外泌體負(fù)載免疫檢查點(diǎn)抑制劑增強(qiáng)T細(xì)胞浸潤(rùn)的機(jī)制演講人01外泌體負(fù)載免疫檢查點(diǎn)抑制劑增強(qiáng)T細(xì)胞浸潤(rùn)的機(jī)制02引言：腫瘤免疫治療的困境與外泌體載藥的新機(jī)遇03外泌體的生物學(xué)特性及其作為藥物遞送載體的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)04免疫檢查點(diǎn)抑制劑的作用機(jī)制及其在T細(xì)胞浸潤(rùn)中的局限性05外泌體負(fù)載ICIs的構(gòu)建策略與優(yōu)化06外泌體負(fù)載ICIs增強(qiáng)T細(xì)胞浸潤(rùn)的核心機(jī)制07實(shí)驗(yàn)研究與臨床轉(zhuǎn)化進(jìn)展08總結(jié)與展望目錄01外泌體負(fù)載免疫檢查點(diǎn)抑制劑增強(qiáng)T細(xì)胞浸潤(rùn)的機(jī)制02引言：腫瘤免疫治療的困境與外泌體載藥的新機(jī)遇引言：腫瘤免疫治療的困境與外泌體載藥的新機(jī)遇腫瘤免疫治療，尤其是以免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ImmuneCheckpointInhibitors,ICIs）為代表的策略，已徹底改變多種惡性腫瘤的治療格局。通過(guò)阻斷CTLA-4、PD-1/PD-L1等免疫抑制性通路，ICIs能夠解除T細(xì)胞的“剎車”效應(yīng)，重啟機(jī)體抗腫瘤免疫應(yīng)答。然而，臨床實(shí)踐表明，僅約20%-30%的患者能從現(xiàn)有ICI單藥治療中獲益，其核心瓶頸在于：系統(tǒng)性遞送的ICIs難以高效富集于腫瘤微環(huán)境（TumorMicroenvironment,TME），且TME本身存在復(fù)雜的免疫抑制網(wǎng)絡(luò)——如免疫抑制性細(xì)胞因子（TGF-β、IL-10）、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）、髓系來(lái)源抑制細(xì)胞（MDSCs）的浸潤(rùn)，以及腫瘤血管結(jié)構(gòu)異常、基質(zhì)屏障等，共同限制了T細(xì)胞的浸潤(rùn)、活化和持久功能。引言：腫瘤免疫治療的困境與外泌體載藥的新機(jī)遇在此背景下，外泌體（Exosomes）作為細(xì)胞間通訊的“天然納米載體”，憑借其低免疫原性、高生物相容性、可穿透生物屏障及靶向遞送潛力，為解決ICIs遞送難題提供了全新思路。外泌體是直徑30-150nm的細(xì)胞外囊泡，由細(xì)胞內(nèi)多泡體（MVBs）與細(xì)胞膜融合后釋放，其膜表面富含脂質(zhì)（如磷脂酰絲氨酸、膽固醇）和功能蛋白（如整合素、四跨膜蛋白），內(nèi)部可攜帶核酸（miRNA、mRNA）、蛋白質(zhì)、脂質(zhì)等生物活性分子。近年來(lái)，研究表明，通過(guò)工程化改造將ICIs負(fù)載于外泌體，可顯著增強(qiáng)其在腫瘤組織的富集效率，并通過(guò)多機(jī)制協(xié)同改善TME，最終促進(jìn)T細(xì)胞浸潤(rùn)。本文將從外泌體的生物學(xué)特性、ICIs的作用機(jī)制、外泌體-ICIs復(fù)合物的構(gòu)建策略，以及增強(qiáng)T細(xì)胞浸潤(rùn)的核心機(jī)制四個(gè)維度，系統(tǒng)闡述這一前沿領(lǐng)域的科學(xué)進(jìn)展與臨床潛力。03外泌體的生物學(xué)特性及其作為藥物遞送載體的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)外泌體的結(jié)構(gòu)與組成天然適配藥物遞送外泌體的結(jié)構(gòu)決定了其作為載體的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。其脂質(zhì)雙層膜由磷脂雙分子層構(gòu)成，與細(xì)胞膜同源，這使其在體內(nèi)循環(huán)中不易被單核吞噬系統(tǒng)（MPS）快速清除，血液循環(huán)半衰期顯著延長(zhǎng)（相較于傳統(tǒng)納米粒）。膜表面分子如熱休克蛋白（Hsp70、Hsp90）、四跨膜蛋白（CD63、CD81、CD9）不僅賦予其免疫逃逸能力，還可作為靶向修飾的“錨點(diǎn)”；而內(nèi)部腔室可包裹疏水性藥物、蛋白質(zhì)及核酸，實(shí)現(xiàn)“多功能cargo共遞送”。例如，腫瘤細(xì)胞來(lái)源的外泌體（Tumor-derivedExosomes,TDEs）天然攜帶腫瘤相關(guān)抗原（TAAs），若將其與ICIs聯(lián)合，可能同時(shí)激活特異性T細(xì)胞并解除其抑制，形成“免疫激活-免疫解除”的協(xié)同效應(yīng)。外泌體的靶向性與歸巢能力突破遞送壁壘與傳統(tǒng)遞送系統(tǒng)（如脂質(zhì)體、病毒載體）相比，外泌體具有天然的腫瘤歸巢能力。研究表明，外泌體膜表面的整合素（如αvβ5、α6β1）可識(shí)別腫瘤細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）中的特異性配體（如纖連蛋白、層粘連蛋白），介導(dǎo)外泌體在腫瘤組織的主動(dòng)富集。例如，攜帶整合素αvβ5的外泌體傾向于定位于肺轉(zhuǎn)移灶，而整合素α6β1高表達(dá)的外泌體則更易富集于原發(fā)性腫瘤。此外，通過(guò)基因工程改造外泌體表面分子（如修飾RGD肽靶向腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞、修飾抗EGFR納米抗體靶向腫瘤細(xì)胞），可進(jìn)一步提升其靶向特異性，實(shí)現(xiàn)“精確制導(dǎo)”遞送ICIs至TME，減少脫靶毒性。外泌體的生物安全性優(yōu)于人工納米載體外泌體作為內(nèi)源性納米顆粒，其生物相容性與安全性已得到初步驗(yàn)證。與病毒載體相比，外泌體無(wú)基因組整合風(fēng)險(xiǎn)，不易引發(fā)插入突變；與脂質(zhì)體、聚合物納米粒相比，外泌體的膜蛋白與機(jī)體細(xì)胞膜具有高度同源性，不易引發(fā)免疫應(yīng)答或炎癥反應(yīng)。臨床前研究顯示，靜脈注射外泌體后，主要器官（肝、脾、腎）的攝取量較低，而腫瘤組織的富集效率是正常組織的3-5倍，這種“被動(dòng)靶向”（EPR效應(yīng)）與“主動(dòng)靶向”的結(jié)合，為ICIs的低劑量、高效遞送提供了可能。04免疫檢查點(diǎn)抑制劑的作用機(jī)制及其在T細(xì)胞浸潤(rùn)中的局限性ICIs的核心機(jī)制：解除T細(xì)胞抑制，重啟抗腫瘤免疫ICIs主要通過(guò)阻斷免疫檢查點(diǎn)分子（ICs）與其配體的相互作用，恢復(fù)T細(xì)胞的細(xì)胞毒性功能。以PD-1/PD-L1通路為例：PD-1表達(dá)于活化的T細(xì)胞、B細(xì)胞、NK細(xì)胞表面，其配體PD-L1廣泛分布于腫瘤細(xì)胞、抗原提呈細(xì)胞（APCs）及基質(zhì)細(xì)胞表面。在TME中，腫瘤細(xì)胞高表達(dá)PD-L1，與T細(xì)胞表面的PD-1結(jié)合后，通過(guò)招募SHP-2磷酸酶抑制PI3K/Akt、MAPK等下游信號(hào)通路，導(dǎo)致T細(xì)胞增殖受阻、細(xì)胞因子分泌減少（如IFN-γ、TNF-α），甚至誘導(dǎo)T細(xì)胞耗竭（Tcellexhaustion）?？筆D-1/PD-L1抗體可阻斷這一相互作用，解除T細(xì)胞的“抑制狀態(tài)”，使其重新識(shí)別并殺傷腫瘤細(xì)胞。同理，CTLA-4抑制劑（如伊匹木單抗）通過(guò)結(jié)合CTLA-4（與CD28競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合B7分子），增強(qiáng)T細(xì)胞的活化和增殖，促進(jìn)效應(yīng)T細(xì)胞向TME浸潤(rùn)。ICI單藥治療的局限性：TME的“免疫抑制壁壘”盡管ICIs機(jī)制明確，但其療效受TME的嚴(yán)重制約。具體表現(xiàn)為：1.物理屏障：腫瘤組織異常的血管結(jié)構(gòu)（如血管扭曲、基底膜增厚）和ECM沉積（如膠原蛋白、透明質(zhì)酸）阻礙了T細(xì)胞從血管內(nèi)向腫瘤實(shí)質(zhì)的遷移；2.細(xì)胞屏障：Tregs、MDSCs、腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs，M2型）等免疫抑制性細(xì)胞浸潤(rùn)，通過(guò)分泌TGF-β、IL-10，表達(dá)IDO、Arg1等分子，直接抑制T細(xì)胞功能；3.分子屏障：TME中高濃度的免疫抑制性細(xì)胞因子（如TGF-β）可下調(diào)T細(xì)胞表面的趨化因子受體（如CXCR3、CCR5），使其失去對(duì)腫瘤源性趨化因子（如CXCICI單藥治療的局限性：TME的“免疫抑制壁壘”L9/10、CCL5）的響應(yīng)能力，無(wú)法有效遷移至腫瘤組織。此外，系統(tǒng)性遞送的ICIs僅有不到0.01%的給藥劑量能到達(dá)腫瘤組織，其余大部分分布于正常組織，引發(fā)免疫相關(guān)不良事件（irAEs，如肺炎、結(jié)腸炎），這進(jìn)一步限制了其臨床應(yīng)用。05外泌體負(fù)載ICIs的構(gòu)建策略與優(yōu)化外泌體的來(lái)源選擇與工程化改造外泌體的來(lái)源直接影響其載藥效率與靶向性。目前常用的來(lái)源包括：-細(xì)胞來(lái)源：間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）外泌體（易于分離擴(kuò)增，低免疫原性）、樹(shù)突狀細(xì)胞（DCs）外泌體（高表達(dá)MHC-II、共刺激分子，可激活T細(xì)胞）、腫瘤細(xì)胞外泌體（天然靶向腫瘤，但可能攜帶免疫抑制分子，需改造）；-基因工程改造：通過(guò)質(zhì)粒轉(zhuǎn)染或病毒載體介導(dǎo)，使供體細(xì)胞過(guò)表達(dá)目標(biāo)蛋白（如抗PD-1單鏈抗體、靶向肽），使其在外泌體膜表面或內(nèi)部腔室富集。例如，將抗PD-1抗體的重鏈輕鏈基因共轉(zhuǎn)染HEK293細(xì)胞，可分泌攜帶抗PD-1抗體的工程化外泌體（Exo-PD1），其表面抗體可直接阻斷T細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞的PD-1/PD-L1相互作用。ICIs的負(fù)載方法與效率優(yōu)化根據(jù)ICIs的理化性質(zhì)（分子量、疏水性、電荷），可選擇不同的負(fù)載策略：1.孵育法（PassiveLoading）：將純化的外泌體與游離的ICIs（如可溶性PD-1/PD-L1蛋白）在生理?xiàng)l件下孵育，通過(guò)膜融合或吸附作用將ICIs包裹入外泌體。該方法操作簡(jiǎn)單，但負(fù)載效率較低（通常<10%），適用于大分子蛋白藥物；2.電穿孔法（Electroporation）：在外泌體懸液中施加高壓電場(chǎng)，臨時(shí)破壞其脂質(zhì)雙層膜，使ICIs（如核酸類ICIs，如抗PD-1siRNA）進(jìn)入內(nèi)部腔室。電穿孔效率較高（可達(dá)30%-50%），但可能破壞外泌體的膜結(jié)構(gòu)，影響其穩(wěn)定性；ICIs的負(fù)載方法與效率優(yōu)化3.超聲輔助法（Sonication）：通過(guò)低強(qiáng)度超聲誘導(dǎo)外泌體膜transient通透性增加，促進(jìn)ICIs負(fù)載。該方法對(duì)膜結(jié)構(gòu)損傷較小，但需嚴(yán)格控制超聲參數(shù)（時(shí)間、功率），避免外泌體聚集；4.擠出法（Extrusion）：將外泌體與ICIs混合后，通過(guò)聚碳酸酯膜（孔徑100nm）反復(fù)擠壓，促進(jìn)ICIs嵌入外泌體膜或進(jìn)入內(nèi)部。該方法適用于脂質(zhì)體-外泌體雜合載體的構(gòu)建，可提高疏水性藥物的包封率。外泌體-ICIs復(fù)合物的表征與質(zhì)量控制構(gòu)建完成后，需通過(guò)一系列技術(shù)手段確認(rèn)其理化性質(zhì)與生物學(xué)功能：-粒徑與Zeta電位：動(dòng)態(tài)光散射（DLS）檢測(cè)粒徑分布（理想范圍30-150nm），多角度激光散射（MALS）確認(rèn)粒徑均一性；Zeta電位評(píng)估表面電荷（如外泌體表面帶負(fù)電，負(fù)載帶正電的ICIs后電位可能升高，影響穩(wěn)定性）；-形態(tài)學(xué)觀察：透射電子顯微鏡（TEM）或原子力顯微鏡（AFM）觀察外泌體的囊泡結(jié)構(gòu)，確認(rèn)負(fù)載后無(wú)明顯破損；-載藥量與包封率：高效液相色譜（HPLC）或酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）定量測(cè)定外泌體中ICIs的含量，計(jì)算包封率（包封率=（外泌體中藥物總量/投藥總量）×100%）；-體外釋放動(dòng)力學(xué)：透析法或超濾離心法模擬生理環(huán)境，檢測(cè)ICIs的釋放速率，理想情況下應(yīng)具有緩釋特性（24-72h內(nèi)緩慢釋放，避免突釋效應(yīng)）。06外泌體負(fù)載ICIs增強(qiáng)T細(xì)胞浸潤(rùn)的核心機(jī)制外泌體負(fù)載ICIs增強(qiáng)T細(xì)胞浸潤(rùn)的核心機(jī)制外泌體負(fù)載ICIs并非簡(jiǎn)單“1+1”的疊加效應(yīng)，而是通過(guò)多機(jī)制協(xié)同作用，突破TME的物理、細(xì)胞、分子屏障，最終實(shí)現(xiàn)T細(xì)胞浸潤(rùn)的“量增”與“質(zhì)升”。機(jī)制一：重塑TME免疫抑制狀態(tài)，解除T細(xì)胞“枷鎖”外泌體-ICIs復(fù)合物可通過(guò)多途徑逆轉(zhuǎn)TME的免疫抑制性，為T(mén)細(xì)胞浸潤(rùn)創(chuàng)造“適宜環(huán)境”：1.抑制免疫抑制性細(xì)胞：外泌體可攜帶siRNA或shRNA靶向TGF-β受體（TGFBR）或IDO基因，沉默其表達(dá)，減少TGF-β、犬尿氨酸等抑制性分子的產(chǎn)生，進(jìn)而抑制Tregs的分化與功能（Tregs的分化依賴TGF-β/Smad信號(hào)通路）。例如，攜帶TGFBRsiRNA的外泌體（Exo-siTGFBR）聯(lián)合抗PD-1抗體，可顯著降低TME中Tregs的比例（從25%降至10%），同時(shí)減少M(fèi)DSCs的浸潤(rùn)（通過(guò)下調(diào)其表面PD-L1表達(dá)）；機(jī)制一：重塑TME免疫抑制狀態(tài)，解除T細(xì)胞“枷鎖”2.促進(jìn)巨噬細(xì)胞極化：外泌體膜表面的磷脂酰絲氨酸（PS）可結(jié)合巨噬細(xì)胞表面的“吃我”信號(hào)受體（如TIM4），誘導(dǎo)其向M1型（抗腫瘤型）極化。M1型巨噬細(xì)胞分泌IL-12、TNF-α，可直接激活T細(xì)胞，并分泌基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs），降解ECM中的膠原蛋白，為T(mén)細(xì)胞遷移清除“物理障礙”；3.調(diào)節(jié)血管正?；和饷隗w攜帶的miRNA（如miR-126、miR-296）可靶向腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞的VEGFR信號(hào)通路，促進(jìn)血管結(jié)構(gòu)趨于正常（管徑減小、基底膜變薄、周細(xì)胞覆蓋增加），改善腫瘤組織缺氧狀態(tài)，從而增強(qiáng)T細(xì)胞從血管內(nèi)向腫瘤實(shí)質(zhì)的滲出（血管正?；荰細(xì)胞浸潤(rùn)的前提）。機(jī)制二：增強(qiáng)T細(xì)胞活化與增殖，建立“免疫前線”外泌體本身具有免疫佐劑效應(yīng)，可與ICIs協(xié)同增強(qiáng)T細(xì)胞的活化與增殖：1.抗原呈遞與T細(xì)胞活化：DCs來(lái)源的外泌體高表達(dá)MHC-I/II類分子、共刺激分子（CD80、CD86），可直接與T細(xì)胞表面的TCR結(jié)合，提供第一信號(hào)（抗原識(shí)別）和第二信號(hào)（共刺激），激活初始T細(xì)胞。若將ICIs（如抗CTLA-4抗體）負(fù)載于DCs外泌體，可進(jìn)一步增強(qiáng)T細(xì)胞的活化（CTLA-4阻斷促進(jìn)CD28介導(dǎo)的共刺激信號(hào)）；2.細(xì)胞因子環(huán)境優(yōu)化：外泌體可攜帶編碼IFN-γ、IL-2的mRNA，被T細(xì)胞攝取后翻譯并分泌細(xì)胞因子，形成“自分泌-旁分泌”激活環(huán)路。例如，負(fù)載IL-2mRNA的外泌體（Exo-mRNA-IL2）聯(lián)合抗PD-1抗體，可顯著提高TME中IL-2的濃度（從50pg/mL升至500pg/mL），促進(jìn)CD8+T細(xì)胞的增殖（增殖指數(shù)從2.5升至5.0）；機(jī)制二：增強(qiáng)T細(xì)胞活化與增殖，建立“免疫前線”3.減少T細(xì)胞耗竭：T細(xì)胞耗竭的特征是高表達(dá)PD-1、TIM-3、LAG-3等多種抑制性分子，功能逐漸喪失。外泌體-ICIs復(fù)合物通過(guò)早期阻斷PD-1/PD-L1通路，可防止T細(xì)胞進(jìn)入耗竭狀態(tài)。研究顯示，Exo-PD1治療組的小鼠腫瘤浸潤(rùn)C(jī)D8+T細(xì)胞中，TIM-3+LAG-3+雙陽(yáng)性細(xì)胞比例僅為15%，而游離抗PD-1抗體組高達(dá)45%。機(jī)制三：趨化因子-受體軸介導(dǎo)的T細(xì)胞定向遷移T細(xì)胞向腫瘤組織的遷移依賴趨化因子-受體（chemokine-receptor）軸的調(diào)控。TME中腫瘤細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞可分泌趨化因子（如CXCL9、CXCL10、CCL5），其受體CXCR3、CCR5高表達(dá)于活化的CD8+T細(xì)胞表面。然而，TME中的TGF-β可下調(diào)CXCR3的表達(dá)，導(dǎo)致T細(xì)胞“迷失方向”。外泌體-ICIs復(fù)合物可通過(guò)雙途徑修復(fù)該軸：1.上調(diào)趨化因子表達(dá)：外泌體負(fù)載的ICIs（如抗PD-L1抗體）可阻斷PD-L1介導(dǎo)的STAT3信號(hào)通路，STAT3的激活抑制趨化因子基因轉(zhuǎn)錄，因此PD-L1阻斷可顯著上調(diào)腫瘤細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞中CXCL9、CXCL10的表達(dá)（mRNA水平升高3-5倍）；機(jī)制三：趨化因子-受體軸介導(dǎo)的T細(xì)胞定向遷移2.維持趨化因子受體表達(dá)：外泌體攜帶的miR-155可靶向TGFBRII，抑制TGF-β信號(hào)傳導(dǎo)，避免CXCR3的下調(diào)。此外，外泌體膜表面的CXCL10可“引導(dǎo)”CXCR3+T細(xì)胞向其遷移（“趨化因子陷阱”效應(yīng)），形成趨化梯度，促進(jìn)T細(xì)胞從血管向腫瘤實(shí)質(zhì)定向遷移。（四）機(jī)制四：外泌體“生物導(dǎo)彈”實(shí)現(xiàn)局部高濃度遞送，延長(zhǎng)ICIs作用時(shí)間外泌體的腫瘤歸巢特性使其成為ICIs的“天然靶向載體”，顯著提高藥物在TME的局部濃度：-被動(dòng)靶向：腫瘤組織血管通透性高、淋巴回流受阻，外泌體可通過(guò)EPR效應(yīng)在腫瘤組織蓄積（蓄積效率是游離藥物的5-10倍）；機(jī)制三：趨化因子-受體軸介導(dǎo)的T細(xì)胞定向遷移-主動(dòng)靶向：工程化外泌體表面的靶向肽（如RGD靶向αvβ3整合素，高表達(dá)于腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞）可與腫瘤細(xì)胞特異性結(jié)合，實(shí)現(xiàn)“精確制導(dǎo)”；-緩釋作用：外泌體的脂質(zhì)雙層膜可保護(hù)ICIs不被血漿中蛋白酶降解，延長(zhǎng)其血液循環(huán)時(shí)間（半衰期從游離藥物的2-4h延長(zhǎng)至12-24h），并在TME中緩慢釋放，維持局部藥物濃度（如Exo-PD1在腫瘤組織的濃度是游離抗PD-1抗體的8倍，作用時(shí)間延長(zhǎng)至72h）。07實(shí)驗(yàn)研究與臨床轉(zhuǎn)化進(jìn)展體外實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證外泌體-ICIs的協(xié)同效應(yīng)體外共培養(yǎng)體系（如Transwell小室、3D腫瘤球模型）為驗(yàn)證外泌體-ICIs的促T細(xì)胞浸潤(rùn)機(jī)制提供了便捷平臺(tái)。例如，將小鼠黑色素瘤細(xì)胞（B16-F10）與T細(xì)胞共培養(yǎng)，加入Exo-PD1后，Transwell下室趨化因子（CXCL10）的濃度顯著升高，遷移至下室的T細(xì)胞數(shù)量增加3倍；3D腫瘤球模型中，Exo-PD1處理組的T細(xì)胞浸潤(rùn)深度從50μm增至200μm，腫瘤球體積縮小40%。此外，流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)顯示，Exo-PD1組CD8+T細(xì)胞/CD4+T細(xì)胞比值升高（從1.2升至2.5），IFN-γ+T細(xì)胞比例增加（從15%升至35%），證實(shí)其可增強(qiáng)T細(xì)胞的細(xì)胞毒性功能。動(dòng)物模型證實(shí)療效與安全性荷瘤小鼠模型（如CT26結(jié)直腸癌、MC38結(jié)腸癌、4T1乳腺癌）的研究表明，外泌體-ICIs復(fù)合物的抗腫瘤效果顯著優(yōu)于游離ICIs。例如，在MC26荷瘤小鼠中，游離抗PD-1抗體組（10mg/kg）的腫瘤抑制率（TIR）為45%，而Exo-PD1組（同等劑量）的TIR高達(dá)75%，且60%的小鼠腫瘤完全消退；生存期分析顯示，Exo-PD1組的中位生存期為45d，游離抗體組為30d，生理鹽水組為21d。安全性方面，肝腎功能指標(biāo)（ALT、AST、BUN、Cr）無(wú)明顯異常，與游離抗體組相比，Exo-PD1組的炎癥因子（IL-6、TNF-α）水平更低，證實(shí)其可減少irAEs的發(fā)生。臨床轉(zhuǎn)化的挑戰(zhàn)與未來(lái)方向盡管臨床前研究數(shù)據(jù)積極，外泌體-ICIs復(fù)合物的臨床轉(zhuǎn)化仍面臨諸多挑戰(zhàn)：1.規(guī)?；a(chǎn)：外泌體的產(chǎn)量受供體細(xì)胞類型、培養(yǎng)條件限制，如何實(shí)現(xiàn)大規(guī)模、標(biāo)準(zhǔn)化生產(chǎn)（如生物反應(yīng)器擴(kuò)增）是關(guān)鍵；2.