參考值范圍等不足［41］。此外，現(xiàn)有的診斷準(zhǔn)確性統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)多基于二元測試設(shè)計(jì)，難以準(zhǔn)確反映牙髓炎癥程度或評估炎癥的可逆性，導(dǎo)致臨床診斷結(jié)果與組織學(xué)狀態(tài)可能存在差異，建立可靠的牙髓活力評估方法仍是一項(xiàng)挑戰(zhàn)。三、基于生物標(biāo)志物的牙髓炎診斷進(jìn)展在牙髓炎發(fā)生發(fā)展過程中，牙髓組織可產(chǎn)生大量的細(xì)胞因子、炎癥介質(zhì)、神經(jīng)肽、蛋白酶等特定的炎癥性生物標(biāo)志物，這些分子水平的變化可能早于牙髓細(xì)胞學(xué)和組織學(xué)水平的改變，也早于患者出現(xiàn)臨床癥狀的時(shí)間［42］。因此，通過檢測牙髓組織、牙髓血液、牙本質(zhì)液或齦溝液中這些分子的蛋白和mRNA表達(dá)變化可以在疾病早期評估牙髓炎癥狀態(tài)，從而權(quán)衡最佳的治療方案［43］。1.通過生物信息學(xué)分析篩選生物標(biāo)志物：一系列生物信息學(xué)分析已發(fā)現(xiàn)可用于評估牙髓狀態(tài)的生物標(biāo)志物。Galicia等［44］通過全基因組微陣列分析發(fā)現(xiàn)，不可復(fù)性牙髓炎樣本中與免疫反應(yīng)激活、細(xì)胞功能維持和細(xì)胞間相互作用等相關(guān)的基因集顯著上調(diào)，與高原等［45］對炎癥牙髓和正常牙髓的轉(zhuǎn)錄組RNA測序分析結(jié)果一致。Chen等［46］證實(shí)炎癥牙髓組織中的差異表達(dá)基因主要富集于細(xì)胞因子細(xì)胞因子受體相互作用、趨化因子信號(hào)通路和核因子κB信號(hào)通路，同時(shí)篩選出8個(gè)潛在的診斷生物標(biāo)志物：蛋白酪氨酸磷酸酶受體C、分化簇86（CD86）、CC基序趨化因子配體（CCmotifchemokineligand，CCL）2、白細(xì)胞介素（interleukin，IL）6、Toll樣受體8、基質(zhì)金屬蛋白酶（matrixmetalloproteinase，MMP）9、CXC模式趨化因子配體（CXCmotifchemokineligand，CXCL）8和細(xì)胞間黏附分子1。Xin等［47］進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，CXCL1、CXCL10、CCL5、CXC模式趨化因子受體4在炎癥牙髓組織中顯著上調(diào)，表明趨化因子可在牙髓免疫反應(yīng)期間刺激炎癥形成并在感染部位誘導(dǎo)免疫細(xì)胞聚集。此外，Zhong等［48］使用微陣列基因表達(dá)分析在牙髓組織中鑒定了335種微RNA（microRNA，miRNA），其中miR1503p、miR584和miR766在炎癥牙髓組織中顯著上調(diào)，而另外33種miRNA則顯著下調(diào)，這些miRNA的潛在基因靶點(diǎn)參與了對免疫和炎癥反應(yīng)多種關(guān)鍵介質(zhì)的調(diào)節(jié)［49］。Tan等［50］最新的研究則通過構(gòu)建基于疼痛相關(guān)長鏈非編碼RNA（longnoncodingRNA，lncRNA）的分類模型，證實(shí)LINC00426和MIR181A2HG的雙lncRNA標(biāo)志物組合能準(zhǔn)確預(yù)測牙髓炎，有助于牙髓炎的分子診斷。2.通過臨床研究篩選生物標(biāo)志物：除基因組學(xué)研究外，已有的系統(tǒng)評價(jià)和薈萃分析通過對臨床研究的綜合考量進(jìn)一步驗(yàn)證了特定生物標(biāo)志物的診斷價(jià)值，并不斷有新的臨床研究補(bǔ)充證據(jù)。Kritikou等［51］的系統(tǒng)評價(jià)指出IL和MMP在炎癥牙髓組織中顯著增加，分子診斷方法有望成為未來臨床判斷牙髓炎癥類型和階段的寶貴工具。Zanini等［52］的系統(tǒng)評價(jià)則認(rèn)為，不可復(fù)性牙髓炎的牙髓樣本中IL8、腫瘤壞死因子α（tumornecrosisfactorα，TNFα）、MMP9的表達(dá)上調(diào)，對可復(fù)性和不可復(fù)性牙髓炎的鑒別有積極意義。在診斷效能方面，Karrar等［42］的薈萃分析表明，IL6和IL8在區(qū)分正常牙髓和出現(xiàn)自發(fā)性疼痛的炎癥牙髓時(shí)表現(xiàn)出高敏感性、特異性和診斷比值比，IL1β和TNFα的診斷效能則處于中等水平，但該研究指出現(xiàn)有的證據(jù)質(zhì)量較低，未來需開展更高質(zhì)量的研究以驗(yàn)證關(guān)鍵生物標(biāo)志物作為牙髓炎潛在診斷及預(yù)測指標(biāo)的效能。Abraham等［53］的病例對照研究顯示，有癥狀不可復(fù)性牙髓炎患牙齦溝液中NOD樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白3（NODlikereceptorthermalproteindomainassociatedprotein3，NLRP3）炎癥小體水平顯著升高，并確定NLRP3區(qū)分正常牙髓和炎癥牙髓的最佳臨界值為3.21ng/ml，其敏感性與特異性均達(dá)100%。Nawal等［54］的橫斷面研究進(jìn)一步揭示，牙髓血液中IL8和TNFα區(qū)分可復(fù)性牙髓炎與有癥狀型不可復(fù)性牙髓炎的最佳臨界值分別為404.4和130.7pg/ml，其中，IL8的診斷敏感性和特異性分別為95.5%和99.76%，TNFα的診斷敏感性和特異性分別為59.1%和92.1%。Li［55］的研究則聚焦于牙髓血液中Th2細(xì)胞因子（IL4、IL5、IL10和IL13）對牙髓炎不同階段的鑒別診斷價(jià)值，結(jié)果表明IL4和IL13在區(qū)分正常牙髓與炎癥牙髓方面診斷準(zhǔn)確性最高；IL5區(qū)分可復(fù)性牙髓炎與有癥狀型不可復(fù)性牙髓炎的最佳臨界值為188.4pg/ml，敏感性和特異性分別為68%和96%；聯(lián)合上述4種Th2細(xì)胞因子可顯著提升區(qū)分正常牙髓與炎癥牙髓的綜合診斷效能，表現(xiàn)為91%的敏感性和100%的特異性。Kaur等［56］也通過齦溝液采樣分析得出MMP8、IL8、P物質(zhì)和神經(jīng)激肽A具有良好診斷潛能的結(jié)論。此外，TNFα和MMP9的水平與有癥狀不可復(fù)性牙髓炎患牙活髓保存治療的預(yù)后顯著相關(guān)，提示其作為預(yù)后相關(guān)生物標(biāo)志物的潛力［5758］。生物標(biāo)志物檢測技術(shù)可在患牙出現(xiàn)疼痛癥狀或血運(yùn)改變前準(zhǔn)確判斷牙髓狀態(tài)，并對牙髓活力的發(fā)展趨勢進(jìn)行預(yù)測，為牙髓炎的精準(zhǔn)診斷提供了新的方向。3.臨床轉(zhuǎn)化挑戰(zhàn)與策略：盡管生物標(biāo)志物檢測為牙髓狀態(tài)的精確評估提供了突破性方向，其在牙髓炎診斷中的臨床轉(zhuǎn)化仍面臨系統(tǒng)性挑戰(zhàn)。首先，現(xiàn)有研究鑒別的生物標(biāo)志物缺乏基于循證醫(yī)學(xué)的等級排序，關(guān)鍵標(biāo)志物診斷臨界值尚不確定；其次，臨床樣本采集缺乏標(biāo)準(zhǔn)化流程且存在誤差，采樣的位置、深度與體積尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)；傳統(tǒng)的酶聯(lián)免疫吸附測定檢測方法難以滿足椅旁即刻診斷的需求，存在通量有限、單次檢測成本較高等局限。在未來的研究中，首先需要建立標(biāo)準(zhǔn)化的牙髓炎診斷術(shù)語，系統(tǒng)地收集不同牙髓炎癥階段生物標(biāo)志物水平的數(shù)據(jù)。在此基礎(chǔ)上，通過多中心研究確定關(guān)鍵生物標(biāo)志物組合及其循證支持的診斷臨界值，為建立基于循證醫(yī)學(xué)的分子診斷標(biāo)準(zhǔn)提供可靠證據(jù)。此外，還應(yīng)著重開發(fā)基于唾液或齦溝液檢測的生物傳感器技術(shù)并構(gòu)建智能化數(shù)字平臺(tái)，通過技術(shù)創(chuàng)新實(shí)現(xiàn)生物標(biāo)志物的精準(zhǔn)、快速檢測。同時(shí)，需提升檢測設(shè)備的便攜性與基層可及性，并有效控制成本，從而推動(dòng)牙髓狀態(tài)評估向精準(zhǔn)化和數(shù)字化方向發(fā)展。四、多模態(tài)診斷技術(shù)在牙髓炎診斷中的應(yīng)用路徑“模態(tài)”一詞是指一種獲取信息的框架，而“多模態(tài)信息”則是采用專門技術(shù)從多源、多條件下獲取的獨(dú)特類型信息，通過融合不同模態(tài)間互補(bǔ)的有用信息可顯著提高診斷效能［59］。目前，多模態(tài)診斷技術(shù)