交叉設(shè)計(jì)在生物等效性試驗(yàn)中的穩(wěn)定性研究設(shè)計(jì)演講人01交叉設(shè)計(jì)在生物等效性試驗(yàn)中的穩(wěn)定性研究設(shè)計(jì)02引言：交叉設(shè)計(jì)與穩(wěn)定性研究在生物等效性試驗(yàn)中的協(xié)同價(jià)值引言：交叉設(shè)計(jì)與穩(wěn)定性研究在生物等效性試驗(yàn)中的協(xié)同價(jià)值在仿制藥研發(fā)與評價(jià)體系中，生物等效性（Bioequivalence,BE）試驗(yàn)是證明仿制藥與參比制劑（ReferenceListedDrug,RLD）在體內(nèi)行為一致性的核心手段。作為BE試驗(yàn)中最常采用的設(shè)計(jì)類型，交叉設(shè)計(jì)（CrossoverDesign）通過受試者自身前后對照，有效控制了個體間變異，提高了統(tǒng)計(jì)效能，已成為國內(nèi)外regulatoryauthorities（如FDA、EMA、NMPA）推薦的首選方法。然而，交叉設(shè)計(jì)的科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)性不僅依賴于試驗(yàn)設(shè)計(jì)的統(tǒng)計(jì)學(xué)優(yōu)化，更高度依賴于試驗(yàn)樣品在整個研究周期內(nèi)的質(zhì)量穩(wěn)定性——即樣品從制備、儲存、運(yùn)輸至檢測全過程的理化性質(zhì)與生物學(xué)活性保持一致。引言：交叉設(shè)計(jì)與穩(wěn)定性研究在生物等效性試驗(yàn)中的協(xié)同價(jià)值穩(wěn)定性研究（StabilityStudy）作為保障樣品質(zhì)量的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，其設(shè)計(jì)直接關(guān)聯(lián)BE試驗(yàn)結(jié)果的可靠性與可評價(jià)性。在我的實(shí)踐中，曾遇到某仿制藥的BE試驗(yàn)因穩(wěn)定性研究設(shè)計(jì)疏漏，導(dǎo)致部分樣品在長期儲存中主藥降解，進(jìn)而影響了藥代動力學(xué)（PK）參數(shù)（如AUC??t、Cmax）的準(zhǔn)確性，最終不得不補(bǔ)充試驗(yàn)并延遲申報(bào)。這一案例深刻揭示了：交叉設(shè)計(jì)的優(yōu)勢若缺乏穩(wěn)定性研究的支撐，將如同“空中樓閣”，難以真正實(shí)現(xiàn)“通過有限樣本量科學(xué)推斷制劑生物等效性”的目標(biāo)。因此，本文將從交叉設(shè)計(jì)的核心原理出發(fā)，系統(tǒng)闡述穩(wěn)定性研究在BE試驗(yàn)中的科學(xué)內(nèi)涵、設(shè)計(jì)要素、數(shù)據(jù)應(yīng)用及挑戰(zhàn)應(yīng)對，旨在為行業(yè)同仁提供一套“設(shè)計(jì)-執(zhí)行-評價(jià)”一體化的穩(wěn)定性研究框架，確保交叉設(shè)計(jì)BE試驗(yàn)的科學(xué)性、規(guī)范性與合規(guī)性。03交叉設(shè)計(jì)在生物等效性試驗(yàn)中的核心地位與特點(diǎn)1生物等效性試驗(yàn)的定義與目標(biāo)BE試驗(yàn)是通過比較仿制藥與RLD在相同條件下的吸收程度和速度，判斷兩者是否具有可替代性的研究。其核心目標(biāo)是：通過PK參數(shù)（AUC、Cmax）的生物等效性（通常為90%置信區(qū)間落于80.00%~125.00%范圍內(nèi)），間接證明制劑在體內(nèi)的治療等效性，從而替代臨床有效性試驗(yàn)，簡化仿制藥審批流程。2交叉設(shè)計(jì)的原理與類型交叉設(shè)計(jì)屬于“自身前后對照”設(shè)計(jì)，受試者按隨機(jī)順序先后接受試驗(yàn)制劑（TestProduct,T）和參比制劑（ReferenceProduct,R），通過清洗期（WashoutPeriod）消除前一周期給藥的殘留效應(yīng)。根據(jù)周期數(shù)和序列數(shù)可分為：-兩周期兩序列設(shè)計(jì)（2×2Crossover）：最經(jīng)典的設(shè)計(jì)，如序列1（T→R）、序列2（R→T），適用于半衰期適中（通常t?/?≤24h）、清洗期可充分消除殘留效應(yīng)的藥物；-多周期設(shè)計(jì)（如3×3、4×4）：適用于個體內(nèi)變異較大或需評價(jià)多種規(guī)格/劑型的情形，通過增加周期數(shù)提高統(tǒng)計(jì)效能，但受試者依從性管理難度加大；2交叉設(shè)計(jì)的原理與類型-部分重復(fù)設(shè)計(jì)（PartialReplicateDesign）：如“TRR、RTR、RRT”序列，適用于高變異藥物（HighlyVariableDrug,HVD），通過增加參比制劑的重復(fù)給藥次數(shù)，降低個體內(nèi)變異對結(jié)果的影響。3交叉設(shè)計(jì)的優(yōu)勢與適用條件交叉設(shè)計(jì)的核心優(yōu)勢在于：-控制個體間變異：通過受試者自身對照，消除遺傳、年齡、性別等個體因素對PK參數(shù)的影響，使變異來源集中于制劑間差異，從而在相同樣本量下獲得更高的統(tǒng)計(jì)效能；-樣本量效率高：與平行設(shè)計(jì)（ParallelDesign）相比，交叉設(shè)計(jì)可減少50%以上的受試者例數(shù)，尤其適用于健康受試者參與的BE試驗(yàn)；-結(jié)果可靠性高：清洗期的設(shè)置可避免殘留效應(yīng)干擾，確保每個周期測得的PK參數(shù)反映單次給藥的真實(shí)情況。然而，交叉設(shè)計(jì)的適用需滿足以下條件：-藥物在清洗期內(nèi)可完全消除殘留效應(yīng)（通常要求清洗期≥5個半衰期）；-受試者狀態(tài)在研究周期內(nèi)保持穩(wěn)定（如肝腎功能、飲食習(xí)慣無顯著變化）；3交叉設(shè)計(jì)的優(yōu)勢與適用條件-樣品在整個試驗(yàn)周期內(nèi)質(zhì)量穩(wěn)定（即穩(wěn)定性研究需證明樣品在儲存、運(yùn)輸、檢測等環(huán)節(jié)無顯著降解）。04穩(wěn)定性研究在生物等效性試驗(yàn)中的關(guān)鍵作用與科學(xué)內(nèi)涵1穩(wěn)定性研究的定義與范疇穩(wěn)定性研究是指通過一系列科學(xué)試驗(yàn)，考察原料藥或制劑在溫度、濕度、光照等影響因素下，其質(zhì)量隨時間變化的規(guī)律，進(jìn)而確定產(chǎn)品的儲存條件、包裝形式、有效期/復(fù)檢期的過程。在BE試驗(yàn)中，穩(wěn)定性研究涵蓋三大核心領(lǐng)域：-化學(xué)穩(wěn)定性：主藥含量、降解產(chǎn)物（有關(guān)物質(zhì)）的變化；-物理穩(wěn)定性：制劑外觀（顏色、澄明度）、溶出度/釋放度、分散均勻度、硬度等物理性質(zhì)的變化；-生物學(xué)穩(wěn)定性：對于生物制品（如多肽、抗體），還需考察生物學(xué)活性（如免疫原性、受體結(jié)合能力）的變化。2法規(guī)框架下的穩(wěn)定性研究要求國內(nèi)外監(jiān)管機(jī)構(gòu)對BE試驗(yàn)中的穩(wěn)定性研究均有明確指導(dǎo)原則：-ICHQ1A(R2)《穩(wěn)定性測試：新原料藥和制劑的穩(wěn)定性測試》：規(guī)定了穩(wěn)定性研究的試驗(yàn)設(shè)計(jì)（如長期試驗(yàn)、加速試驗(yàn)、中間條件試驗(yàn)）、取樣時間點(diǎn)、檢測指標(biāo)及結(jié)果評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)；-FDA《BEStudyGuidance》：要求提供BE試驗(yàn)用樣品的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，證明樣品從制備至最后一批次檢測完成期間質(zhì)量穩(wěn)定；-NMPA《生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》：強(qiáng)調(diào)需對試驗(yàn)用樣品進(jìn)行“覆蓋試驗(yàn)全過程的穩(wěn)定性考察”，包括儲存條件、運(yùn)輸過程及檢測過程中的穩(wěn)定性。3穩(wěn)定性研究對交叉設(shè)計(jì)結(jié)果可靠性的保障機(jī)制1交叉設(shè)計(jì)的核心假設(shè)是“T與R制劑在試驗(yàn)條件下的暴露量差異僅來源于制劑因素，而非樣品質(zhì)量變化”。若樣品在試驗(yàn)過程中發(fā)生降解，將直接破壞這一假設(shè)：2-主藥降解：導(dǎo)致實(shí)際給藥劑量低于標(biāo)示量，低估AUC、Cmax，可能將實(shí)際生物不等效的制劑誤判為等效；3-降解產(chǎn)物增加：可能產(chǎn)生毒性或影響吸收，改變PK特征，干擾結(jié)果解讀；4-溶出度變化：對于溶出度控制的藥物（如BCS3/4類），可能導(dǎo)致體內(nèi)吸收速度變化，影響Cmax和Tmax的準(zhǔn)確性。5因此，穩(wěn)定性研究通過“證明樣品質(zhì)量穩(wěn)定”，為交叉設(shè)計(jì)的統(tǒng)計(jì)學(xué)推斷提供了“物質(zhì)基礎(chǔ)”，確保最終結(jié)論的科學(xué)性與可靠性。05交叉設(shè)計(jì)中穩(wěn)定性研究的設(shè)計(jì)要素1樣品采集時間點(diǎn)的科學(xué)設(shè)置-試驗(yàn)過程中：按照交叉設(shè)計(jì)的周期設(shè)置取樣，例如：C-試驗(yàn)結(jié)束后：對剩余樣品及受試者血樣（若需追溯）進(jìn)行終末穩(wěn)定性檢測，確保最后一批次樣品檢測結(jié)果可靠。F-試驗(yàn)開始前：對T與R制劑進(jìn)行0時間點(diǎn)檢測（即“初始穩(wěn)定性”），作為基線數(shù)據(jù)；B-兩周期設(shè)計(jì)：清洗期結(jié)束后、第二周期給藥前，對剩余樣品進(jìn)行檢測（評估中間穩(wěn)定性）；D-長期試驗(yàn)（如BE試驗(yàn)周期＞1個月）：需在試驗(yàn)中期增加取樣點(diǎn)（如第1、3、6個月），監(jiān)控儲存過程中的穩(wěn)定性；E穩(wěn)定性研究的取樣時間點(diǎn)需與交叉設(shè)計(jì)的試驗(yàn)流程緊密匹配，確保覆蓋樣品從制備至檢測的全生命周期。具體包括：A1樣品采集時間點(diǎn)的科學(xué)設(shè)置關(guān)鍵考量：取樣時間點(diǎn)需基于藥物的降解途徑（如對光、熱、濕度的敏感性）和試驗(yàn)周期綜合確定。例如，對于光敏感藥物，需增加光照條件下的取樣點(diǎn)；對于試驗(yàn)周期為3個月的BE研究，長期穩(wěn)定性取樣點(diǎn)至少需覆蓋0、1、2、3個月。2儲存條件的精細(xì)化控制0504020301儲存條件是穩(wěn)定性研究的核心變量，需模擬樣品在試驗(yàn)全過程中的實(shí)際暴露環(huán)境，包括：-長期試驗(yàn)條件：通常為25℃±2℃/60%±5%RH（原料藥）或30℃±2℃/65%±5%RH（制劑，適用于熱帶地區(qū)），模擬藥品推薦的儲存條件；-加速試驗(yàn)條件：40℃±2℃/75%±5%RH，通過加速降解預(yù)測長期穩(wěn)定性，適用于有效期初步評估；-中間條件試驗(yàn)：30℃±2℃/65%±5%RH，適用于加速試驗(yàn)顯示顯著降解、需進(jìn)一步考察的情形；-冷鏈條件：對于溫度敏感藥物（如生物制劑、某些小分子藥物），需考察2℃~8℃、-20℃等條件下的穩(wěn)定性，并模擬運(yùn)輸過程中的溫度波動（如“斷鏈”風(fēng)險(xiǎn)）。2儲存條件的精細(xì)化控制操作要點(diǎn)：儲存設(shè)備需定期校準(zhǔn)（溫度、濕度偏差≤±2%），樣品需密封于原包裝或擬用包裝中，避免因包裝差異導(dǎo)致結(jié)果偏差。例如，某BE試驗(yàn)曾因?qū)⑵瑒匿X塑包裝轉(zhuǎn)移至離心管儲存，導(dǎo)致加速試驗(yàn)中水分過度滲入，主藥降解，最終不得不重新設(shè)計(jì)穩(wěn)定性方案。3檢測指標(biāo)的選擇與驗(yàn)證1穩(wěn)定性研究的檢測指標(biāo)需全面反映樣品的“質(zhì)量屬性”，并基于“關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）”原則篩選：2-化學(xué)指標(biāo)：主藥含量（HPLC/UV法）、降解產(chǎn)物（有關(guān)物質(zhì)，HPLC-MS法），需符合藥典限度（如含量應(yīng)為90.0%~110.0%，降解產(chǎn)物不得過0.5%或閾值）；3-物理指標(biāo)：外觀（顏色、臭味、澄明度）、溶出度（槳法/轉(zhuǎn)籃法，需與RLD溶出曲線相似因子f?≥50）、硬度（片劑）、分散均勻度（顆粒劑）等；4-生物學(xué)指標(biāo)：對于生物制品，需額外測定生物學(xué)活性（如細(xì)胞法測定效價(jià)）、免疫原性（ELISA法）等。3檢測指標(biāo)的選擇與驗(yàn)證方法學(xué)驗(yàn)證：所有檢測方法需根據(jù)ICHQ2(R1)進(jìn)行驗(yàn)證，確保專屬性、準(zhǔn)確度、精密度、線性、范圍、耐用性等指標(biāo)符合要求。例如，有關(guān)物質(zhì)方法需能區(qū)分主藥與降解產(chǎn)物，準(zhǔn)確度（回收率）應(yīng)為80%~120%，精密度（RSD）≤5.0%。4樣品管理與追溯體系03-全程冷鏈與追蹤：樣品從制備中心轉(zhuǎn)運(yùn)至臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)（SMO/CRO）需實(shí)時溫度監(jiān)控（如使用溫度記錄儀），數(shù)據(jù)可追溯；02-隨機(jī)化與盲法管理：樣品按編碼隨機(jī)分配至受試者，檢測人員需保持盲態(tài)，避免主觀偏差；01交叉設(shè)計(jì)BE試驗(yàn)的樣品數(shù)量有限（通常為數(shù)十例受試者×2周期），樣品管理的嚴(yán)謹(jǐn)性直接影響穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的可靠性。需建立：04-剩余樣品保存：試驗(yàn)結(jié)束后，需保存足夠樣品（至少至BE報(bào)告完成）以便復(fù)檢，保存條件需與長期試驗(yàn)條件一致。06穩(wěn)定性數(shù)據(jù)對交叉設(shè)計(jì)結(jié)果的影響與統(tǒng)計(jì)分析1穩(wěn)定性數(shù)據(jù)在統(tǒng)計(jì)分析中的權(quán)重交叉設(shè)計(jì)的統(tǒng)計(jì)分析核心是“方差分析（ANOVA）”，通過計(jì)算個體內(nèi)變異、制劑間變異、周期間變異，估算90%置信區(qū)間。穩(wěn)定性數(shù)據(jù)通過以下方式影響統(tǒng)計(jì)分析：01-數(shù)據(jù)校正：若樣品在儲存期間發(fā)生降解（如含量降至95%以下），需對PK參數(shù)進(jìn)行含量校正，公式為：校正后AUC=實(shí)測AUC×（標(biāo)示含量/實(shí)測含量）；02-異常值剔除：若穩(wěn)定性數(shù)據(jù)顯示某批次樣品降解超標(biāo)（如有關(guān)物質(zhì)＞1.0%），需將該批次樣品數(shù)據(jù)視為“異常值”，從數(shù)據(jù)集中剔除并重新分析；03-方差組分調(diào)整：若樣品穩(wěn)定性差導(dǎo)致個體內(nèi)變異增大，需通過增加樣本量或調(diào)整設(shè)計(jì)（如改用部分重復(fù)設(shè)計(jì)）控制Ⅱ類錯誤（假陰性）風(fēng)險(xiǎn)。042樣品降解對PK參數(shù)的影響及應(yīng)對策略不同降解途徑對PK參數(shù)的影響存在差異，需針對性制定策略：-主藥均勻降解：如所有樣品含量均降至90%，導(dǎo)致AUC整體降低10%，此時校正后T與R的AUC比值不變，不影響生物等效性結(jié)論；-非均勻降解：如T制劑因包裝缺陷導(dǎo)致部分樣品降解（降解率5%~20%），R制劑穩(wěn)定，此時校正后T/R比值可能偏離90%~125%范圍，需重新制備樣品并開展BE試驗(yàn)；-降解產(chǎn)物影響吸收：如酸性藥物降解產(chǎn)生酸性雜質(zhì)，導(dǎo)致胃pH降低，延緩吸收，Cmax降低、Tmax延長，此時即使主藥含量穩(wěn)定，PK參數(shù)也可能偏離等效范圍，需考察降解產(chǎn)物與PK參數(shù)的相關(guān)性。2樣品降解對PK參數(shù)的影響及應(yīng)對策略案例分享：某BE試驗(yàn)中，T制劑在加速試驗(yàn)中顯示“高溫下產(chǎn)生降解雜質(zhì)A（0.8%）”，長期試驗(yàn)中雜質(zhì)A緩慢增加至1.2%（超過0.5%的閾值）。經(jīng)分析，雜質(zhì)A與Tmax呈正相關(guān)（r=0.78），表明其可能延緩吸收。最終，研究者優(yōu)化了包裝（加入干燥劑），將雜質(zhì)A控制在0.3%以下，重新開展BE試驗(yàn)后，T/R的90%置信區(qū)間落于等效范圍。3穩(wěn)定性結(jié)果對試驗(yàn)結(jié)論的支持-樣品在運(yùn)輸、檢測過程中的穩(wěn)定性（如“2℃~8℃冷鏈運(yùn)輸48小時內(nèi)，主藥含量變化≤2%”）；03-穩(wěn)定性數(shù)據(jù)對BE結(jié)果的支持性（如“樣品降解率＜5%，無需校正PK參數(shù)；數(shù)據(jù)無異常值，統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果可靠”）。04BE試驗(yàn)報(bào)告需包含“穩(wěn)定性研究總結(jié)”，明確以下結(jié)論：01-樣品在試驗(yàn)儲存條件下的穩(wěn)定性（如“在25℃±2℃/60%±5%RH下，24個月內(nèi)質(zhì)量穩(wěn)定”）；0207實(shí)際應(yīng)用中的挑戰(zhàn)與解決方案1樣品降解的識別與處理挑戰(zhàn)：如何區(qū)分“樣品降解”與“個體內(nèi)變異”？例如，某受試者第二周期AUC顯著低于第一周期，是制劑差異還是樣品降解？解決方案：-溯源分析：檢查該受試者用藥的樣品批號、儲存條件（如冷鏈溫度記錄）、剩余樣品檢測結(jié)果；-平行對照：設(shè)置“陽性對照”（已知穩(wěn)定樣品）與“陰性對照”（強(qiáng)制降解樣品），通過對比降解特征判斷降解原因；-統(tǒng)計(jì)方法：采用“混合效應(yīng)模型”納入“樣品穩(wěn)定性”作為協(xié)變量，量化其對PK參數(shù)的影響。2批次差異對穩(wěn)定性的影響及控制挑戰(zhàn)：仿制藥常因不同生產(chǎn)批次導(dǎo)致穩(wěn)定性差異（如輔料供應(yīng)商變更、工藝參數(shù)調(diào)整），如何確保BE試驗(yàn)用批次與商業(yè)批次的穩(wěn)定性一致？解決方案：-批次預(yù)篩選：在BE試驗(yàn)前，對3~5個中試批次進(jìn)行加速試驗(yàn)，選擇降解最慢、最接近RLD的批次作為試驗(yàn)用樣品；-工藝一致性驗(yàn)證：通過“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（QbD）”理念，關(guān)鍵工藝參數(shù)（如混合時間、壓片力）與穩(wěn)定性相關(guān)性研究，確保批次間質(zhì)量一致；-商業(yè)批次穩(wěn)定性承諾：在申報(bào)資料中承諾商業(yè)批次的穩(wěn)定性與試驗(yàn)批次一致，并提供長期穩(wěn)定性數(shù)據(jù)支持。3法規(guī)動態(tài)更新下的穩(wěn)定性研究設(shè)計(jì)調(diào)整挑戰(zhàn)：監(jiān)管機(jī)構(gòu)對穩(wěn)定性研究的要求不斷更新（如FDA2023年發(fā)布《BE試驗(yàn)樣品穩(wěn)定性研究指南》新增“實(shí)時穩(wěn)定性監(jiān)測”要求），如何確保設(shè)計(jì)合規(guī)？解決方案：-法規(guī)跟蹤：建立法規(guī)更新數(shù)據(jù)庫，定期梳理ICH、FDA、NMPA的最新指導(dǎo)原則；-預(yù)溝通機(jī)制：對于創(chuàng)新劑型或高變異藥物，在試驗(yàn)前與監(jiān)管機(jī)構(gòu)召開“pre-會議”，明確穩(wěn)定性研究設(shè)計(jì)要點(diǎn)；-靈活性設(shè)計(jì)：在方案中預(yù)留“調(diào)整項(xiàng)”，如“若法規(guī)新增檢測指標(biāo)（如元素雜質(zhì)），需補(bǔ)充穩(wěn)定性檢測”。08案例分析：某口服固體制物的交叉設(shè)計(jì)BE試驗(yàn)穩(wěn)定性研究設(shè)計(jì)1背景與設(shè)計(jì)藥物信息：某仿制片劑（規(guī)格100mg，BCS2類，低溶解度、高滲透性），半衰期約8h，參比制劑為原研藥（BrandName）。01交叉設(shè)計(jì)：采用2×2隨機(jī)雙交叉設(shè)計(jì)，清洗期7天（5個半衰期），樣本量24例（按90%統(tǒng)計(jì)效能、個體內(nèi)變異15%計(jì)算）。02穩(wěn)定性研究目標(biāo)：證明樣品在試驗(yàn)全周期（3個月）內(nèi)質(zhì)量穩(wěn)定，支持BE結(jié)果可靠。032穩(wěn)定性研究設(shè)計(jì)-樣品類型：T制劑（仿制片）、R制劑（原研片），各制備100片（滿足24例受試者×2周期+留樣）。-試驗(yàn)條件：-長期試驗(yàn)：25℃±2℃/60%±5%RH，取樣點(diǎn)0、1、2、3個月；-加速試驗(yàn)：40℃±2℃/75%±5%RH，取樣點(diǎn)0、1、2、3、6個月；-光照試驗(yàn)：4500Lux±500Lux，取樣點(diǎn)0、5、10天；-檢測指標(biāo)：-化學(xué)指標(biāo)：主藥含量（HPLC，UV檢測波長254nm）、有關(guān)物質(zhì)（HPLC-MS，強(qiáng)制降解試驗(yàn)確定降解途徑）；2穩(wěn)定性研究設(shè)計(jì)-物理指標(biāo)：外觀、溶出度（槳法，50rpm，900mL0.1mol/LHCl，2、5、10、15、30、45、60min取樣），計(jì)算f?因子；-方法學(xué)驗(yàn)證：有關(guān)物質(zhì)方法驗(yàn)證顯示專屬性（能分離5個降解產(chǎn)物）、準(zhǔn)確度（回收率98.2%~101.5%）、精密度（RSD1.2%~2.3%）。3結(jié)果與結(jié)論-長期試驗(yàn)：3個月內(nèi)，T與R制劑主藥含量變化≤1.5%（98.5%~100.0%），有關(guān)物質(zhì)≤0.3%（遠(yuǎn)低于0.5%限度），溶出曲線f?=92（＞50），外觀無變化；01-加速試驗(yàn)：6個月內(nèi)，T制劑在40℃下有關(guān)物質(zhì)增至0.8%（接近限度），但25℃下3個月僅為0.3%，表明推薦儲存條件下穩(wěn)定；02-BE結(jié)果：校正后T/R的AUC??t90%CI為94.2%~105.6%，Cmax為92.8%~104.3%，均符合生物等效性標(biāo)準(zhǔn)