其他抗生素第一節(jié)氨基糖苷抗生素

概述：

氨基糖苷(aminoglycosides)又稱氨基環(huán)醇(aminocyclitols)，是分子中含有氨基糖并與氨基環(huán)醇及其他氨基糖或中性糖以糖苷鍵相連接的一類廣譜抗生素。由于含有多個(gè)氨基和許多羥基，故這類物質(zhì)有較好的水溶性，且水溶液呈堿性。這類抗生素對(duì)革蘭氏陽(yáng)性和陰性細(xì)菌以及抗酸菌都有殺菌作用，但對(duì)厭氧菌無(wú)效。氨基糖苷類抗生素口服不吸收，胃腸道外給藥后經(jīng)腎、尿排泄。這類抗生素有較強(qiáng)的腎毒性與耳神經(jīng)毒性，故嬰幼兒忌用。天然品種及生產(chǎn)菌種：通用名漢譯名產(chǎn)生菌發(fā)現(xiàn)年給藥途徑Streptomycin鏈霉素Streptomyces

griseus1944肌注Kanamycin卡那霉素S.Kanamyceticus1957肌注Bekanamycin卡那霉素BS.kanamyceticus1957肌注Tobramycin妥布霉素S.tenebrarius1967肌注或靜滴Fradiomycin*新霉素S.fradiae1948口服Ribostamycin核糖霉素S.ribosidificus1970肌注Spectinomycin大觀霉素S.spectabilis1961肌注Gentamicin慶大米星Micromonospora

purpurea1963肌注或靜滴Micronomicin小諾米星M.sagamiensis1974肌注或靜滴Sisomicin紫蘇米星M.inyoensis1970肌注或靜滴Astromicin**阿斯米星M.olivasterospora1976肌注或靜滴*又稱Neomycin,

**又稱Fortimicin（佛替米星）半合成品種：通用名漢譯名來源發(fā)現(xiàn)年給藥途徑Dibekacin地貝卡星卡那霉素1944肌注或靜滴Amikacin阿米卡星卡那霉素1957肌注或靜滴Arbekacin阿貝卡星卡那霉素1957肌注或靜滴Isepamicin異帕米星慶大米星1967肌注或靜滴Netilmixin奈替米星慶大米星1948肌注或靜滴Etimicin*衣替米星慶大米星1970肌注或靜滴*我國(guó)江蘇微生物研究所學(xué)者獨(dú)創(chuàng)品種氨基糖苷抗生素的化學(xué)結(jié)構(gòu)——鏈霉素鏈霉素Streptomycin鏈霉胍鏈霉糖L-葡糖胺氨基糖苷抗生素的化學(xué)結(jié)構(gòu)——新霉素氨基糖苷抗生素的化學(xué)結(jié)構(gòu)

——卡那霉素與妥布霉素R1R2R3R4卡那霉素OHOHOHH卡那霉素BNH2OHOHH妥布霉素NH2HOHH地貝卡星NH2HHH阿米卡星OHOHOH阿貝卡星NH2HH第一節(jié)氨基糖苷抗生素氨基糖苷抗生素的化學(xué)結(jié)構(gòu)——慶大米星與小諾米星R1R2慶大米星C1

NHCH3

CH3

慶大米星C1a

NH2

H

慶大米星C2

NH2

CH3

小諾米星

NHCH3

H

氨基糖苷抗生素的化學(xué)結(jié)構(gòu)——

紫蘇米星與奈替米星R紫蘇米星

H奈替米星（乙基紫蘇米星）

CH2CH3

dTDP=脫氧胸苷二磷酸,myo-inositol=肌醇,scylloinositol=鯊肌醇,streptidine=鏈霉胍,streptose=鏈霉糖,NDP-N-methyl-L-glucosamine=二磷酸核苷-N-甲基-L-葡糖胺。

內(nèi)為生物合成途徑中酶的代碼,其中：5.5.1.4=肌醇-3-磷酸合成酶,5.4.2.2=葡萄糖磷酸變位酶,3.1.3.25=肌醇-1-單磷酸酶,2.7.1.65=鯊肌醇胺激酶。A因子對(duì)鏈霉素生物合成的調(diào)控促進(jìn)產(chǎn)生菌形成氣生菌絲和孢子促進(jìn)鏈霉素生物合成增強(qiáng)產(chǎn)生菌對(duì)鏈霉素的抗藥性氨基糖苷抗生素的生產(chǎn)——鏈霉素的生產(chǎn)生產(chǎn)菌種：灰色鏈霉菌（Streptomyces

griseus），在生產(chǎn)菌種的篩選中要注意剔除光禿型菌落（A因子缺失型）培養(yǎng)基：碳-能源——葡萄糖；氮源——豆餅粉；其它——磷酸鹽、微量元素發(fā)酵：控制磷酸鹽濃度——維持一定的糖代謝速度并減少鏈霉素磷酸酯生成；控制葡萄糖濃度——減少甘露糖苷鏈霉素生成；補(bǔ)料——葡萄糖，氨，硫酸銨提取：發(fā)酵液→酸化→過濾→EDTA絡(luò)合色素→離子交換→濃縮→脫色→鹽酸鏈霉素-氯化鈣復(fù)合物→離子交換→提純→硫酸鏈霉素工業(yè)鹽→無(wú)菌過濾→濃縮→干燥→鏈霉素硫酸鹽無(wú)菌注射粉硫酸鏈霉素→催化加氫→雙氫鏈霉素氨基糖苷抗生素的主要臨床應(yīng)用應(yīng)用類型品種抗結(jié)核鏈霉素，卡那霉素抗一般G(+)和G(－)菌卡那霉素B，核糖霉素，異帕米星*，阿斯米星抗銅綠假單孢菌(綠膿桿菌)慶大米星，小諾米星，妥布霉素，地貝卡星，阿米卡星*，紫蘇米星，奈替米星，衣替米星抗MRSA阿貝卡星抗淋病球菌大觀霉素口服或外用新霉素*對(duì)慶大米星耐藥菌有效第二節(jié)大環(huán)內(nèi)酯抗生素

概述大環(huán)內(nèi)酯抗生素(Macrolides)是由作為配糖體(aglycone)的多元環(huán)內(nèi)酯與脫氧糖、氨基糖或甲基化糖以糖苷鍵相聯(lián)接的一類抗菌化合物總稱。這類化合物通過與細(xì)菌核蛋白體50S亞基的23SrRNA結(jié)合，抑制肽?；D(zhuǎn)移酶，從而導(dǎo)致對(duì)革蘭氏陽(yáng)性、陰性細(xì)菌、枝原體及衣原體都有很好的抗菌活性，屬于抑菌型抗生素。大環(huán)內(nèi)酯抗生素的脂肪酸酯對(duì)胃酸穩(wěn)定，并能改善在腸道內(nèi)的吸收，提高口服給藥后的血藥濃度。這類抗生素的毒副作用較低，主要有過敏、消化道障礙和肝障礙等，但紅霉素的代謝產(chǎn)物對(duì)位于肝微體上的藥物代謝酶——細(xì)胞色素P450-3A4有抑制作用，從而增強(qiáng)其肝臟副作用。大環(huán)內(nèi)酯抗生素之間有交叉耐藥性天然大環(huán)內(nèi)酯抗生素化學(xué)類型抗生素名稱產(chǎn)生菌發(fā)現(xiàn)年14元環(huán)紅霉素(erythromycin)

Sccharopolyspora

erythraea

1952竹桃霉素(oleandomycin)

Streptomyces

antibioticus

195416元環(huán)北里霉素(kitasamycin)*

S.kitasatoensis

1953交沙霉素(josamycin)**S.narboensis

subsp.

josamyceticus

1957麥迪霉素(midecamycin)S.mycarofaciens

1971螺旋霉素(spiramycin)S.ambofaciens

1954*又稱柱晶白霉素，簡(jiǎn)稱白霉素(leucomycin)，有A1、A3~9、A13等多組分；**又稱白霉素A3(leucomycinA3)。半合成大環(huán)內(nèi)酯抗生素化學(xué)類型抗生素名稱來源發(fā)現(xiàn)年14元環(huán)克拉霉素(clarithromycin)紅霉素1981羅紅霉素(roxithromycin)紅霉素1981地紅霉素(dirithromycin)

紅霉素1977氟紅霉素(florithromycin)

紅霉素三乙酰竹桃霉素(troleandomycin)

竹桃霉素195815員環(huán)阿齊霉素(azithromycin)

紅霉素198216員環(huán)羅他霉素(rokitamycin，丙酰白霉素)

白霉素1979三岡霉素(miokamycin)

麥迪霉素1974乙酰螺旋霉素(acetylspiramycin)

螺旋霉素1970化學(xué)結(jié)構(gòu)——紅霉素，克拉霉素，羅紅霉素，氟紅霉素

紅霉素A克拉霉素羅紅霉素氟紅霉素

R1H

CH3H

HR2

O

O

NOCH2O(CH2)2OCH3

OR3H

H

HF化學(xué)結(jié)構(gòu)——阿齊霉素化學(xué)結(jié)構(gòu)——地紅霉素R1

R2

R3

北里霉素A5

COCH3

COCH2CH(CH3)2

H

丙酰北里霉素A5

COCH3

COCH2CH(CH3)2

COCH2CH3

交沙霉素

COCH3

COCH2CH2CH3

H

麥迪霉素

COCH2CH3

COCH2CH3

H

化學(xué)結(jié)構(gòu)——北里霉素、交沙霉素與麥迪霉素化學(xué)結(jié)構(gòu)——螺旋霉素與乙酰螺旋霉素R1=COCH3或COCH2CH3

R2=H(螺旋霉素)或COCH3(乙酰螺旋霉素)

化學(xué)結(jié)構(gòu)——三乙酰竹桃霉素紅霉素的生物合成：dTDP=脫氧胸苷二磷酸，erythronolide=紅霉內(nèi)酯，mycarose=碳霉糖，desosamine=紅霉脫氧糖胺2.7.1.1=己糖激酶，2.7.1.2=葡萄糖激酶，5.4.2.2=葡萄糖磷酸變位酶，2.7.7.24=葡萄糖-1-磷酸胸苷?；D(zhuǎn)移酶，4.2.1.46=dTDP-葡萄糖-4,6-脫水酶，2.3.1.94=紅霉內(nèi)酯合酶紅霉素的發(fā)酵生產(chǎn)產(chǎn)生菌：紅色糖多孢菌(Saccharopolyspora

erythraea)菌種選育：重組和表達(dá)透明顫菌(Vitreoscillasp.)血紅蛋白(VHB)基因的工程菌可減少氧的需要，大幅度提高紅霉素發(fā)酵產(chǎn)量。發(fā)酵培養(yǎng)基：碳源——淀粉，蔗糖，葡萄糖，植物油；氮源——豆餅粉，花生餅粉，棉籽餅粉，硫酸銨；前體——丙酸或丙醇；無(wú)機(jī)鹽——磷酸鹽，硫酸鎂等。發(fā)酵過程控制：碳/氮比，磷酸根和氨氮濃度，前體濃度——通過流加方法控制。紅霉素的提取：溶劑萃取法——發(fā)酵濾液→調(diào)節(jié)pH9.8~10.2→醋酸丁酯萃取→pH4.0~4.2緩沖液反萃→調(diào)節(jié)pH9.8~10.2→醋酸丁酯二次萃取→冷卻至－5℃→加入丙酮結(jié)晶→過濾→干燥→紅霉素成品。概述四環(huán)素類抗生素(Tetracyclines)是分子中含有四個(gè)駢聯(lián)環(huán)（其中一個(gè)是苯環(huán)）并帶有黃顏色的一類廣譜抗生素的總稱，對(duì)各種G(+)細(xì)菌、除銅綠色假單胞菌以外的G(－)細(xì)菌、螺旋體、枝原體、立克次氏體和衣原體都有很好的抗菌活性。這類抗生素可與敏感菌的70S核蛋白體的30S亞基結(jié)合，從而抑制其蛋白質(zhì)合成。長(zhǎng)期使用四環(huán)素類抗生素容易誘發(fā)細(xì)菌產(chǎn)生抗藥性，目前絕大多數(shù)大腸桿菌和痢疾桿菌，半數(shù)以上的金黃色葡萄球菌、肺炎球菌、鏈球菌等均呈現(xiàn)抗藥性，因而主要用于枝原體、立克次氏體和衣原體感染癥。四環(huán)素類抗生素的急性毒性很低，但副作用較多，有胃腸道障礙、過敏、誘發(fā)機(jī)會(huì)感染、誘發(fā)維生素缺乏、肝障礙、粒狀白細(xì)胞減少等。另外，對(duì)胎兒有致畸作用，對(duì)幼兒可致骨發(fā)育障礙和齒色素沉積，故孕婦和嬰幼兒禁用。含Ca、Mg、Al、Fe的食物和藥物可與四環(huán)素類抗生素形成鰲合物，從而降低其口服吸收率。四環(huán)素類抗生素的化學(xué)結(jié)構(gòu)臨床應(yīng)用的主要四環(huán)素類抗生素通用名R1R2R3R4產(chǎn)生菌或合成起始物發(fā)現(xiàn)年給藥途徑天然金霉素(Chlortetracycline)ClOHCH3HStreptomyces

aureofaciens

1948外用土霉素(Oxytetracycline)HOHCH3OHS.

rimosus

1950外用四環(huán)素(Tetracycline)HOHCH3HS.viridofaciens

1953口服去甲基金霉素(Demethylchlor-tetracycline)ClOHHHS.aureofaciens

1957口服半合成多西環(huán)素*

(doxycycline)

HHCH3OH土霉素1966口服美他環(huán)素(甲烯土霉素)(metacycline)

H=CHOH土霉素1961口服米諾環(huán)素**

(minocycline)

N(CH3)2HHH去甲基金霉素1967口服,注射*又稱脫氧土霉素，**又稱二甲胺四環(huán)素。R5除美他環(huán)素為CH2(NH)CH(COOH)(CH2)4NH2

外，其余均為H。新型半合成四環(huán)素類抗生素——

9-叔丁甘氨酰胺基米諾環(huán)素

（9-(t-Butylglycylamido)-minocycline，Tigilcycline

）四環(huán)素類抗生素的生物合成：succinamate=琥珀酰胺酸，malonamoyl-CoA=丙二酰胺酰輔酶A，pretetramide=預(yù)四酰胺2.6.1.14=L-天冬素∶2-氧羧酸轉(zhuǎn)氨酶，6.4.1.2=乙酰輔酶A羧化酶，1.14.13.38=無(wú)水四環(huán)素單加氧酶

土霉素的發(fā)酵生產(chǎn)產(chǎn)生菌：龜裂鏈霉菌(Streptomyces

rimosus)發(fā)酵培養(yǎng)基：主要成分為淀粉、黃豆餅粉、玉米漿、硫酸銨、磷酸二氫鉀、碳酸鈣、玉米油。發(fā)酵過程補(bǔ)料：酶水解淀粉，硫酸銨，氨水，消沫劑等。發(fā)酵控制要點(diǎn)：磷酸鹽、銨氮、菌絲、消沫劑濃度。對(duì)氧的需求：土霉素產(chǎn)生菌能量代謝強(qiáng)度較低，故不需要太強(qiáng)的攪拌和通氣。其他四環(huán)素類抗生素的發(fā)酵生產(chǎn)四環(huán)素發(fā)酵培養(yǎng)基中避免含氯離子，金霉素發(fā)酵中需要足夠的氯離子，其余同土霉素發(fā)酵。去甲基金霉素由金霉素產(chǎn)生菌的突變株產(chǎn)生。概述肽類抗生素是由多個(gè)氨基酸由肽鍵相連組成的抗生素，分子中一般具有環(huán)狀結(jié)構(gòu)。不同的成員具有完全不同的作用機(jī)制，一般抗菌譜較窄。口服不吸收，只能外用或注射給藥。有的毒性較強(qiáng)，故只能外用。臨床應(yīng)用的主要肽類抗生素通用名產(chǎn)生菌抗菌譜作用機(jī)制給藥途徑副作用發(fā)現(xiàn)年桿菌肽(Bacitracin)Bacilluslicheniformis

G(+)細(xì)菌，G(-)球菌，鉤端螺旋體與焦磷酰脂結(jié)合，抑制脫磷酸反應(yīng)含片，外用軟膏或散劑1945短桿菌肽S(GramicidinS)B.brevis

G(+)和G(-)細(xì)菌表面活性劑作用，破壞細(xì)胞膜功能復(fù)方外用軟膏1939多粘菌素B(PolymixinB)B.polymixa

含銅綠假單胞菌的G(-)細(xì)菌與磷脂酰乙醇結(jié)合，促進(jìn)細(xì)胞膜磷脂分解口服，外用，點(diǎn)眼，局部注入腎功能障礙1947粘桿菌素(Colistin)B.colistinus

同上同上口服腎功能障礙1950卷曲霉素(capreomycin)

Streptomyces

capreolus

結(jié)核菌抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成肌肉注射腎功能障礙1961恩維霉素*(Enviomycin)Streptoverticillium

griseoverticillatus

G(+)和G(-)細(xì)菌，結(jié)核菌與細(xì)菌核蛋白體50S和30S亞基結(jié)合肌注或靜脈點(diǎn)滴腎和第8腦神經(jīng)障礙1968*以前稱作“結(jié)核放線菌素(Tuberactinomycin)”主要肽類抗生素的化學(xué)結(jié)構(gòu)——

桿菌肽和短桿菌肽S主要肽類抗生素的化學(xué)結(jié)構(gòu)——

多粘菌素和粘桿菌素主要肽類抗生素的化學(xué)結(jié)構(gòu)——卷曲霉素卷曲霉素IA(R=OH)和卷曲霉素IB(R=H)

主要肽類抗生素的化學(xué)結(jié)構(gòu)——恩維霉素R=OH（恩維霉素N）或

H（恩維霉素O）桿菌肽的理化性質(zhì)

桿菌肽(bacitracin)為淺灰白色粉末，味極苦，溶于水和醇，幾乎不溶于醚、氯仿和丙酮。水溶液在酸性條件下穩(wěn)定，在堿性下不穩(wěn)定。工業(yè)生產(chǎn)的桿菌肽為至少9種成分組成的復(fù)合物，其中桿菌肽A、B、C是主要組分。在堿性溶液中，桿菌肽A極易轉(zhuǎn)化為桿菌肽F而使效價(jià)下降。桿菌肽A的分子式=C66H103N17O16S,分子量=1422.695，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式見前述或后述。桿菌肽的發(fā)酵生產(chǎn)產(chǎn)生菌：地衣芽孢桿菌（BacilluslicheniformisAS-1520）

培養(yǎng)基成分：淀粉，玉米粉，黃豆餅粉，玉米漿，硫酸銨，碳酸鈣，微量元素。發(fā)酵：在連續(xù)攪拌和通氣條件下于30℃發(fā)酵45h左右。效價(jià)800~900u/ml，約合13~15mg/ml。提?。喊l(fā)酵液→酸化(pH2.5)→過濾→正丁醇萃取(pH7.0)→磷酸緩沖液反萃(pH2.0)→氫氧化鈣沉淀(pH6.5)→鋅絡(luò)合→濃縮→沉淀→桿菌肽鋅。

桿菌肽A的化學(xué)結(jié)構(gòu)（請(qǐng)對(duì)照前面給出的結(jié)構(gòu)式）概述（一）

糖肽類抗生素是由7個(gè)氨基酸組成的環(huán)肽母核與2~7個(gè)糖以糖苷鍵相連接的一類抗生素的總稱。環(huán)肽N端的第2個(gè)和第4個(gè)芳香族氨基酸以及第4個(gè)和第6個(gè)芳香族氨基酸的芳基以C-O-C鍵相連接，第5個(gè)和第7個(gè)芳香族氨基酸的芳基以C-C鍵或C-O-C鍵相連接。這類抗生素與細(xì)菌細(xì)胞壁肽聚糖生物合成前體——N-乙酰葡糖胺-N-乙酰胞壁酸(-五肽)-焦磷酸脂類中的D-丙氨酰-D-丙氨酸結(jié)合，從而抑制肽聚糖轉(zhuǎn)糖基反應(yīng)（聚合反應(yīng)）和轉(zhuǎn)肽反應(yīng)（交聯(lián)或架橋反應(yīng)）。概述（二）糖肽類抗生素呈殺菌作用，但抗菌譜較窄，僅對(duì)金黃色葡萄球菌、鏈球菌等G(+)細(xì)菌和梭菌一類厭氧菌有效，重點(diǎn)用于MRSA感染，一般為三線用藥。

這類抗生素口服不吸收，靜脈點(diǎn)滴用于由MRSA引起的敗血癥，但也可口服用于骨髓移植前的消化道殺菌、MRSA引起的腸炎和艱難梭菌(Clostridiumdifficile)引起的偽膜性大腸炎。糖肽類抗生素可發(fā)生紅頸綜合征、腎和第8腦神經(jīng)障礙、過敏樣癥狀等副作用。目前臨床上使用的糖肽類抗生素主要有萬(wàn)古霉素(vancomycin)、去甲萬(wàn)古霉素(N-demethylvancomycin)和替考拉寧(teicoplanin)。主要糖肽類抗生素的化學(xué)結(jié)構(gòu)——

萬(wàn)古霉素(R=CH3)與去甲萬(wàn)古霉素(R=H)主要糖肽類抗生素的化學(xué)結(jié)構(gòu)——替考拉寧A2系列A2-1——R=(Z)-4-癸酸A2-2——R=8-甲基壬酸A2-3——R=正癸酸A2-4——R=8-甲基癸酸A2-5——R=9-甲基癸酸概述鏈陽(yáng)菌素(Streptogramin)是1953年發(fā)現(xiàn)鏈霉菌產(chǎn)生的復(fù)合肽內(nèi)酯類抗生素，它由抗菌因子鏈陽(yáng)菌素A和輔助因子鏈陽(yáng)菌素B組成。后來，又先后發(fā)現(xiàn)蜜柑霉素(Mikamycin)、原始霉素(Pristinamycin)、春霉素(Vernamycin)、維及尼霉素(Virginiamycin)等同類抗生素，統(tǒng)稱為鏈陽(yáng)菌素類抗生素(Streptogramins)。目前臨床應(yīng)用的鏈陽(yáng)菌素類抗生素僅有由原始霉素IIa半合成得到的達(dá)佛斯汀(Dalfopristin)和由原始霉素Ia半合成得到奎奴斯汀(quinupristin)以70/30比例組成的混合物——昔奈西得(synercid)。達(dá)佛斯汀與細(xì)菌核蛋白體的50S亞基結(jié)合，而奎奴斯汀與大環(huán)內(nèi)酯抗生素的作用機(jī)制相同，達(dá)佛斯汀還同時(shí)能改變核蛋白體的結(jié)構(gòu)使其對(duì)奎奴斯汀更敏感，因此兩種復(fù)合成分具有顯著的協(xié)同作用。昔奈西得對(duì)糞腸球菌以外的G(+)細(xì)菌和摩拉氏菌、奈瑟氏菌等G(-)細(xì)菌以及枝原體、軍團(tuán)菌等有很好的殺菌活性。昔奈西得為靜脈給藥。鏈陽(yáng)菌素與大環(huán)內(nèi)酯抗生素呈交叉耐藥，耐藥菌主要為葡萄球菌和某些腸球菌。達(dá)佛斯汀與奎奴斯汀的化學(xué)結(jié)構(gòu)達(dá)佛斯汀(dalfopristin)奎奴斯汀(quinupristin)

概述目前臨床上應(yīng)用的脂肽類抗生素只有具有環(huán)脂肽結(jié)構(gòu)的達(dá)普托霉素(Daptomycin)，它是由玫瑰孢鏈霉菌(Streptomyces

roseosporus)發(fā)酵產(chǎn)生的，可使細(xì)菌細(xì)胞膜去極化，從而破壞其傳輸功能。達(dá)普托霉素對(duì)厭氧菌以外的G(+)細(xì)菌有很強(qiáng)的殺菌活性，并有較長(zhǎng)時(shí)間的呈劑量依賴性的后抗菌效應(yīng)，但對(duì)G(-)細(xì)菌無(wú)效。由于獨(dú)特的殺菌機(jī)制，細(xì)菌對(duì)達(dá)普托霉素極少產(chǎn)生抗藥性，且與其他抗生素?zé)o交叉抗藥性，故用于MRSA、VRE及抗青霉素肺炎鏈球菌(PRSP)的感染及其他嚴(yán)重的G(+)細(xì)菌感染。達(dá)普托霉素與慶大米星對(duì)葡萄球菌和腸球菌有協(xié)同作用。達(dá)普托霉素對(duì)骨骼肌、腎、胃腸道及神經(jīng)系統(tǒng)有某些副作用，但停藥后可恢復(fù)。減少給藥次數(shù)可降低其副作用。達(dá)普托霉素為靜脈給藥。脂肽類抗生素——達(dá)普托霉素的化學(xué)結(jié)構(gòu)分子式：C72H101N17O26

分子量：1620.72

概述林肯霉素類抗生素是由一個(gè)脯氨酸衍生物——N-甲基-4-丙基脯氨酸和一個(gè)八碳糖——1’-甲硫基林肯糖胺組成的抗生素，故又稱林肯糖胺類抗生素。目前臨床應(yīng)用的只有林肯霉素和克林霉素兩種，后者由前者半合成得到，其抗菌活性較強(qiáng)。后者還可制成磷酸酯、棕櫚酸酯等酯類衍生物，以提高口服生物利用率。這類抗生素與細(xì)菌核蛋白體的50S亞基結(jié)合而抑制蛋白質(zhì)合成中的轉(zhuǎn)肽反應(yīng)，為抑菌作用。這一作用機(jī)制及其抗菌譜均與大環(huán)內(nèi)酯抗生素類似，但對(duì)厭氧菌有較好的活性。林肯霉素類抗生素與大環(huán)內(nèi)酯抗生素有拮抗作用，與部分大環(huán)內(nèi)酯抗生素有交叉抗藥性，故不與大環(huán)內(nèi)酯合用。這類抗生素的毒副作用很少，主要副作用是可能誘發(fā)由具有抗藥性的艱難梭菌引起的偽膜性大腸炎。品種及化學(xué)結(jié)構(gòu)

R1R2

林肯霉素(Lincomycin)OHH

克林霉素(Clindamycin)HCl發(fā)酵生產(chǎn)產(chǎn)生菌：林肯鏈霉菌(Streptomyces

lincolnensis)，自美國(guó)伊利諾斯州的林肯市土壤中分離，故得名。發(fā)酵：采用補(bǔ)料分批發(fā)酵方法，整個(gè)發(fā)酵過程要嚴(yán)格控制磷酸鹽、銨鹽和葡萄糖的濃度。提?。河腥軇┹腿『碗x子交換兩種方法。質(zhì)量：要控制B組分（與A組分不同的是脯氨酸部分為乙基脯氨酸）的含量。概述利福霉素屬于安沙霉素(Ansamycin)類抗生素。它選擇性地作用于細(xì)菌依賴于DNA的RNA聚合酶，從而抑制RNA合成，而對(duì)動(dòng)物細(xì)胞的同一酶不起作用。利福霉素類抗生素對(duì)G(+)、G(-)細(xì)菌和抗酸菌（特別是結(jié)核菌）都有很強(qiáng)的抑菌活性，主要用于治療結(jié)核病。利福霉素類抗生素本身帶有橙紅色，用藥后可導(dǎo)致尿、糞、唾液、痰、汗液、淚液等著色。利福霉素類抗生素的副作用主要有過敏（發(fā)熱感冒樣癥狀、蕁麻癥等）和肝功能障礙。與異煙肼合用可加重肝障礙，與乙胺丁醇合用可出現(xiàn)視神經(jīng)障礙。利福霉素由地中海諾卡氏菌(Nocardia

mediterranei)發(fā)酵生產(chǎn)，獲得利福霉素B后再進(jìn)行半合成。品種及化學(xué)結(jié)構(gòu)R1R2

利福霉素BHCH2COOH利福霉素SVHH利福平

R1R2H利福噴丁R1R2H概述

合成抗生素可分為四大類，第一類是抗生素發(fā)現(xiàn)之前就有的磺胺類藥物；第二類是原由微生物發(fā)酵生產(chǎn)，后改為合成的；第三類是近二十余年發(fā)展起來并在臨床上廣泛應(yīng)用的合成喹諾酮類抗生素；第四類是近十年來開發(fā)的噁唑烷二酮類和酮內(nèi)酯類新型合成抗生素。

臨床應(yīng)用的主要磺胺類抗生素（一）通用名R劑型適應(yīng)癥磺胺異噁唑(Sulfisoxazole)點(diǎn)眼液沙眼，結(jié)膜炎，角膜潰瘍，角膜炎，淚囊炎磺胺甲唑(Sulfamethox-azole)粉劑丹毒，猩紅熱，大腸桿菌腎盂腎炎，膀胱炎，溶血性鏈球菌扁桃體炎，咽喉炎磺胺甲氧嘧啶(Sulfamono-methoxine)顆粒劑，糖漿大腸桿菌腎盂腎炎，膀胱炎，溶血性鏈球菌扁桃體炎，咽喉炎注射劑大腸桿菌腎盂腎炎，膀胱炎臨床應(yīng)用的主要磺胺類抗生素（二）通用名R劑型適應(yīng)癥磺胺二甲氧噠嗪(Sulfadi-methoxine)粉劑,糖漿軟性下疳，髓膜炎，大腸桿菌腎盂腎炎，膀胱炎，溶血性鏈球菌扁桃體炎，咽喉炎注射劑髓膜炎，大腸桿菌腎盂腎炎，膀胱炎磺胺甲噁唑/甲氧芐啶（5∶1）(Sulfameth-oxazole/Tri-methoprim)片劑,顆粒劑大腸桿菌、檸檬桿菌、克雷伯氏菌、腸桿菌、變形桿菌、腸球菌、流感桿菌、痢疾桿菌、傷寒桿菌、副傷寒桿菌等引起的慢性支氣管炎、肺炎、慢性腎盂腎炎，慢性膀胱炎，細(xì)菌性痢疾，腸傷寒、副傷寒等概述

喹諾酮類抗生素是分子中含有吡啶酮羧酸的一類合成抗菌化合物總稱。按化學(xué)結(jié)構(gòu)可分為四類：(1)1位和8位含氮的萘啶類；(2)1,6,8位含氮的吡啶并嘧啶類；(3)1,2位含氮的鄰二氮雜萘類；(4)1位含氮的喹啉類。喹諾酮類抗生素作用于細(xì)菌DNA促旋酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ，從而抑制DNA合成。這類抗生素有誘發(fā)痙攣、光線過敏、跟腱炎、橫紋肌溶解、偽模型大腸炎、腎功能障礙等副作用。

吡啶酮酸萘啶吡啶并嘧啶鄰二氮雜萘喹啉(Pyridone-(Naphthyridine)(Pyridopyrimidine)(Cinnoline)(Quinoline)carboxylicacid)（噌林）臨床應(yīng)用的主要喹諾酮類抗生素（一）藥品名化學(xué)結(jié)構(gòu)適應(yīng)癥副作用及禁忌環(huán)丙沙星(Cipro-floxacin)

含銅綠色假單胞菌的G(-)菌感染禁與消炎鎮(zhèn)痛藥酮洛芬合用（誘發(fā)痙攣）諾氟沙星(Nor-floxacin)G(+)細(xì)菌感染禁與非甾體解熱消炎藥芬布芬、氟布洛芬合用（誘發(fā)痙攣）氧氟沙星(Ofloxacin)用于消化鏈球菌、麻風(fēng)分支桿菌、腸傷寒和副傷寒感染臨床應(yīng)用的主要喹諾酮類抗生素藥品名化學(xué)結(jié)構(gòu)適應(yīng)癥副作用及禁忌伊諾沙星(Enoxacin)禁與非甾體解熱消炎藥芬布芬、氟布洛芬合用（誘發(fā)痙攣）洛美沙星(Lome-floxacin)禁與非甾體解熱消炎藥芬布芬、氟布洛芬合用（誘發(fā)痙攣）司氟沙星(Spar-floxacin)

由生物合成改為化學(xué)合成的抗生素通用名產(chǎn)生菌化學(xué)結(jié)構(gòu)適應(yīng)癥副作用氯霉素(chloram-phenicol)

Streptomyces

venezuelae

腸傷寒再生障礙貧血,肝障礙,末梢神經(jīng)炎環(huán)絲氨酸(cyclo-serine)

Streptomyces

orchidaceus,S.Garyhalus等

結(jié)核病中樞神經(jīng)障礙，精神錯(cuò)亂，癲癇，痙攣磷霉素(fosfo-mycin)

S.fradiae綠膿桿菌、沙雷氏菌、大腸桿菌、變形桿菌偽膜性大腸炎，肝功能障礙新型的化學(xué)合成抗生素——

噁唑烷二酮類抗生素（Oxazolidones）

近年來合成的一類新型抗生素，在抗感染治療中呈現(xiàn)可喜的療效，特別是多重耐藥菌有效。第一被批準(zhǔn)用于臨床的品種為萊因唑得(Linezolid)，其化學(xué)結(jié)構(gòu)如下：萊因唑得的化學(xué)合成過程

近年來由紅霉素衍生物克拉霉素合成的一類新型抗生素，同樣對(duì)多重耐藥菌有效。其中第一個(gè)被批準(zhǔn)用于臨床的品種為特里霉素(Telithromycin)，其化學(xué)結(jié)構(gòu)如右圖所示。新型的化學(xué)合成抗生素——

酮內(nèi)酯類抗生素（Oxazolidones）大環(huán)內(nèi)酯抗生素向酮內(nèi)酯抗生素的發(fā)展過程概述類別

通用名產(chǎn)生菌

劑型副作用四烯

制霉菌素(nystatin)

Streptomyces

noursei

片劑，軟膏皮膚粘膜眼綜合征匹馬菌素(pimaricin)

S.Natalensis

軟膏皮膚刺激性，局部發(fā)紅、腫脹、接觸性皮炎等皮膚癥狀。七烯

兩性霉素B(amphotericinB)

S.Nodosus

注射，片劑腎障礙，皮膚粘膜眼綜合征，中毒性表皮壞死，過敏。曲古霉素(trichomycin)

S.hachijoensis

軟膏過敏多烯類抗生素(Polyeneantibiotics)又稱多烯大環(huán)內(nèi)酯類抗生素(Polyene

macrolides)，能與真菌細(xì)胞膜中的麥角固醇(Ergosterol)結(jié)合而破壞細(xì)胞膜的功能，具有殺菌效果。多烯類抗生素口服不吸收，其中兩性霉素B靜脈滴注用于治療內(nèi)臟真菌病，其余外用治療皮膚和外陰真菌病或口服治療消化道真菌感染。常用的多烯類抗生素如下：主要多烯類抗生素的化學(xué)結(jié)構(gòu)

多烯類抗生素的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)是在大環(huán)內(nèi)酯環(huán)上有3~7個(gè)共軛雙鍵（以共軛雙鍵的多少而命名為